XELJANZ 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutické skupiny: Imunosupresíva, inhibítory Janusovej kinázy (JAK), ATC kód: L04AF01 Mechanizmus účinku Tofacitinib je silný selektívny inhibítor rodiny JAK.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V enzymatických analýzach tofacitinib inhibuje JAK1, JAK2, JAK3 a v menšej miere TyK2. Na druhej strane má tofacitinib vysoký stupeň selektivity voči ostatným kinázam v ľudskom genóme. V ľudských bunkách tofacitinib preferenčne inhibuje signalizáciu heterodimérickými cytokínovými receptormi, ktoré sa spájajú s JAK3 a/alebo JAK1, s funkčnou selektivitou cez cytokínové receptory, ktoré signalizujú pomocou párov JAK2. Inhibícia JAK1 a JAK3 tofacitinibom tlmí signalizáciu interleukínov (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) a interferónov typu I a II, čo vedie k modulácii imunitnej a zápalovej odpovede. Farmakodynamické účinky U pacientov s RA bola liečba tofacitinibom do 6 mesiacov spojená so znížením počtu cirkulujúcich CD16/56+ NK buniek závislým od dávky, pričom bolo odhadované maximum zníženia približne po 8 – 10 týždňoch od začiatku liečby. Tieto zmeny sa vo všeobecnosti vyriešili do 2 – 6 týždňov po prerušení liečby. Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšením počtu B-buniek závislým od dávky. Zmeny počtov cirkulujúcich T-lymfocytov a podskupín T-lymfocytov (CD3+, CD4+ a CD8+) boli malé a nekonzistentné. Po dlhodobej liečbe (medián trvania liečby tofacitinibom približne 5 rokov) počty CD4+ a CD8+ vykázali medián zníženia počtu o 28 %, resp. 27 % oproti vstupnej hodnote. Oproti pozorovanému zníženiu počtu po krátkodobom podávaní vykázali CD16/56+ NK bunky medián nárastu o 73 % od vstupnej hodnoty. Počty CD19+ B-buniek po dlhodobej liečbe tofacitinibom nevykázali žiadne ďalšie zvýšenie. Všetky tieto zmeny v podskupinách lymfocytov sa po dočasnom prerušení liečby vrátili späť na vstupnú hodnotu. Neexistuje žiadny dôkaz o vzťahu medzi závažnými alebo oportúnnymi infekciami či herpes zoster a počtami podskupín lymfocytov (ohľadom sledovania absolútneho počtu lymfocytov pozri časť 4.2 ). Zmeny v celkových hladinách IgG, IgM a IgA v sére počas 6-mesačného dávkovania tofacitinibu u pacientov s RA boli malé, neboli závislé od dávky a boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri placebe, čo indikuje neprítomnosť systémovej humorálnej supresie. Po liečbe tofacitinibom u pacientov s RA boli pozorované rýchle poklesy C-reaktívneho proteínu (CRP) v sére a uchovali sa počas celého podávania. Zmeny CRP pozorované pri liečbe s tofacitinibom sa do 2 týždňov po prerušení liečby nevrátili úplne späť, čo indikuje dlhšie trvanie farmakodynamickej aktivity oproti polčasu. Klinické skúšania s očkovacími látkami V kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s RA začínajúcich liečbu tofacitinibom 10 mg dvakrát denne alebo placebom bol počet pacientov odpovedajúcich na očkovaciu látku proti chrípke podobný v oboch skupinách: tofacitinib (57 %) a placebo (62 %). Pri pneumokokovej polysacharidovej očkovacej látke boli počty odpovedajúcich pacientov nasledujúce: 32 % u pacientov dostávajúcich tofacitinib aj MTX; 62 % pri monoterapii tofacitinibom; 62 % pri monoterapii MTX a 77 % pri placebe. Klinická významnosť týchto pozorovaní nie je známa, avšak podobné výsledky sa dosiahli v samostatnom klinickom skúšaní s očkovacou látkou proti chrípke a pneumokokovou polysacharidovou očkovacou látkou u pacientov dostávajúcich dlhodobo tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Kontrolované klinické skúšanie bolo vykonané u pacientov s RA so základnou liečbou MTX imunizovaných živou atenuovanou vírusovou očkovacou látkou proti herpesu zoster 2 až 3 týždne pred začiatkom 12-týždňovej liečby tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo placebom. Dôkazy humorálnych a bunkami sprostredkovaných odpovedí na VZV boli po 6 týždňoch pozorované u pacientov liečených tofacitinibom aj placebom. Tieto odpovede boli podobné tým, ktoré boli pozorované u zdravých dobrovoľníkov vo veku 50 rokov a starších. U pacienta bez predchádzajúcej anamnézy infekcie ovčích kiahní a bez protilátok proti varicella vírusu na začiatku došlo k diseminácii očkovacieho kmeňa varicella vírusu 16 dní po očkovaní. Liečba tofacitinibom sa prerušila a pacient sa po liečbe štandardnými dávkami antivirotika zotavil. U pacienta sa následne vytvorila robustná, aj keď oneskorená, humorálna a bunková odpoveď na očkovaciu látku (pozri časť 4.4 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Reumatoidná artritída Účinnosť a bezpečnosť filmom obalených tabliet tofacitinibu boli hodnotené v 6 randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných, multicentrických klinických skúšaniach u pacientov starších ako 18 rokov s aktívnou RA diagnostikovanou podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR, Americké kolégium reumatológov). Tabuľka 9 poskytuje informácie ohľadom dizajnu náležitého klinického skúšania a charakteristík populácie. Tabuľka 9: Klinické štúdie vo fáze 3 s tofacitinibom 5 mg a 10 mg dvakrát denne u pacientov s RA Klinické skúšanie Klinické skúšanie I (ORAL Solo) Klinické skúšanie II (ORAL Sync) Klinické skúšanie III (ORALStandard) Klinické skúšanie IV (ORALScan) Klinické skúšanie V (ORAL Step) Klinické skúšanie VI (ORALStart) Klinické skúšanie VII (ORALStrategy) Populácia DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Bez predchádzajúcejliečby MTX a MTX-IR Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX,ADA Základná liečba Žiadna b csDMARD MTX MTX MTX Žiadna b 3 paralelné ramená:v monoterapii+ MTX Hlavné znaky Monoterapia Rôzne csDMARD Aktívna kontrola (ADA) RTG TNFi-IR Monoterapia, aktívna porovnávacia látka(MTX), RTG Tofacitinib s a bez MTX v porovnaní s ADA s MTX Počet liečenýchpacientov 610 792 717 797 399 956 1 146 Celkové trvanieklinického skúšania 6 mesiacov 1 rok 1 rok 2 roky 6 mesiacov 2 roky 1 rok Koprimárne ukazovatele účinnosti c 3. mesiac: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(FW) < 2,6 6. mesiac: ACR20 DAS28-4(FW) < 2,63. mesiac: HAQ-DI 6. mesiac: ACR20 DAS28-4(FW) < 2,63. mesiac: HAQ-DI 6. mesiac: ACR20 mTSS DAS28-4(FW) < 2,63. mesiac: HAQ-DI 3. mesiac: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(FW) < 2,6 6. mesiac: mTSS ACR70 6. mesiac: ACR50 Tofacitinib Tofacitinib ADA + MTX Klinické skúšanie Klinické skúšanie I (ORAL Solo) Klinické skúšanie II (ORAL Sync) Klinické skúšanie III (ORALStandard) Klinické skúšanie IV (ORALScan) Klinické skúšanie V (ORAL Step) Klinické skúšanie VI (ORALStart) Klinické skúšanie VII (ORALStrategy) Čas povinného prechodu z placeba na tofaciti-nib 5 alebo10 mgdvakrát denne 3. mesiac 6. mesiac (pacienti na placebe s < 20 % zlepšením počtu opuchnutých a bolestivých kĺbov prešli v 3. mesiaci na tofacitinib) 3. mesiac NA NA a. ≤ 3-týždňové dávky (bez predchádzajúcej liečby MTX). b.Antimalariká boli povolené. c. Nasledujúce koprimárne ukazovatele: priemerná zmena od vstupnej hodnoty v mTSS, percento účastníkov dosahujúcich odpovede ACR20 alebo ACR70, priemerná zmena od vstupnej hodnoty v HAQ-DI, percento účastníkov dosahujúcich DAS28-4(FW) < 2,6 (remisia). mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre, ACR20(70) = zlepšenie podľa American College of Rheumatology (Americké kolégium reumatológov) ≥ 20 % (≥ 70 %), DAS28 = skóre aktivity ochorenia (28 kĺbov), FW = rýchlosť sedimentácie erytrocytov, HAQ-DI = index disability podľa dotazníka hodnotenia zdravia, DMARD = chorobu modifikujúci protireumatický liek, IR = nedostatočná odpoveď, csDMARD = konvenčný syntetický DMARD, TNFi = inhibítor tumor nekrotizujúceho faktora, NA = nevzťahuje sa, ADA = adalimumab, MTX = metotrexát. Klinická odpoveď Odpoveď ACR Percentuálne zastúpenie pacientov liečených tofacitinibom dosahujúcich odpovede ACR20, ACR50 a ACR70 v klinických skúšaniach ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start a ORAL Strategy je zobrazené v tabuľke 10. Vo všetkých klinických skúšaniach mali pacienti liečení buď tofacitinibom 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne v 3. mesiaci a 6. mesiaci štatisticky významné miery odpovede ACR20, ACR50 a ACR70 oproti pacientom liečeným placebom (alebo oproti MTX v skúšaní ORAL Start). V priebehu klinického skúšania ORAL Strategy boli odpovede na tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTX numericky podobné odpovediam na adalimumab 40 mg + MTX a obidve boli numericky vyššie ako odpovede na tofacitinib 5 mg dvakrát denne. Liečebný účinok bol podobný u pacientov nezávisle od stavu reumatoidného faktora, veku, pohlavia, rasy alebo stavu ochorenia. Čas do nástupu účinku bol rýchly (už v 2. týždni klinického skúšania ORAL Solo, ORAL Sync a ORAL Step) a rozsah odpovede sa počas trvania liečby naďalej zlepšoval. Rovnako ako pri celkovej odpovedi ACR u pacientov liečených tofacitinibom 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne, každá zo zložiek odpovede ACR sa vo všetkých klinických skúšaniach konzistentne zlepšila od vstupnej hodnoty vrátane: počtu bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkového hodnotenia pacienta a lekára, skóre indexu disability (neschopnosti), hodnotenia bolesti a CRP, v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo v kombinácii s MTX alebo iným DMARD. Tabuľka 10: Pomer (%) pacientov s odpoveďou ACR ORAL Solo: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na DMARD Ukazovateľ Čas Placebo N = 122 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne ako monoterapiaN = 241 Tofacitinib 10 mg dvakrát denne ako monoterapiaN = 242 ACR20 3. mesiac 26 60*** 65*** 6. mesiac NA 69 71 ACR50 3. mesiac 12 31*** 37*** 6. mesiac NA 42 47 ACR70 3. mesiac 6 15* 20*** 6. mesiac NA 22 29 ORAL Sync: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na DMARD Ukazovateľ Čas Placebo + DMARDN = 158 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + DMARDN = 312 Tofacitinib 10 mg dvakrát denne + DMARDN = 315 ACR20 3. mesiac 27 56*** 63*** 6. mesiac 31 53*** 57*** 12. mesiac NA 51 56 ACR50 3. mesiac 9 27*** 33*** 6. mesiac 13 34*** 36*** 12. mesiac NA 33 42 ACR70 3. mesiac 2 8** 14*** 6. mesiac 3 13*** 16*** 12. mesiac NA 19 25 ORAL Standard: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX Ukazovateľ Čas Placebo Tofacitinib dvakrát denne + MTX Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň+ MTX ACR20 N = 105 5 mgN = 198 10 mgN = 197 N = 199 3. mesiac 26 59*** 57*** 56*** 6. mesiac 28 51*** 51*** 46** 12. mesiac NA 48 49 48 ACR50 3. mesiac 7 33*** 27*** 24*** 6. mesiac 12 36*** 34*** 27** 12. mesiac NA 36 36 33 ACR70 3. mesiac 2 12** 15*** 9* 6. mesiac 2 19*** 21*** 9* 12. mesiac NA 22 23 17 ORAL Scan: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX Ukazovateľ Čas Placebo + MTX N = 156 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne+ MTX N = 316 Tofacitinib 10 mg dvakrát denne+ MTX N = 309 ACR20 3. mesiac 27 55*** 66*** 6. mesiac 25 50*** 62*** 12. mesiac NA 47 55 24. mesiac NA 40 50 ACR50 3. mesiac 8 28*** 36*** 6. mesiac 8 32*** 44*** 12. mesiac NA 32 39 24. mesiac NA 28 40 ACR70 3. mesiac 3 10** 17*** 6. mesiac 1 14*** 22*** 12. mesiac NA 18 27 24. mesiac NA 17 26 ORAL Step: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF Ukazovateľ Čas Placebo + MTX N = 132 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne+ MTX N = 133 Tofacitinib 10 mg dvakrát denne+ MTX N = 134 ACR20 3. mesiac 24 41* 48*** 6. mesiac NA 51 54 ACR50 3. mesiac 8 26*** 28*** 6. mesiac NA 37 30 ACR70 3. mesiac 2 14*** 10* 6. mesiac NA 16 16 ORAL Start: Pacienti bez predchádzajúcej liečby MTX Ukazovateľ Čas MTX N = 184 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne ako monoterapiaN = 370 Tofacitinib 10 mg dvakrát denne ako monoterapiaN = 394 ACR20 3. mesiac 52 69*** 77*** 6. mesiac 51 71*** 75*** 12. mesiac 51 67** 71*** 24. mesiac 42 63*** 64*** ACR50 3. mesiac 20 40*** 49*** 6. mesiac 27 46*** 56*** 12. mesiac 33 49** 55*** 24. mesiac 28 48*** 49*** ACR70 3. mesiac 5 20*** 26*** 6. mesiac 12 25*** 37*** 12. mesiac 15 28** 38*** 24. mesiac 15 34*** 37*** ORAL Strategy: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX Ukazovateľ Čas Tofacitinib 5 mg dvakrát denne N = 384 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne+ MTX N = 376 Adalimumab+ MTX N = 386 ACR20 3. mesiac 62,50 70,48ǂ 69,17 6. mesiac 62,84 73,14ǂ 70,98 12. mesiac 61,72 70,21ǂ 67,62 ACR50 3. mesiac 31,51 40,96ǂ 37,31 6. mesiac 38,28 46,01ǂ 43,78 12. mesiac 39,31 47,61ǂ 45,85 ACR70 3. mesiac 13,54 19,41ǂ 14,51 6. mesiac 18,23 25,00ǂ 20,73 12. mesiac 21,09 28,99ǂ 25,91 *p < 0,05 **p < 0,001 ***p < 0,0001 oproti placebu (oproti MTX pre ORAL Start) ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX oproti tofacitinibu 5 mg pre ORAL Strategy (normálne p-hodnoty bez úpravy pre mnohonásobné porovnávania) QOW = každý druhý týždeň, N = počet analyzovaných účastníkov, ACR20/50/70 = zlepšenie podľa American College of Rheumatology (Americké kolégium reumatológov) ≥ 20, 50, 70 %, NA = nevzťahuje sa, MTX = metotrexát. Odpoveď DAS28-4(FW) Pacienti v klinických skúšaniach fázy 3 mali na začiatku priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28-4[FW]) 6,1 - 6,7. U pacientov liečených dávkami 5 mg a 10 mg dvakrát denne oproti pacientom liečeným placebom (0,7 – 1,1) sa v 3. mesiaci pozorovali významné zníženia DAS28-4(FW) oproti vstupnej hodnote (priemerné zlepšenie) o 1,8 – 2,0 a 1,9 – 2,2. Percentuálne zastúpenie pacientov dosahujúcich klinickú remisiu podľa DAS28 (DAS28-4(FW) < 2,6) v ORAL Step, ORAL Sync a ORAL Standard je zobrazené v tabuľke 11. Tabuľka 11: Počet (%) účastníkov dosahujúcich remisiu podľa DAS28-4(FW) < 2,6 v 3. a 6. mesiaci Časový bod N % ORAL Step: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTX 3. mesiac 133 6 Tofacitinib 10 mg dvakrát denne + MTX 3. mesiac 134 8* Placebo + MTX 3. mesiac 132 2 ORAL Sync: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na DMARD Tofacitinib 5 mg dvakrát denne 6. mesiac 312 8* Tofacitinib 10 mg dvakrát denne 6. mesiac 315 11*** Placebo 6. mesiac 158 3 ORAL Standard: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTX 6. mesiac 198 6* Tofacitinib 10 mg dvakrát denne + MTX 6. mesiac 197 11*** Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX 6. mesiac 199 6* Placebo + MTX 6. mesiac 105 1 *p < 0,05; ***p < 0,0001 oproti placebu, SC = subkutánne, QOW = každý druhý týždeň, N = počet analyzovaných účastníkov, DAS28 = skóre aktivity ochorenia (28 kĺbov), FW = rýchlosť sedimentácie erytrocytov. Rádiografická odpoveď V klinických skúšaniach ORAL Scan a ORAL Start bola inhibícia progresie štruktúrneho poškodenia kĺbov hodnotená rádiograficky a vyjadrená ako priemerná zmena od vstupnej hodnoty v mTSS a jeho zložiek, erózne skóre a skóre zúženia kĺbového priestoru (JSN) v 6. a 12. mesiaci. V klinickom skúšaní ORAL Scan viedol tofacitinib 10 mg dvakrát denne v kombinácii so základnou liečbou s MTX k významne vyššej inhibícii progresie štruktúrneho poškodenia v 6. a 12. mesiaci ako placebo v kombinácii s MTX. Pri podaní dávky 5 mg dvakrát denne vykazoval tofacitinib v kombinácii s MTX podobné účinky na priemernú progresiu štruktúrneho poškodenia (nie štatisticky významné). Analýzy erózneho a JSN skóre boli konzistentné s celkovými výsledkami. V skupine placebo v kombinácii s MTX nedošlo v 6. mesiaci u 78 % pacientov k žiadnej rádiografickej progresii (zmena mTSS menšia alebo rovnaká ako 0,5) oproti 89 % a 87 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg, resp. 10 mg (v kombinácii s MTX) dvakrát denne (obe významné oproti placebu v kombinácii s MTX). V klinickom skúšaní ORAL Start monoterapia tofacitinibom viedla v 6. a 12. mesiaci k významne vyššej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia ako MTX, ako to zobrazuje tabuľka 12, čo sa tiež zachovalo aj v 24. mesiaci. Analýzy erózneho a JSN skóre boli konzistentné s celkovými výsledkami. V skupine MTX nedošlo v 6. mesiaci u 70 % pacientov k žiadnej rádiografickej progresii oproti 83 % a 90 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne, obe významné oproti MTX. Tabuľka 12: Rádiografické zmeny v 6. a 12. mesiaci ORAL Scan: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX Placebo + MTXN = 139Priemer (SD) a Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTXN = 277Priemer (SD) a Tofacitinib 5 mgdvakrát denne + MTXpriemerný rozdielv porovnanís placebom b (CI) Tofacitinib 10 mgdvakrát denne + MTXN = 290Priemer (SD) a Tofacitinib 10 mgdvakrát denne + MTXpriemerný rozdielv porovnanís placebom b (CI) mTSSc Vstupná 33 (42) 31 (48) – 37 (54) – hodnota 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0) 6. mesiac 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2) 12. mesiac ORAL Start: Pacienti bez predchádzajúcej liečby MTX MTX Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib N = 168 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg Priemer dvakrát dvakrát denne dvakrát denne dvakrát denne (SD) a denne priemerný N = 368 priemerný N = 344 rozdiel Priemer (SD) a rozdiel Priemer v porovnaní v porovnaní (SD) a s MTX d s MTX d (CI) (CI) mTSSc Vstupná 16 (29) 20 (41) – 19 (39) – hodnota 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4) 6. mesiac 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8) 12. mesiac a SD = smerodajná odchýlka b Rozdiel medzi priemermi najmenších štvorcov tofacitinibu mínus placebo (95 % CI = interval spoľahlivosti 95 %) c Údaje v 6. a 12. mesiaci sú priemernou zmenou od vstupnej hodnoty d Rozdiel medzi priemermi najmenších štvorcov tofacitinibu mínus MTX (95 % CI = interval spoľahlivosti 95 %) Odpoveď fyzických funkcií a výstupy súvisiace so zdravím Tofacitinib podávaný v monoterapii alebo v kombinácii s MTX vykázal podľa merania HAQ-DI zlepšenia vo fyzickej funkcii. Pacienti dostávajúci tofacitinib 5 alebo 10 mg dvakrát denne preukázali významne väčšie zlepšenie vo fyzických funkciách v porovnaní s placebom od začiatku po 3. mesiac (klinické skúšania ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Step) a 6. mesiac (klinické skúšania ORAL Sync a ORAL Standard). Pacienti liečení tofacitinibom 5 alebo 10 mg dvakrát denne preukázali významne väčšie zlepšenie vo fyzických funkciách ako pacienti s placebom už 2. týždeň v klinickom skúšaní ORAL Solo a ORAL Sync. Zmeny od vstupnej hodnoty v HAQ-DI v klinických skúšaniach ORAL Standard, ORAL Step, ORAL Sync sú zobrazené v tabuľke 13. Tabuľka 13: Priemerná zmena od vstupnej hodnoty v HAQ-DI v 3. mesiaci Placebo + MTX Tofacitinib5 mg dvakrát denne+ MTX Tofacitinib10 mg dvakrát denne+ MTX Adalimumab 40 mg QOW+ MTX ORAL Standard: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX N = 96 N = 185 N = 183 N = 188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50*** ORAL Step: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF N = 118 N = 117 N = 125 NA -0,18 -0,43*** -0,46*** NA ORAL Sync: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na DMARD Placebo + DMARD Tofacitinib5 mg dvakrát denne+ DMARD Tofacitinib10 mg dvakrát denne+ DMARD N = 147 N = 292 N = 292 NA -0,21 -0,46*** -0,56*** NA ***p < 0,0001; tofacitinib oproti placebu + MTX, LS = najmenšie štvorce, N = počet pacientov, QOW = každý druhý týždeň, NA = neaplikovateľné, HAQ-DI = index disability podľa dotazníka hodnotenia zdravia Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou krátkeho zdravotného dotazníka (SF-36). U pacientov dostávajúcich 5 alebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denne v 3. mesiaci došlo k významne väčšiemu zlepšeniu od vstupnej hodnoty v porovnaní s placebom vo všetkých 8 doménach, ako aj v skóre súhrnu fyzickej zložky a súhrnu mentálnej zložky v klinických skúšaniach ORAL Solo, ORAL Scan a ORAL Step. V klinickom skúšaní ORAL Scan boli u pacientov liečených tofacitinibom priemerné zlepšenia v SF-36 zachované až 12 mesiacov. Zlepšenie únavy bolo hodnotené pomocou škály Funkčné hodnotenie liečby chronického ochorenia - Únava (FACIT-F) v 3. mesiaci všetkých klinických skúšaní. U pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 alebo 10 mg dvakrát denne (v porovnaní s placebom) sa preukázalo významne väčšie zlepšenie ohľadom únavy od vstupnej hodnoty vo všetkých 5 klinických skúšaniach. V klinických skúšaniach ORAL Standard a ORAL Scan boli u pacientov liečených tofacitinibom priemerné zlepšenia vo FACIT-F zachované až 12 mesiacov. Zlepšenie spánku bolo hodnotené pomocou súhrnných škál Problémy so spánkom – Index I a II meraním Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep ) v 3. mesiaci všetkých klinických skúšaní. U pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 alebo 10 mg dvakrát denne sa v klinických skúšaniach ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Scan preukázalo významne väčšie zlepšenie od vstupnej hodnoty v oboch škálach v porovnaní s placebom. V klinických skúšaniach ORAL Standard a ORAL Scan boli u pacientov liečených tofacitinibom priemerné zlepšenia v oboch škálach zachované až 12 mesiacov. Pretrvávanie klinických odpovedí Pretrvávanie účinku bolo hodnotené podielom odpovedí ACR20, ACR50, ACR70 v klinických skúšaniach s trvaním do dvoch rokov. Priemerné zmeny HAQ-DI a DAS28-4 (FW) sa u oboch liečebných skupín tofacitinibom zachovali až do konca klinických skúšaní. Dôkazy o pretrvávaní účinnosti liečby tofacitinibom až 5 rokov sú tiež k dispozícii z údajov z randomizovaného klinického skúšania o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s RA, ktorí boli vo veku 50 rokov alebo starší s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, ako aj z ukončeného nezaslepeného dlhodobého pokračovania klinického skúšania trvajúceho až 8 rokov. Dlhodobé kontrolované údaje o bezpečnosti Klinické skúšanie ORAL Surveillance (A3921133) bolo rozsiahle (N = 4 362), randomizované skúšanie s aktívnou kontrolou o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a viac s aspoň jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom (KV rizikové faktory boli definované ako: súčasný fajčiar cigariet, diagnóza hypertenzie, diabetes mellitus, predčasná ischemická choroba srdca v rodinnej anamnéze, ischemická choroba srdca v anamnéze vrátane revaskularizačného zákroku, bypassu koronárnej artérie, infarktu myokardu, zastavenia srdca, nestabilnej anginy pectoris a akútneho koronárneho syndrómu v anamnéze a prítomnosť extraartikulárneho ochorenia spojeného s RA, napr. reumatoidných uzlov, Sjögrenovho syndrómu, anémie pri chronických ochoreniach, pľúcnych prejavov). Väčšina (viac ako 90 %) pacientov liečených tofacitinibom, ktorí v danom čase alebo v minulosti fajčili, mala dĺžku fajčenia viac ako 10 rokov a medián rokov fajčenia bol 35,0 a 39,0 v uvedenom poradí. Pacienti museli pri vstupe do klinického skúšania užívať stabilnú dávku metotrexátu, počas štúdie bola povolená úprava dávky. Pacienti boli v pomere 1:1:1 nezaslepene randomizovaní do skupín s liečbou tofacitinibom 10 mg dvakrát denne, tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo inhibítorom TNF (inhibítor TNF bol etanercept 50 mg jedenkrát týždenne alebo adalimumab 40 mg každý druhý týždeň). Koprimárnymi koncovými ukazovateľmi boli potvrdené malígne nádorové ochorenia (okrem NMSC) a potvrdené závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE, major adverse cardiovascular events); kumulatívna incidencia a štatistické vyhodnotenie ukazovateľov boli zaslepené. Klinické skúšanie bolo zameraná na výskyt udalostí, pre ktoré bolo potrebné sledovať najmenej 1 500 pacientov po dobu 3 rokov. Liečba tofacitinibom 10 mg dvakrát denne bola v tomto klinickom skúšaní prerušená a pacienti prešli na dávku 5 mg dvakrát denne kvôli signálu venózneho tromboembolizu (VTE), ktorý je závislý od dávky. V prípade pacientov v skupine liečenej tofacitinibom 10 mg dvakrát denne sa údaje získané pred zmenou dávky a po nej analyzovali v ich pôvodne randomizovanej liečebnej skupine. Klinické skúšanie nesplnilo kritérium neinferiority pre primárne porovnanie kombinovaných dávok tofacitinibu s inhibítorom TNF, keďže horná hranica 95 % CI pre HR prekročila vopred stanovené kritérium neinferiority 1,8 pre potvrdené MACE a potvrdené malígne nádorové ochorenia okrem NMSC. Výsledky pre potvrdené MACE, potvrdené malignity okrem NMSC a vybrané iné udalosti sú uvedené nižšie. MACE (vrátane infarktu myokardu) a venózny tromboembolizmus (VTE) U pacientov liečených tofacitinibom bol v porovnaní s inhibítorom TNF pozorovaný nárast nefatálneho infarktu myokardu. Vyšší výskyt VTE udalostí závislý od dávky bol pozorovaný u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s inhibítorom TNF (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Tabuľka 14: Miera incidencie a pomer rizika pre MACE, infarkt myokardu a venózny tromboembolizmus Tofacitinib 5 mg dvakrát denne Tofacitinib 10 mg dvakrát denne a Všetky dávky tofacitinibu b Inhibítor TNF (TNFi) MACE c IR (95 % CI) na 100pacientorokov 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94) Fatálny IM c IR (95 % CI) na 100pacientorokov 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17) HR (95 % CI) oproti TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49) IM bez smrteľných následkov c IR (95 % CI) na 100pacientorokov 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31) HR (95 % CI) oproti TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75) Tofacitinib 5 mg dvakrát denne Tofacitinib 10 mg dvakrát denne a Všetky dávky tofacitinibu b Inhibítor TNF (TNFi) VTE d IR (95 % CI)na 100 pacientorokov 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05) PE d IR (95 % CI)na 100 pacientorokov 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17) HR (95 % CI) oproti TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02) DVT d IR (95 % CI)na 100 pacientorokov 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30) a Skupina liečená tofacitinibom 10 mg dvakrát denne obsahuje údaje od pacientov, ktorí v dôsledku zmeny v štúdii prešli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denne na tofacitinib 5 mg dvakrát denne. b Kombinácia: tofacitinib 5 mg dvakrát denne a tofacitinib 10 mg dvakrát denne. c Na základe udalostí, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 60 dní od ukončenia liečby. d Na základe udalostí, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 28 dní od ukončenia liečby. Skratky: MACE = závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti, IM = infarkt myokardu, VTE = venózny tromboembolizmus, PE = pľúcna embólia, DVT = trombóza hlbokých žíl, TNF = tumor nekrotizujúci faktor, IR = miera incidencie, HR = pomer rizika, CI = interval spoľahlivosti, Inf = nekonečno Pomocou multivariantného Coxovho modelu s retrospektívnou selekciou boli identifikované tieto prediktívne faktory pre vývoj IM (fatálny a nefatálny): vek ≥ 65 rokov, muž, fajčenie v súčasnosti alebo v minulosti, anamnéza cukrovky a anamnéza ischemickej choroby srdca (vrátane infarktu myokardu, koronárnej choroby srdca, stabilnej anginy pectoris alebo zákroky na koronárnych tepnách) (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Malignity U pacientov liečených tofacitinibom bol v porovnaní s inhibítorom TNF pozorovaný zvýšený výskyt malignít okrem NMSC, najmä karcinómu pľúc, lymfómu a zvýšený výskyt NMSC. Tabuľka 15: Miera výskytu a pomer rizika malignít a Tofacitinib 5 mg dvakrát denne Tofacitinib 10 mg dvakrát denne b Všetkydávky tofacitinibu c Inhibítor TNF (TNFi) Malignity okrem NMSC IR (95 % CI) na 100pacientorokov 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09) Nádorové ochorenie pľúc IR (95 % CI) na 100pacientorokov 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93) Lymfóm IR (95 % CI) na 100pacientorokov 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10) HR (95 % CI) oproti TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78) NMSC IR (95 % CI)na 100 pacientorokov 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52) Tofacitinib 5 mg dvakrát denne Tofacitinib 10 mg dvakrát denne b Všetkydávky tofacitinibu c Inhibítor TNF (TNFi) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50) a Pre malignity okrem NMSC, karcinóm pľúc a lymfóm na základe udalostí, ktoré sa vyskytnú pri liečbe alebo po prerušení liečby do konca štúdie. Pre NMSC na základe udalostí, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 28 dní od ukončenia liečby. b Skupina liečená tofacitinibom 10 mg dvakrát denne zahŕňa údaje od pacientov, ktorí v dôsledku zmeny v štúdii prešli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denne na tofacitinib 5 mg dvakrát denne. c Kombinácia tofacitinib 5 mg dvakrát denne a tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Skratky: NMSC = nemelanómové nádorové ochorenie kože, TNF = tumor nekrotizujúci faktor , IR = miera incidencie, HR = pomer rizika, CI = interval spoľahlivosti. Pomocou multivariantného Coxovho modelu s retrospektívnou selekciou boli identifikované tieto prediktívne faktory vzniku malignít s výnimkou NMSC: vek ≥ 65 rokov a fajčenie v súčasnosti alebo v minulosti (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Mortalita Zvýšená úmrtnosť sa pozorovala u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s inhibítormi TNF. Mortalita bola spôsobená najmä kardiovaskulárnymi udalosťami, infekciami a malígnymi nádorovými ochoreniami. Tabuľka 16: Miera incidencie a pomer rizika pre mortalitu a Tofacitinib 5 mg dvakrát denne Tofacitinib 10 mg dvakrát denne b Všetky dávky tofacitinibu c Inhibítor TNF (TNFi) Mortalita (všetky príčiny) IR (95 % CI)na 100 pacientorokov 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Fatálne infekcie IR (95 % CI)na 100 pacientorokov 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62) Fatálne KV udalosti IR (95 % CI)na 100 pacientorokov 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36) HR (95 % CI) oproti TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Fatálne malignity IR (95 % CI)na 100 pacientorokov 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11) HR (95 % CI) oproti TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64) a Na základe udalostí, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 28 dní od ukončenia liečby. b Skupina liečená tofacitinibom 10 mg dvakrát denne zahŕňa údaje od pacientov, ktorí v dôsledku zmeny v klinickom skúšaní prešli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denne na tofacitinib 5 mg dvakrát denne. c Kombinácia tofacitinib 5 mg dvakrát denne a tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Skratky: TNF = tumor nekrotizujúci faktor, IR = miera incidencie, HR = pomer rizika, CI = interval spoľahlivosti, KV = kardiovaskulárny, Inf = nekonečno Psoriatická artritída Účinnosť a bezpečnosť filmom obalených tabliet tofacitinibu boli hodnotené v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 u dospelých pacientov s aktívnou PsA (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 citlivé kĺby). Pri skríningovej návšteve museli mať pacienti aktívnu plakovú (ložiskovú) psoriázu. Pre obe klinické skúšania boli primárnymi koncovými ukazovateľmi miera odpovede ACR20 a zmena HAQ-DI po 3 mesiacoch v porovnaní s východiskovými hodnotami. Klinické skúšanie PsA-I (OPAL BROADEN) hodnotilo 422 pacientov, ktorí predtým nedostatočne odpovedali (v dôsledku nedostatočnej účinnosti alebo intolerancie) na csDMARD (MTX u 92,7 % pacientov); 32,7 % pacientov v tomto klinickom skúšaní predtým nedostatočne odpovedalo na > 1 csDMARD alebo 1 csDMARD a cielený syntetický DMARD (tsDMARD, targeted synthetic DMARD). V klinickom skúšaní OPAL BROADEN nebola povolená predchádzajúca liečba TNF inhibítorom. Všetci pacienti museli súbežne užívať jeden csDMARD; 83,9 % pacientov súbežne dostávalo MTX, 9,5% pacientov súbežne dostávalo sulfasalazín a 5,7% pacientov súbežne dostávalo leflunomid. Medián trvania PsA bol 3,8 roka. V úvode malo 79,9 % pacientov entezitídu a 56,2 % pacientov malo daktylitídu. Pacienti randomizovaní na liečbu tofacitinibom dostávali 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinib 10 mg dvakrát denne počas 12 mesiacov. Pacienti randomizovaní na liečbu placebom pokračovali od 3. mesiaca zaslepeným spôsobom buď tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne a liečili sa do 12. mesiaca. Pacienti randomizovaní na adalimumab (aktívne kontrolné rameno) dostávali 40 mg subkutánne každé 2 týždne počas 12 mesiacov. Klinické skúšanie PsA-II (OPAL BEYOND) hodnotilo 394 pacientov, u ktorých sa ukončila liečba TNF inhibítorom v dôsledku nedostatočnej účinnosti alebo intolerancie; 36,0 % v minulosti nedostatočne odpovedalo na > 1 biologický DMARD. Všetci pacienti museli súbežne užívať 1 csDMARD; 71,6 % pacientov súbežne dostávalo MTX, 15,7% pacientov súbežne dostávalo sulfasalazín a 8,6% pacientov súbežne dostávalo leflunomid. Medián trvania PsA bol 7,5 roka. V úvode malo 80,7 % pacientov entezitídu a 49,2 % pacientov malo daktylitídu. Pacienti randomizovaní na tofacitinib dostávali 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinib 10 mg dvakrát denne počas 6 mesiacov. Pacienti randomizovaní na placebo pokračovali od 3. mesiaca zaslepeným spôsobom buď tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne a liečba trvala do 6. mesiaca. Znaky a príznaky Liečba tofacitinibom viedla k významným zlepšeniam niektorých znakov a príznakov PsA, čo sa vyhodnocovalo prostredníctvom kritérií odpovede ACR20 v porovnaní s placebom v 3. mesiaci. V tabuľke 17 sú uvedené výsledky účinnosti pre dôležité koncové ukazovatele. Tabuľka 17: Podiel (%) pacientov s PsA, ktorí dosiahli klinickú odpoveď a priemerná zmena oproti východiskovým hodnotám v klinických skúšaniach OPAL BROADEN a OPAL BEYOND Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na klasický syntetický DMARD a (neliečení TNFi) Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na TNFi b OPAL BROADEN OPAL BEYOND c Liečebná skupina Placebo Tofacitinib 5 mg dvakrátdenne Adalimumab 40 mg SC raz za 2 týždne Placebo Tofacitinib 5 mg dvakrátdenne N 105 107 106 131 131 ACR203. mesiac 33 50 %d,* 52 % * 24 % 50 %d,*** 6. mesiac % 59 % 64 % NA 60 % 12. mesiac NA 68 % 60 % – – NA ACR503. mesiac 10 28 %e,** 33 %*** 15 % 30 %e,* 6. mesiac % 38 % 42 % NA 38 % 12. mesiac NA 45 % 41 % – – NA ACR703. mesiac 5 % 17 %e,* 19 % * 10 % 17 % 6. mesiac NA 18 % 30 % NA 21 % 12. mesiac NA 23 % 29 % – – ∆LEI f 3. mesiac -0,4 -0,8 -1,1 * -0,5 -1,3 * 6. mesiac NA -1,3 -1,3 NA -1,5 12. mesiac NA -1,7 -1,6 – – ∆DSS f 3. mesiac -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2 * 6. mesiac NA -5,2 -5,4 NA -6,0 12. mesiac NA -7,4 -6,1 – – PASI75 g 3. mesiac 15 43 %d,*** 39 % ** 14 % 21 % 6. mesiac % 46 % 55 % NA 34 % 12. mesiac NA 56 % 56 % – – NA * Nominálne p ≤ 0,05; ** Nominálne p < 0,001; *** Nominálne p < 0,0001 pre aktívnu liečbu oproti placebu v 3. mesiaci. Skratky: BSA = plocha povrchu tela; ∆LEI = zmena Leeds indexu entezitídy oproti východiskovej hodnote; ∆DSS = zmena v skóre závažnosti daktylitídy oproti východiskovej hodnote; ACR20/50/70 = zlepšenie o ≥ 20 %, 50 %, 70 % podľa Americkej reumatologickej spoločnosti; csDMARD = klasický syntetický chorobu modifikujúci antireumatický liek; N = počet randomizovaných a liečených pacientov; NA = neaplikovateľné, pretože údaje pre liečbu placebom nie sú k dispozícii po 3. mesiaci, pretože placebo sa zmenilo na tofacitinib 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinib 10 mg dvakrát denne; SC q2w= subkutánne raz za dva týždne; TNFi = inhibítor faktora nekrotizujúceho nádory; PASI =index plochy postihnutia a závažnosti psoriázy; PASI75 = ≥ 75 % zlepšenie PASI. a Nedostatočná odpoveď na aspoň 1 csDMARD v dôsledku nedostatočnej účinnosti a/alebo intolerancie. b Nedostatočná odpoveď na aspoň 1 TNFi v dôsledku nedostatočnej účinnosti a/alebo intolerancie. c Klinické skúšanie OPAL BEYOND skúšanie trvalo 6 mesiacov. d Celkovo dosiahnutá štatistická významnosť, pri p ≤ 0,05 s použitím vopred špecifikovaného „step-down“ testovacieho postupu. e Dosiahnutá štatistická významnosť pre odpovede ACR (ACR50 a ACR70) pri p ≤ 0,05 s použitím vopred špecifikovaného „step-down“ testovacieho postupu. f Pre pacientov s východiskovým skóre > 0. g Pre pacientov s východiskovým BSA ≥ 3 % a PASI > 0. Aj pacienti, ktorí predtým nedostávali TNF inhibítor, aj pacienti, ktorí naň nedostatočne odpovedali, liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne mali významne vyššie miery odpovede ACR20 v porovnaní s placebom v 3. mesiaci. Preskúmaním veku, pohlavia, rasy, východiskovej aktivity ochorenia a podtypu PsA sa neidentifikovali rozdiely v odpovedi na tofacitinib. Počet pacientov s mutilujúcou artritídou alebo s axiálnym postihnutím bol príliš malý na to, aby umožňoval zmysluplné posúdenie. Štatisticky významné miery odpovedí ACR20 sa pozorovali s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne v oboch klinických skúšaniach už v 2. týždni (prvé vyhodnocovanie po úvodných hodnoteniach) v porovnaní s placebom. V klinickom skúšaní OPAL BROADEN sa minimálna aktivita ochorenia (MDA) dosiahla u 26,2 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, u 25,5 % pacientov užívajúcich adalimumab a u 6,7 % pacientov užívajúcich placebo (liečba tofacitinibom 5 mg dvakrát denne sa líšila od placeba o 19,5 % [95 % CI: 9,9; 29,1]) v 3. mesiaci. V klinickom skúšaní OPAL BEYOND sa MDA dosiahla u 22,9 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne a u 14,5 % pacientov liečených placebom, avšak liečbou tofacitinibom 5 mg dvakrát denne sa nedosiahla nominálna štatistická významnosť (rozdiel liečby oproti placebu 8,4 % [95 % CI: -1,0, 17,8] v 3. mesiaci). Rádiografická odpoveď V klinickom skúšaní OPAL BROADEN sa rádiograficky hodnotila progresia štrukturálneho poškodenia kĺbov s využitím van der Heijdem modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS) a podiel pacientov s rádiografickou progresiou (zvýšenie mTSS oproti východiskovej hodnote o viac ako 0,5) sa vyhodnocoval v 12. mesiaci. V 12. mesiaci nedošlo k rádiografickej progresii (zvýšenie mTSS oproti východiskovému stavu o 0,5 alebo o menej) u 96 % pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne a u 98 % pacientov dostávajúcich adalimumab 40 mg subkutánne každé 2 týždne. Kvalita života súvisiaca s fyzickými funkciami a so zdravím Zlepšenie fyzických funkcií sa meralo prostredníctvom HAQ-DI. U pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne sa preukázalo výraznejšie zlepšenie fyzických funkcií (p ≤ 0,05) oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s placebom v 3. mesiaci (pozri tabuľku 18). Tabuľka 18: Zmena v HAQ-DI oproti východiskovému stavu v klinických skúšaniach OPAL BROADEN a OPAL BEYOND u pacientov s PsA Priemerná zmena metódou najmenších štvorcov v HAQ-DI oprotivýchodiskovému stavu Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na klasický syntetický DMARD a (bez predchádzajúcej liečbyTNFi) Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na TNFi b OPAL BROADEN OPAL BEYOND Liečebnáskupina Placebo Tofacitinib 5 mgdvakrát denne Adalimumab 40 mgSC raz za 2 týždne Placebo Tofacitinib 5 mgdvakrát denne N 104 107 106 131 129 3. mesiac -0,18 -0,35 c,* -0,38 * -0,14 -0,39c,*** 6. mesiac NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12. mesiac NA -0,54 -0,45 NA NA * Nominálne p ≤ 0,05; *** Nominálne p < 0,0001 pre aktívnu liečbu oproti placebu v 3. mesiaci. Skratky: DMARD = chorobu modifikujúci antireumatický liek; HAQ-DI = index disability podľa dotazníka hodnotenia zdravia; N = celkový počet pacientov v štatistickej analýze; SC q2w = subkutánne raz za 2 týždne; TNFi = inhibítor faktora nekrotizujúceho tumor . a Nedostatočná reakcia na aspoň jeden konvenčný syntetický DMARD (csDMARD) v dôsledku nedostatočnej účinnosti a/alebo intolerancie. b Nedostatočná reakcia na najmenej jeden TNF inhibítor (TNFi) v dôsledku nedostatočnej účinnosti a/alebo intolerancie. c Celkovo dosiahnutá štatistická významnosť pri p ≤ 0,05 s použitím vopred špecifikovaného „step-down“ testovacieho postupu. Podiel pacientov s odpoveďou podľa HAQ-DI (odpoveď definovaná ako pokles oproti východiskovej hodnote o ≥ 0,35) v 3. mesiaci bol v klinických skúšaniach OPAL BROADEN bol 53 % a OPAL BEYOND bol 50 % u pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, 31 % (OPAL BROADEN) a 28 % (OPAL BEYOND) u pacientov dostávajúcich placebo a 53 % u pacientov dostávajúcich adalimumab 40 mg subkutánne raz za 2 týždne (len OPAL BROADEN). Kvalita života súvisiaca so zdravím sa hodnotila prostredníctvom dotazníka SF-36v2, únava sa hodnotila prostredníctvom dotazníka FACIT-F. U pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne sa preukázalo výraznejšie zlepšenie oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v SF-36v2 fyzickej funkčnej doméne, SF-36v2 súhrnnom skóre pre fyzické komponenty a vo FACIT-F skóre v 3. mesiaci v klinických skúšaniach OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominálne p ≤ 0,05). Zlepšenia oproti východiskovému stavu v SF-36v2 a FACIT-F ostávali zachované aj v 6. mesiaci (OPAL BROADEN a OPAL BEYOND) a 12. mesiaci (OPAL BROADEN). U pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne sa preukázalo výraznejšie zlepšenie artritickej bolesti (meranej na vizuálnej analógovej stupnici od 0 do 100) oproti východiskovému stavu od 2. týždňa (prvé hodnotenie po východiskovom hodnotení) do 3. mesiaca v porovnaní s placebom v klinických skúšaniach OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominálne p ≤ 0,05). Ankylozujúca spondylitída Program klinického vývoja tofacitinibu na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti zahŕňal jedno placebom kontrolované potvrdzujúce klinické skúšanie (skúšanie AS-I). Štúdia AS-I bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 48-týždňová liečebná klinická štúdia u 269 dospelých pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali (nedostatočná klinická odpoveď alebo intolerancia) na najmenej 2 NSAIDs. Pacienti boli randomizovaní a liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo placebom počas 16 týždňov zaslepenej liečby a následne všetci ďalších 32 týždňov užívali tofacitinib 5 mg dvakrát denne. Pacienti mali aktívne ochorenie definované podľa indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), ako aj podľa skóre bolesti chrbta (BASDAI 2. otázka), ktoré boli vyššie alebo rovné 4 napriek liečbe nesteroidným protizápalovým liekom (NSAID), kortikosteroidom alebo DMARD. Približne 7 % pacientov užívalo súbežne metotrexát a približne 21 % pacientov užívalo súbežne sulfasalazín od východiskového stavu do 16. týždňa. Pacienti mohli užívať stabilnú nízku dávku perorálnych kortikosteroidov (užívalo ich 8,6 %) a/alebo NSAIDs (užívalo ich 81,8 %) od východiskového stavu do 48. týždňa. Dvadsaťdva percent pacientov neodpovedalo dostatočne na 1 alebo 2 inhibítory TNF. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo vyhodnotenie podielu pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ASAS20 v 16. týždni. Klinická odpoveď Pacienti liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne dosiahli výraznejšie zlepšenia v odpovediach ASAS20 a ASAS40 v porovnaní s placebom v 16. týždni (tabuľka 19). U pacientov, ktorí boli liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, sa odpovede udržali od 16. týždňa do 48. týždňa. Tabuľka 19: Odpovede ASAS20 a ASAS40 v 16. týždni, skúšanie AS-I Placebo (N = 136) Tofacitinib 5 mg dvakrát denne(N = 133) Rozdiel oproti placebu (95 % CI) Odpoveď ASAS20*, % 29 56 27 (16; 38)** Odpoveď ASAS40*, % 13 41 28 (18; 38)** * kontrolovaná chyba I. typu. ** p < 0,0001. Účinnosť tofacitinibu sa preukázala u pacientov, ktorí neboli predtým liečení bDMARD a u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali (inadequate responders, IR) na TNFi/pacientov, ktorí už boli liečení bDMARD (non-IR) (tabuľka 20). Tabuľka 20. Odpovede ASAS20 a ASAS40 (%) podľa liekovej anamnézy v 16. týždni, skúšanie AS-I Predchádzajúca lieková anamnéza Koncový ukazovateľ účinnosti ASAS20 ASAS40 Placebo N Tofacitinib 5 mg dvakrát denneN Rozdiel oproti placebu(95 % CI) Placebo N Tofaciti-nib5 mg dvakrát denneN Rozdiel oproti placebu (95 % CI) Predtým neliečení 105 102 28 105 102 31 bDMARD (15; 41) (19; 43) TNFi-IR alebo 31 31 23 31 31 19 používanie (1; 44) (2; 37) bDMARD (non- IR) ASAS20 = zlepšenie oproti východiskovému stavu o ≥ 20 % a zvýšenie o ≥ 1 jednotku v najmenej 3 doménach na stupnici od 0 do 10 a bez zhoršenia o ≥ 20 % a o ≥ 1 jednotku vo zvyšnej doméne; ASAS40 = zlepšenie oproti východiskovému stavu o ≥ 40 % a zvýšenie o ≥ 2 jednotky v najmenej 3 doménach na stupnici od 0 do 10 a bez akéhokoľvek zhoršenia vo zvyšnej doméne; bDMARD = biologické ochorenie modifikujúce antireumatikum; IS = interval spoľahlivosti; Non-IR = bez nedostatočnej odpovede; TNFi-IR = nedostatočmá odpoveď na inhibítor tumor-nekrotizujúceho faktora. Zlepšenia v komponentoch odpovede ASAS a iných indexoch aktivity ochorenia boli výraznejšie pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne ako pre placebo v 16. týždni, ako je uvedené v tabuľke 21. Tieto zlepšenia sa zachovávali u pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne od 16. týždňa do 48. týždňa. Tabuľka 21: Komponenty ASAS a iné indexy aktivity ochorenia v 16. týždni, skúšanie AS-I Placebo (N = 136) Tofacitinib 5 mg dvakrát denne(N = 133) Východisko-vá hodnota (priemer) 16. týždeň (LSM zmenaoproti východisko-vej hodnote) Východisko-vá hodnota (priemer) 16. týždeň (LSM zmenaoproti východiskovejhodnote) Rozdiel oproti placebu(95 % CI) Komponenty ASAS – Celkové 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 hodnotenieaktivity (-2,07, -1,05)** ochorenia pacientom (0 – 10) a, * – Celková bolesť 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 chrbtice(0 – 10) a, * (-2,10, -1,14)** – BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (0 – 10) b, * (-1,66; -0,80)** – Zápal (0 – 10) c, * 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7(-2,18; -1,25)** Skóre BASDAI d 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4(-1,88; -1,00)** BASMI e, * 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5(-0,67; -0,37)** hsCRP f, * (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0(-1,20; -0,72)** ASDAScrp g, * 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0(-1,16; -0,79)** * kontrolovaná chyba I. typu. ** p < 0,0001. a Merané na numerickej hodnotiacej stupnici, na ktorej 0 = neaktívna alebo bez bolesti, 10 = veľmi aktívna alebo najsilnejšia bolesť. b Index BASFI meraný na numerickej hodnotiacej stupnici, na ktorej 0 = jednoduché a 10 = nemožné. c Zápal je priemerom dvoch pacientom hlásených samohodnotení stuhnutosti v rámci BASDAI. d Celkové skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). e BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). f C-reaktívny proteín s vysokou citlivosťou. g Skóre aktivity ankylozujúcej spondylitídy s C-reaktívnym proteínom. LSM = priemer najmenších štvorcov Ďalšie výsledky súvisiace so zdravotným stavom Pacienti liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne dosiahli oproti východiskovému stavu výraznejšie zlepšenia kvality života pri ankylozujúcej spondylitíde (ASQoL) (-4,0 oproti -2,0) a celkového skóre pre únavu pri funkčnom hodnotení liečby chronického ochorenia (FACIT-F) (6,5 oproti 3,1) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v 16. týždni (p < 0,001). Pacienti liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne konzistentne dosahovali výraznejšie zlepšenia oproti východiskovému stavu v súhrne fyzických komponentov (Physical Component Summary, PCS) stanovenom pomcou krátkej formy dotazníka na hodnotenie zdravotného stavu, 2. verzia (SF-36v2), v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v 16. týždni. Ulcerózna kolitída Účinnosť a bezpečnosť filmom obalených tabliet tofacitinibu na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12 s endoskopickým subskóre ≥ 2 a subskóre krvácania z konečníka ≥ 1) sa hodnotila v 3 multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných klinických skúšaniach kontrolovaných placebom: 2 identické klinické skúšania v indukčnej fáze liečby (OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2), po ktorých nasledovalo 1 klinické skúšanie s udržiavacou liečbou (OCTAVE Sustain). U zaradených pacientov zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo TNF inhibítorov. Bolo povolené súbežné podávanie stabilných dávok perorálnych aminosalicylátov a kortikosteroidov (prednizón alebo jeho ekvivalent s dennou dávkou do 25 mg), pričom dávka kortikosteroidov sa postupne znižovala až sa povinne vysadili do 15 týždňov od vstupu do klinického skúšania s udržiavacou liečbou. Tofacitinib sa podával ako monoterapia (tzn. bez súbežného používania biologík a imunosupresív) v liečbe ulceróznej kolitídy. V tabuľke 22 sú uvedené ďalšie informácie týkajúce sa dizajnu daných klinických skúšaní a charakteristík ich populácií. Tabuľka 22: Klinické skúšanie fázy 3 s dávkami tofacitinibu 5 mg a 10 mg dvakrát denne u pacientov s ulceróznou kolitídou OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain Liečebné skupiny (Randomizačný pomer) Tofacitinib 10 mg dvakrát denne Placebo(4:1) Tofacitinib 10 mg dvakrát denne Placebo(4:1) Tofacitinib 5 mg dvakrát denne Tofacitinib 10 mg dvakrát denne Placebo(1:1:1) Počet zaradených pacientov 598 541 593 Trvanie klinického skúšania 8 týždňov 8 týždňov 52 týždňov Primárny ukazovateľúčinnosti Remisia Remisia Remisia Kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopiiPretrvávajúca remisia bez kortikosteroidov u pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupedo skúšania Predchádzajúcezlyhanie TNFi 51,3 % 52,1 % 44,7 % Predchádzajúce zlyhaniekortikosteroidov 74,9 % 71,3 % 75,0 % Predchádzajúcezlyhanie imunosupresív 74,1 % 69,5 % 69,6 % Používanie kortikosteroidov pri vstupe do skúšania 45,5 % 46,8 % 50,3 % Skratky: TNFi = inhibítor tumor nekrotizujúceho faktora Okrem toho sa bezpečnosť a účinnosť tofacitinibu vyhodnocovala v nezaslepenom dlhodobom pokračovacom klinickom skúšaní (OCTAVE Open). Pre OCTAVE Open boli vhodní pacienti, ktorí ukončili 1 z klinických skúšaní s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1 alebo OCTAVE Induction 2), ale nedosiahli klinickú odpoveď, alebo pacienti, ktorí ukončili klinické skúšanie s udržiavacou liečbou (OCTAVE Sustain) alebo ho predčasne prerušili v dôsledku zlyhania liečby. Pacienti zo skúšaní OCTAVE Induction 1 alebo OCTAVE Induction 2, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď po 8 týždňoch v skúšaní OCTAVE Open, museli prerušiť účasť v skúšaní OCTAVE Open. Aj po vstupe do skúšania OCTAVE Open sa vyžadovalo postupné znižovanie kortikosteroidov. Údaje o účinnosti pri indukčnej liečbe (OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2) Primárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2 bol podiel pacientov v remisii v 8. týždni a kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bol podiel pacientov so zlepšeným vzhľadom sliznice pri endoskopii v 8. týždni. Remisia bola definovaná ako klinická remisia (celkové Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálneho subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0. Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako endoskopické subskóre 0 alebo 1. V oboch klinických skúšaniach dosiahol remisiu, zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii a klinickú odpoveď v 8. týždni významne vyšší podiel pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne ako pacientov liečených placebom, ako je uvedené v tabuľke 23. Výsledky účinnosti na základe hodnotenia endoskopie v miestach klinického skúšania boli konzistentné s výsledkami účinnosti na základe centrálneho hodnotenia endoskopie. Tabuľka 23: Podiel pacientov, ktorí dosiahli ukazovatele účinnosti v 8. týždni (klinické skúšania OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2) Klinické skúšanie OCTAVE Induction 1 Centrálne hodnotenie endoskopie Lokálne hodnotenie endoskopie Ukazovateľ Placebo Tofacitinib 10 mgdvakrát denne Placebo Tofacitinib 10 mg dvakrátdenne N = 122 N = 476 N = 122 N = 476 Remisia a 8,2 % 18,5 % ‡ 11,5 % 24,8 % ‡ Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii b 15,6 % 31,3 % † 23,0 % 42,4 %* Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopii c 1,6 % 6,7 % ‡ 2,5 % 10,9 % ‡ Klinická odpoveď d 32,8 % 59,9 %* 34,4 % 60,7 %* Klinické skúšanie OCTAVE Induction 2 Centrálne vyhodnotenieendoskopie Lokálne vyhodnotenieendoskopie Ukazovateľ Placebo Tofacitinib 10 mgdvakrát denne Placebo Tofacitinib 10 mg dvakrátdenne N = 112 N = 429 N = 112 N = 429 Remisia a 3,6 % 16,6 % † 5,4 % 20,7 % † Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii b 11,6 % 28,4 % † 15,2 % 36,4 %* Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopii c 1,8 % 7,0 % ‡ 0,0 % 9,1 % ‡ Klinická odpoveď d 28,6 % 55,0 %* 29,5 % 58,0 %* * p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05. N = počet pacientov v analyzovanom súbore. a. Primárny ukazovateľ: Remisia bola definovaná ako klinická remisia (Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0. b. Kľúčový sekundárny ukazovateľ: Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako Mayo endoskopické subskóre 0 (normálne alebo neaktívne ochorenie) alebo 1 (erytém, zhoršená vaskulárna kresba). c. Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopii bola definovaná ako Mayo endoskopické subskóre 0. d. Klinická odpoveď bola definovaná ako zníženie Mayo skóre oproti východiskovému stavu o ≥ 3 body a ≥ 30 % a zároveň zníženie subskóre pre krvácanie z konečníka o ≥ 1 bod alebo absolútne subskóre pre krvácanie z konečníka 0 alebo 1. V oboch podskupinách pacientov s alebo bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítora sa dosiahla remisia a zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii v 8. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne ako u pacientov liečených placebom. Tento rozdiel v liečbe bol konzistentný medzi týmito 2 podskupinami (tabuľka 24). Tabuľka 24. Podiel pacientov, ktorí dosiahli primárny ukazovateľ účinnosti a kľúčový sekundárny ukazovateľ účinnosti v 8. týždni v podskupinách podľa liečby TNF inhibítorom (klinické skúšanie OCTAVE Induction 1 a klinické skúšanie OCTAVE Induction 2, centrálne hodnotenie endoskopie) Klinické skúšanie OCTAVE Induction 1 Ukazovateľ Placebo N = 122 Tofacitinib 10 mg dvakrát denneN = 476 Remisia a S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 1,6 % (1/64) 11,1 % (27/243) Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítora b 15,5 % (9/58) 26,2 % (61/233) Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii c S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 6,3 % (4/64) 22,6 % (55/243) Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítora b 25,9 %(15/58) 40,3 %(94/233) Klinické skúšanie OCTAVE Induction 2 Ukazovateľ Placebo N = 112 Tofacitinib 10 mg dvakrát denneN = 429 Remisia a S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 0,0 % (0/60) 11,7 % (26/222) Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítora b 7,7 % (4/52) 21,7 % (45/207) Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii c S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 6,7 % (4/60) 21,6 % (48/222) Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítora b 17,3 %(9/52) 35,7 %(74/207) TNF = tumor nekrotizujúci faktor; N = počet pacientov v analyzovanom súbore. a. Remisia bola definovaná ako klinická remisia (Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0. b. Vrátane pacientov, ktorí predtým neboli liečení inhibítorom TNF c. Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako Mayo endoskopické subskóre 0 (normálne alebo neaktívne ochorenie) alebo 1 (erytém, zhoršená vaskulárna kresba). Už po 2 týždňoch, na najskoršej plánovanej návšteve v rámci klinického skúšania a pri každej nasledujúcej návšteve sa pozorovali významné rozdiely medzi tofacitinibom 10 mg dvakrát denne a placebom v zmene krvácania z konečníka a frekvencie stolice a parciálnom Mayo skóre oproti východiskovému stavu. Udržiavacia liečba (OCTAVE Sustain) Pacienti, ktorí ukončili 8 týždňov v 1 z klinických skúšaní s indukčnou liečbou a dosiahli klinickú odpoveď, boli znova randomizovaní do skúšania OCTAVE Sustain. 179 z 593 (30,2 %) pacientov bolo v remisii pri vstupe do skúšania OCTAVE Sustain. Primárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní OCTAVE Sustain bol podiel pacientov v remisii v 52. týždni. Dva kľúčové sekundárne ukazovatele boli podiel pacientov so zlepšeným vzhľadom sliznice pri endoskopii v 52. týždni a podiel pacientov s pretrvávajúcou remisiou bez kortikosteroidov v 24. týždni aj v 52. týždni z pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe do skúšania OCTAVE Sustain. V porovnaní s placebom dosiahol v 52. týždni významne vyšší podiel pacientov v skupine tofacitinib 5 mg dvakrát denne, ako aj v skupine tofacitinib 10 mg dvakrát denne, nasledujúce ukazovatele: remisia, zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii, normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopii, pretrvávanie klinickej odpovede, remisia u pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe do skúšania, a pretrvávanie remisie bez kortikosteroidov v 24. týždni aj v 52. týždni u pacientov v remisii pri vstupe do skúšania, ako je uvedené v tabuľke 25. Tabuľka 25: Podiel pacientov, ktorí dosiahli ukazovatele účinnosti v 52. týždni (OCTAVE Sustain) Centrálne vyhodnotenie endoskopie Lokálne vyhodnotenie endoskopie Ukazovateľ Placeb oN = 198 Tofacitini b 5 mg dvakrát denneN = 198 Tofacitini b 10 mg dvakrát denneN = 197 Placebo N = 198 Tofacitinib 5 mg dvakrát denneN = 198 Tofacitinib 10 mg dvakrát denneN = 197 Remisia a 11,1 % 34,3 %* 40,6 %* 13,1 % 39,4 %* 47,7 %* Zlepšenie vzhľadu sliznice priendoskopii b 13,1 % 37,4 %* 45,7 %* 15,7 % 44,9 %* 53,8 %* Normalizácia vzhľadu sliznice priendoskopii c 4,0 % 14,6 %** 16,8 %* 5,6 % 22,2 %* 29,4 %* Pretrvávanieklinickej odpovede d 20,2 % 51,5 %* 61,9 %* 20,7 % 51,0 %* 61,4 %* Remisiau pacientov, ktorí boliv remisii pri vstupe doskúšania a,f 10,2 % 46,2 %* 56,4 %* 11,9 % 50,8 %* 65,5 %* Pretrvávajúca remisia bez kortikosteroido v ajv 24. týždni, aj v 52. týždniu pacientov, ktorí boliv remisii privstupe do skúšania e,f 5,1 % 35,4 %* 47,3 %* 11,9 % 47,7 %* 58,2 %* Remisia bez kortikosteroido v u pacientov užívajúcich kortikosteroidypri vstupe do skúšania a,g 10,9 % 27,7 % † 27,6 % † 13,9 % 32,7 % † 31,0 % † * p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 pre tofacitinib oproti placebu. N = počet pacientov v analyzovanom súbore. a. Remisia bola definovaná ako klinická remisia (Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0. b. Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako Mayo endoskopické subskóre 0 (normálne alebo neaktívne ochorenie) alebo 1 (erytém, zhoršená vaskulárna kresba). c. Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopii bola definovaná ako Mayo endoskopické subskóre 0. d. Pretrvávanie klinickej odpovede bolo definované ako pokles východiskového Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 %, v klinickom skúšaní s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) a zároveň pokles subskóre krvácania z konečníka o ≥ 1 bod alebo subskóre krvácania z konečníka 0 alebo 1. Pacienti museli mať dosiahnutú klinickú odpoveď pri vstupe do klinického skúšania s udržiavacou liečbou OCTAVE Sustain. e. Pretrvávanie remisie bez kortikosteroidov bolo definované ako remisia, pri ktorej pacient neužíval kortikosteroidy, trvajúca najmenej 4 týždne pred návštevou tak v 24. týždni, ako aj v 52. týždni. f. N = 59 pre placebo, N = 65 pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, N = 55 pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne. g. N = 101 pre placebo, N = 101 pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, N = 87 pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Oproti placebu dosiahol vyšší podiel pacientov v oboch podskupinách, či už s predchádzajúcim zlyhaním inhibítora TNF, alebo bez predchádzajúceho zlyhania inhibítora TNF, liečených buď tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne nasledujúce cieľové ukazovatele v 52. týždni skúšania OCTAVE Sustain: remisia, zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii alebo pretrvávanie remisie bez kortikosteroidov, tak v 24. týždni, ako aj v 52. týždni, z pacientov, ktorí boli pri vstupe do skúšania v remisii (tabuľka 26). Tento liečebný rozdiel oproti placebu bol podobný medzi tofacitinibom 5 mg dvakrát denne a tofacitinibom 10 mg dvakrát denne v podskupine pacientov, u ktorých predtým nedošlo k zlyhaniu inhibítora TNF. V podskupine pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba inhibítorom TNF, bol pozorovaný liečebný rozdiel oproti placebu numericky vyšší pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne ako pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne o 9,7 až 16,7 percentuálnych bodov aj v primárnom ukazovateli, aj v kľúčových sekundárnych ukazovateľoch. Tabuľka 26: Podiel pacientov, ktorí dosiahli primárny ukazovateľ účinnosti a kľúčový sekundárny ukazovateľ účinnosti v 52. týždni v podskupinách podľa liečby inhibítorom TNF (skúšanie OCTAVE Sustain, centrálne hodnotenie endoskopie) Ukazovateľ Placebo N = 198 Tofacitinib 5 mgdvakrát denne N = 198 Tofacitinib 10 mgdvakrát denne N = 197 Remisia a S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 10/89 20/83 34/93 (11,2 %) (24,1 %) (36,6 %) Bez predchádzajúceho zlyhania TNF 12/109 48/115 46/104 inhibítora b (11,0 %) (41,7 %) (44,2 %) Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii c S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 11/89 25/83 37/93 (12,4 %) (30,1 %) (39,8 %) Bez predchádzajúceho zlyhania 15/109 49/115 53/104 TNF inhibítora b (13,8 %) (42,6 %) (51,0 %) Pretrvávajúca remisia bez kortikosteroidov aj v 24. týždni, aj v 52. týždni u pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe do skúšania d S predchádzajúcim zlyhaním 1/21 4/18 7/18 TNF inhibítora (4,8 %) (22,2 %) (38,9 %) Bez predchádzajúceho zlyhania 2/38 19/47 19/37 TNF inhibítora b (5,3 %) (40,4 %) (51,4 %) TNF = tumor nekrotizujúci faktor; N = počet pacientov v analyzovanom súbore. a. Remisia bola definovaná ako klinická remisia (Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0. b. Vrátane pacientov, ktorí predtým neboli liečení inhibítorom TNF. c. Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako Mayo endoskopické subskóre 0 (normálne alebo neaktívne ochorenie) alebo 1 (erytém, zhoršená vaskulárna kresba). d. Zachovanie remisie bez kortikosteroidov bolo definované ako remisia, pri ktorej pacient neužíval kortikosteroidy, trvajúca najmenej 4 týždne pred návštevou tak v 24. týždni, ako aj v 52. týždni. Podiel pacientov, u ktorých zlyhala liečba, bol v oboch skupinách s tofacitinibom nižší ako s placebom v každom časovom bode, už od 8. týždňa, teda prvého časového bodu, keď sa vyhodnocovalo zlyhanie liečby, ako znázorňuje obrázok 2. 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne Tofacitinib 10 mg dvakrát denne Placebo ČAS DO ZLYHANIA LIEČBY (TÝŽDNE) Tofacitinib 10 mg dvakrát denne Tofacitinib 5 mg dvakrát denne PLACEBO POČET PACIENTOV S UDALOSŤOU Obrázok 2. Čas do zlyhania liečby v klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou OCTAVE Sustain (Kaplan-Meierove krivky) p < 0,0001 pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne oproti placebu. p < 0,0001 pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne oproti placebu. BID = dvakrát denne Zlyhanie liečby bolo definované ako zvýšenie Mayo skóre o ≥ 3 body oproti hodnote pri vstupe do klinického skúšania s udržiavacou liečbou zároveň so zvýšením subskóre krvácania z konečníka o ≥ 1 bod a zvýšením endoskopického subskóre o ≥ 1 bod, keď to viedlo k absolútnemu endoskopickému subskóre ≥ 2 po minimálne 8-týždňovej liečbe v klinickom skúšaní. Výstupy súvisiace so zdravím a kvalitou života Liečba tofacitinibom 10 mg dvakrát denne preukázala výraznejšie zlepšenie oproti východiskovému stavu ako liečba placebom skóre súhrnu fyzickej zložky a skóre súhrnu mentálnej zložky vo všetkých 8 doménach SF-36 v klinických skúšaniach s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). V klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou (OCTAVE Sustain) preukázala liečba tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne výraznejšie pretrvávanie zlepšenia oproti placebu v skóre súhrnu fyzickej zložky a skóre súhrnu mentálnej zložky vo všetkých 8 doménach SF-36 v 24. týždni a v 52. týždni. Oproti placebu preukázala liečba tofacitinibom 10 mg dvakrát denne väčšie zlepšenia oproti východiskovému stavu v 8. týždni v celkovom skóre a v skóre všetkých 4 doménach podľa dotazníka pre zápalové ochorenie čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)) (črevné príznaky, systémová funkcia, emočná funkcia a sociálna funkcia) v klinických skúšaniach s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). V klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou (OCTAVE Sustain) preukázala liečba tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne výraznejšie pretrvávanie zlepšenia celkového skóre aj skóre všetkých 4 domén IBDQ oproti placebu v 24. týždni a v 52. týždni. Oproti placebu sa tiež pozorovali zlepšenia v klinických skúšaniach s indukčnou aj udržiavacou liečbou v EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) a v rôznych doménach dotazníka o zhoršení pracovnej produktivity a aktivity (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI-UC). Nezaslepené pokračovacie klinické skúšanie (OCTAVE Open) Pacienti, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď v jednom z klinických skúšaní s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1 alebo OCTAVE Induction 2) po 8 týždňoch užívania tofacitinibu 10 mg dvakrát denne, mohli vstúpiť do nezaslepeného pokračovaciehoklinického skúšania (OCTAVE Open). Po ďalších 8 týždňoch užívania tofacitinibu 10 mg dvakrát denne v skúšaní OCTAVE Open dosiahlo 53 % (154/293) pacientov klinickú odpoveď a 14 % (42/293) pacientov dosiahlo remisiu. Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 1 z klinických skúšaní s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1 alebo OCTAVE Induction 2) pri liečbe tofacitinibom 10 mg dvakrát denne, u ktorých ale došlo k zlyhaniu liečby potom, ako sa dávka znížila na tofacitinib 5 mg dvakrát denne alebo po prerušení liečby v skúšaní OCTAVE Sustain (tzn. keď boli randomizovaní na placebo), sa v skúšaní OCTAVE Open dávka zvýšila na tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Po 8 týždňoch užívania tofacitinibu 10 mg dvakrát denne v skúšaní OCTAVE Open dosiahlo remisiu 35 % (20/58) pacientov, ktorí dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denne v skúšaní OCTAVE Sustain a 40 % (40/99) pacientov s prerušením dávkovania v skúšaní OCTAVE Sustain. V 12. mesiaci v skúšaní OCTAVE Open dosiahlo remisiu 52 % (25/48), respektíve 45 % (37/83) týchto pacientov. Navyše, v 12. mesiaci klinického skúšania OCTAVE Open, u 74 % (48/65) z pacientov, ktorí dosiahli remisiu na konci klinického skúšania OCTAVE Sustain a užívali buď tofacitinib 5 mg dvakrát denne, alebo tofacitinib 10 mg dvakrát denne, pretrvávala remisia počas liečby tofacitinibom 5 mg dvakrát denne. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky klinických skúšaní s tofacitinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri iných zriedkavých typoch juvenilnej idiopatickej artritídy a ulceróznej kolitídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída a juvenilná PsA Program klinického vývoja tofacitinibu fázy 3 u pacientov s JIA pozostáva z jedného ukončeného klinického skúšania fázy 3 (klinické skúšanie JIA-I [A3921104]) a jedného prebiehajúceho dlhodobého pokračovacieho (LTE) (A3921145) klinického skúšania. Do týchto klinických skúšaní boli zahrnuté nasledujúce podskupiny pacientov s JIA: pacienti buď s RF+ alebo s RF- polyartritídou, rozšírenou oligoartritídou alebo systémovou JIA s aktívnou artritídou a bez aktuálnych systémových príznakov (označované ako súbor údajov pre pJIA) a dve samostatné podskupiny pacientov s juvenilnou PsA a artritídou súvisiacou s entezitídou (ERA). Populácia pJIA, u ktorej bola sledovaná účinnosť, však zahŕňa len podskupiny s buď RF+, alebo RF- polyartritídou alebo rozšírenou oligoartritídou. V podskupine pacientov so systémovou JIA s aktívnou artritídou a bez aktuálnych systémových príznakov boli zaznamenané nejednoznačné výsledky. Pacienti s juvenilnou PsA sú zahrnutí ako samostatná podskupina, v ktorej bola sledovaná účinnosť. Pacienti s ERA nie sú zahrnutí do analýzy účinnosti. Všetci vhodní pacienti v klinickom skúšaní JIA-I úžívali nezaslepenú liečbu tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami dvakrát denne alebo perorálnym roztokom tofacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne počas 18 týždňov (úvodná fáza). Pacienti, ktorí na konci nezaslepenej časti dosiahli odpoveď najmenej JIA ACR30, boli randomizovaní (1 : 1) buď na aktívnu liečbu tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami, alebo peororálnym roztokom tofacitinibu alebo na placebo v 26-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fáze. Pacienti, ktorí na konci úvodnej nezaslepenej fázy nedosiahli odpoveď JIA ACR30 alebo u ktorých došlo kedykoľvek k jednej epizóde vzplanutia, klinické skúšanie ukončili. Do úvodnej nezaslepenej fázy bolo zaradených celkovo 225 pacientov. Z nich bolo 173 (76,9 %) pacientov vhodných na randomizáciu do dvojito zaslepenej fázy buď na aktívnu liečbu tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami, alebo perorálnym roztokom tofacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne (n = 88), alebo na placebo (n = 85). 58 (65,9 %) pacientov v skupine s tofacitinibom a 58 (68,2 %) pacientov v skupine s placebom počas dvojito zaslepenej fázy užívalo MTX, čo bolo podľa protokolu povolené, ale nie vyžadované. Do dvojito zaslepenej fázy klinického skúšania bolo randomizovaných a do nižšie uvedených analýz účinnosti zahrnutých 133 pacientov s pJIA [RF+ alebo RF- polyartritídou a rozšírenou oligoartritídou] a 15 s juvenilnou PsA. Prejavy a príznaky U signifikantne menšieho podielu pacientov s pJIA v klinickom súšaní JIA-I, ktorí boli liečení tofacitinib 5 mg filmom obalenými tabletami dvakrát denne alebo perorálnym roztokom tofacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne, došlo do 44. týždňa k vzplanutiu ochorenia v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Signifikantne vyšší podiel pacientov s pJIA liečených tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami alebo perorálnym roztokom tofacitinibu dosiahlo odpovede JIA ACR30, 50 a 70 v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v 44. týždni (tabuľka 27). Výskyt vzplanutia ochorenia a výsledky JIA ACR30/50/70 boli priaznivé pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom pre RF+ polyartritídu, RF- polyartritídu, rozšírenú oligoartritídu a jPsA JIA podtypy a boli konzistentné s výsledkami pre celkovú populáciu. Výskyt vzplanutia ochorenia a výsledky JIA ACR30/50/70 boli priaznivé pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom pre pacientov s pJIA, ktorí boli liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne so súbežným používaním MTX v 1. deň [n = 101 (76 %)] a ktorí boli liečení tofacitinibom v monoterapii [n = 32 (24 %)]. Navyše boli výskyt vzplanutia ochorenia a výsledky JIA ACR30/50/70 priaznivé pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom aj pre pacientov s pJIA, ktorí mali predchádzajúcu skúsenosť s liečbou bDMARD [n = 39 (29 %)] a pre tých, ktorí predtým neužívali bDMARD [n = 94 (71 %)]. V klinickom skúšaní JIA-I dosiahlo po 2 týždňoch úvodnej nezaslepenej fázy odpoveď JIA ACR30 45,03 % pacientov s pJIA. Tabuľka 27: Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti u pacientov s pJIA v 44. týždni* v klinickom skúšaní JIA-I (všetky p-hodnoty < 0,05) Primárny koncový ukazovateľ(kontrolovaná chyba typu I) Liečebná skupina Miera výskytu Rozdiel (%) oproti placebu (95 % CI) Výskyt vzplanutia ochorenia Tofacitinib 5 mg dvakrát denne(N = 67) 28 % -24,7 (-40,8; -8,5) Placebo (N = 66) 53 % Sekundárne koncové ukazovatele(kontrolovaná chyba typu I) Liečebná skupina Miera odpovede Rozdiel (%) oproti placebu (95 % CI) JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne (N = 67) 72 % 24,7 (8,50; 40,8) Placebo (N = 66) 47 % JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne(N = 67) 67 % 20,2 (3,72; 36,7) Placebo (N = 66) 47 % JIA ACR70 Tofacitinib 5 mgdvakrát denne (N = 67) 55 % 17,4 (0,65; 34,0) Placebo (N = 66) 38 % Sekundárny koncový ukazovateľ (kontrolovanáchyba typu I) Liečebná skupina LS priemer (SEM) Rozdiel oproti placebu (95 % CI) Zmena v indexe Tofacitinib 5 mg -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01) disability CHAQ dvakrát denne oproti východiskovej (N = 67; n = 46) hodnote v dvojitozaslepenej časti Placebo(N = 66; n = 31) 0,00 (0,04) ACR = American College of Rheumatology (Americké kolégium reumatológov); CHAQ = dotazník hodnotenia detského zdravia; CI = interval spoľahlivosti; LS = najmenšie štvorce; n = počet pacientov s pozorovaniami na návšteve; N = celkový počet pacientov; JIA = juvenilná idiopatická artritída; SEM = štandardná chyba priemeru * 26-týždňová dvojito zaslepená fáza trvá od 18. týždňa po 44. týždeň a začína po dni randomizácie. Koncové ukazovatele s kontrolovanou chybou I. typu sa testujú v tomto poradí: Vzplanutie ochorenia, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, index postihnutia CHAQ. V dvojito zaslepenej fáze každý z komponentov odpovede JIA ACR vykazoval výraznejšie zlepšenie oproti východiskovej hodnote v nezaslepenej časti (1. deň) v 24. týždni a 44. týždni u pacientov s pJIA liečených perorálnym roztokom tofacitinibu dávkovaným ako 5 mg dvakrát denne alebo ekvivalentom na základe hmotnosti dvakrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo v klinickom skúšaní JIA-I. Kvalita života súvisiaca s fyzickými funkciami a zdravím Zmeny vo fyzických funkciách sa v klinickom skúšaní JIA-I merali prostredníctvom indexu postihnutia CHAQ. Priemerná zmena indexu postihnutia CHAQ oproti východiskovej hodnote v dvojito zaslepenej časti u pacientov s pJIA bola signifikantne nižšia pri liečbe tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami dvakrát denne alebo perorálnym roztokom tofacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne, ako s placebom v 44. týždni (tabuľka 27). Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v dvojito zaslepenej časti hodnoty indexu postihnutia CHAQ bola priaznivá pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom pre RF+ polyartritídu, RF- polyartritídu, rozšírenú oligoartritídu a jPsA JIA podtypy a bola konzistentná s výsledkami pre celkovú populáciu klinického skúšania.