Miglustat Accord 100 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AX06 Gaucherova choroba typu 1 Gaucherova choroba je vrodená metabolická porucha, spôsobená zlyhaním odbúravania glukozylceramidu, ktoré má za následok ukladanie tejto látky v lyzozómoch a rozsiahle patologické príznaky.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Miglustat je inhibítor enzýmu glukozylceramidsyntázy, ktorý je zodpovedný za prvý krok v syntéze väčšiny glykolipidov. Štúdie in vitro ukázali, že miglustat s koncentráciou IC 50 20-37 µM inhibuje glukozylceramid syntázu. Taktiež sa experimentálne in vitro ukázalo inhibičné pôsobenie na nelyzozomálnu glykozylceramidázu. Základným princípom liečby je inhibičný účinok na glukozylceramid syntázu, ktorý vedie k redukcii množstva substrátu pri Gaucherovej chorobe. Pivotná štúdia s miglustatom bola uskutočnená s pacientmi neschopnými alebo neochotnými podrobiť sa liečbe SET. Dôvody pre neprijatie SET zahŕňali: zaťaženie intravenóznymi infúziami a ťažkosti s prístupom k cievam. Do 12-mesačnej neporovnávacej štúdie bolo zaradených 28 pacientov s miernym až stredným stupňom Gaucherovej choroby typu 1 a 22 pacientov štúdiu dokončilo. V 12. mesiaci bolo priemerné zmenšenie objemu pečene 12,1% a priemerné zmenšenie objemu sleziny 19,0%. Bolo pozorované priemerné zvýšenie koncentrácie hemoglobínu o 0,26 g/dl a priemerné zvýšenie počtu trombocytov o8.29 × 10 9 /l. V liečbe miglustatom ďalej pokračovalo 18 pacientov, podľa dobrovoľného rozšíreného liečebného protokolu. Klinický účinok bol posudzovaný v 24. a 36. mesiaci u 13 pacientov. Po 3 rokoch nepretržitej liečby miglustatom bolo priemerné zmenšenie pečene 17,5% a sleziny 29,6 %. Počet trombocytov bol priemerne zvýšený o 22,2 × 10 9 /l a koncentrácia hemoglobínu priemerne o 0,95 g/dl. Druhá otvorená kontrolovaná štúdia randomizovala 36 pacientov, ktorí boli liečení minimálne dva roky SET v troch skupinách: pokračovanie s imiglucerázou, imigluceráza v kombinácii s miglustatom alebo prechod na liečbu miglustatom. Táto štúdia prebehla ako 6 mesačná porovnávacia štúdia, za ktorou nasledovalo 18 mesačné predĺženie počas ktorého užívali všetci pacienti miglustat v monoterapii. Počas prvých 6 mesiacov, u pacientov, ktorí prešli na miglustat, neboli zaznamenané žiadne zmeny objemu pečene, a sleziny a hladiny hemoglobínu ostali nezmenené. U niektorých pacientov sa však znížil počet trombocytov a zvýšila aktivita chitotriozidázy, čo naznačuje, že monoterapia miglustatom nemusí udržať nezmenenú kontrolu nad aktivitou ochorenia u všetkých pacientov. V predĺženej terapii pokračovalo 29 pacientov. Oproti výsledkom po 6 mesiacoch bola kontrola aktivity ochorenia po 18 a 24 mesiacoch liečby miglustatom v monoterapii nezmenená (u 20 resp. 6 pacientov). Po prechode na monoterapiu miglustatom sa u žiadneho z pacientov nezaznamenalo zhoršenie Gaucherovej choroby typu 1. V obidvoch vyššie uvedených štúdiách bola použitá celková denná dávka 300 mg miglustatu, podávaná v 3 jednotlivých dávkach. Dodatočná štúdia monoterapie prebehla na 18 pacientoch s celkovou dennou dávkou 150 mg a výsledky ukázali, v porovnaní s celkovou dennou dávkou 300 mg, zníženú účinnosť. Otvorená nekomparatívna dvojročná štúdia zahrnula 42 pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, ktorí užívali minimálne počas troch rokov SET a ktorí počas minimálne dvoch rokov spĺňali kritéria stabilného ochorenia. Terapia pacientov bola zmenená na monoterapiu miglustatom 100 mg trikrát denne. Veľkosť pečene (primárna premenná efektivity) sa nezmenila od začiatku sledovania až po jeho koniec. Šesť pacientov prerušilo liečbu miglustatom predčasne v súvislosti s potenciálnym zhoršením ochorenia, tak ako to bolo zadefinované v štúdii. Trinásti pacienti prerušili terapiu v súvislosti s nežiaducimi účinkami. Od začiatku do konca štúdie bolo zaznamenané mierne zníženie hemoglobínu [–0,95 g/dl (95 % CI: –1,38 – 0,53)] a počtu trombocytov [-44,1 × 10 9 /l (95 % CI: –57,6 – 30,7)]. Dvadsaťjeden pacientov ukončilo 24- mesačnú liečbu miglustatom. Z týchto, 18 pacientov malo na začiatku veľkosť pečene a sleziny, hladinu hemoglobínu a počet trombocytov v rámci stanovených terapeutických cieľov a 16 z nich ostalo v rozmedzí týchto terapeutických cieľov aj v dvadsiatom štvrtom mesiaci. Kostné prejavy Gaucherovej choroby typu 1 boli hodnotené v 3 otvorených klinických štúdiách u pacientov liečených miglustatom v dávke 100 mg trikrát denne počas 2 rokov (n = 72). Výsledky čiastkovej analýzy nekontrolovaných údajov ukázali zvýšenie Z-skóre kostnej denzity v driekovej chrbtici a stehennej kosti o viac ako 0,1 jednotiek oproti pôvodnej hodnote u 27 (57 %) a 28 (65 %) pacientov s longitudinálnym sledovaním kostnej denzity. Počas terapie neboli zaznamenané žiadne záchvaty bolesti kostí (bone crisis), nevaskulárne nekrózy ani zlomeniny. Niemannova-Pickova choroba typu C Niemannova-Pickova choroba typu C je veľmi vzácna, invariabilne progredujúca a časom smrteľná neurodegeneratívna porucha, charakterizovaná poruchou intracelulárneho pohybu lipidov. Neurologické prejavy sú sekundárne k abnormálnej akumulácii glykosfingolipidov v neuronálnych bunkách a gliách. Údaje o bezpečnosti a účinnosti Miglustatu Accord v liečbe Niemannovej-Pickovej choroby typu C pochádzajú z prospektívnej otvorenej klinickej štúdie a retrospektívneho prieskumu. Klinická štúdia zahŕňala 29 dospelých a mladistvých pacientov počas 12 mesiacov kontrolovaného obdobia, po ktorom nasledovala predĺžená liečba o priemernej dĺžke 3,9 až 5,6 rokov. Navyše bolo 12 pediatrických pacientov zaradených do nekontrolovanej podštúdie trvajúcej v priemere celkom 3,1 až 4,4 rokov. Z 41 pacientov zaradených do štúdie bolo 14 pacientov liečených Miglustatom Accord viac ako 3 roky. Analýza zahŕňala zhodnotenie terapie 66 pacientov, ktorí boli liečení Miglustatom Accord priemerne 1,5 roka mimo klinickej štúdie. Údaje z obidvoch sledovaní zahŕňali pediatrických, dospievajúcich a dospelých pacientov vo veku od 1 – 43 rokov. Obvyklá dávka Miglustatu Accord u dospelých pacientov bola 200 mg trikrát denne a u pediatrických pacientov bola upravená podľa plochy povrchu tela. Údaje celkovo ukazujú, že liečba Miglustatom Accord môže znížiť progresiu klinicky relevantných neurologických symptómov u pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C. Priaznivý účinok liečby Miglustatom Accord pre neurologické prejavy u pacientov s Niemann- Pickovou chorobou typu C je potrebné pravidelne prehodnotiť, napríklad každých 6 mesiacov, pokračovanie liečby sa má prehodnotiť najmenej po jednom roku liečby Miglustatom Accord (pozri časť 4.4 ).