RAVICTI 1,1 g/ml Perorálna kvapalina

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX09 Mechanizmus účinku Glycerolfenylbutyrát je liek viažuci dusík. Je to triglycerid obsahujúci 3 molekuly PBA napojené na hlavný reťazec glycerolu. 4 UCD sú dedičné nedostatky enzýmov alebo transportérov nevyhnutných na syntézu močoviny z amoniaku (NH 3 , NH + ). Absencia týchto enzýmov alebo transportérov vedie k hromadeniu toxických hladín dusíka v krvi a mozgu postihnutých pacientov. Glycerolfenylbutyrát hydrolyzujú pankreatické lipázy, čím sa získava PBA, ktorá sa konvertuje beta oxidáciou na PAA, aktívnu časť glycerolfenylbutyrátu. PAA konjuguje s glutamínom (ktorý obsahuje 2 molekuly dusíka) prostredníctvom acetylácie v pečeni a v obličkách a tvorí PAGN, ktorý sa vylučuje obličkami. Na molárnom základe, PAGN, podobne ako močovina, obsahuje 2 móly dusíka a poskytuje alternatívny prostriedok vylučovania odpadového dusíka. Farmakodynamické účinky Farmakologické účinky V súhrnnej analýze štúdií, v ktorých pacienti prešli z fenylbutyrátu sodného na glycerolfenylbutyrát, bola hodnota AUC 0-24h amoniaku 774,11 [(mikromolov/l)*hodina] počas liečby glycerolfenylbutyrátom a 991,19 [(mikromólov/l)*hodina] počas liečby fenylbutyrátom sodným (n = 80, pomer geometrických stredných hodnôt 0,84; 95 % intervaly spoľahlivosti 0,740; 0,949). Elektrofyziológia srdca Účinok opakovaných dávok glycerolfenylbutyrátu 13,2 g/deň a 19,8 g/deň (približne 69 % a 104 % maximálnej odporúčanej dennej dávky) na QTc interval bol hodnotený v randomizovanom, placebom a účinnou látkou kontrolovanom (moxifloxacín 400 mg) krížovom skúšaní so štyrmi liečebnými skupinami u 57 zdravých účastníkov. Horná hranica jednostranného 95 % IS u najväčšieho, placebom upravovaného a východiskovou hodnotou korigovaného intervalu QTc bola u glycerolfenylbutyrátu nižšia ako 10 ms, čo preukazuje, že glycerolfenylbutyrát nemal žiadny účinok na predĺženie intervalu QT/QTc. Test citlivosti bol potvrdený významným predĺžením intervalu QTc pozitívnej kontroly moxifloxacínom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinické štúdie u dospelých pacientov s UCD Aktívne kontrolovaná, 4-týždňová, neinferiórna, zaslepená, skrížená štúdia (Štúdia 1) Randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná, krížová, neinferiórna štúdia (Štúdia 1) porovnávala ekvivalentné dávky glycerolfenylbutyrátu s fenylbutyrátom sodným hodnotením 24-hodinových venóznych hladín amoniaku u pacientov s UCD, ktorí užívali fenylbutyrát sodný pred zaradením na reguláciu UCD. Pacienti museli mať diagnózu UCD zahŕňajúcu nedostatky CPS, OTC alebo ASS potvrdené enzymatickým, biochemickým alebo genetickým testovaním. Pacienti nesmeli mať klinicky potvrdenú hyperamonémiu pri zaradení a nesmeli užívať lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú hladinu amoniaku (napr. valproát), zvyšujú katabolizmus bielkovín (napr. kortikosteroidy) alebo významne ovplyvňujú renálny klírens (napr. probenecid). Glycerolfenylbutyrát nebol inferiórny voči fenylbutyrátu sodnému vzhľadom na 24-hodinovú hodnotu AUC u amoniaku. V tejto analýze bolo hodnotených štyridsaťštyri pacientov. Stredné 24-hodinové hodnoty AUC amoniaku počas stabilného dávkovania boli 866 mikromolov/l*hodina u glycerolfenylbutyrátu a 977 mikromolov/l*hodina u fenylbutyrátu sodného (n = 44, pomer geometrických stredných hodnôt 0,91; 95 % intervaly spoľahlivosti 0,799; 1,034). V súlade s plazmatickou hladinou amoniaku boli hladiny glutamínu v krvi nižšie počas liečby glycerolfenylbutyrátom oproti liečbe fenylbutyrátom sodným v každom ramene krížovej štúdie (pokles o 44,3 ± 154,43 mikromólov/l po glycerolfenylbutyráte v porovnaní s NaPBA, p = 0,064, párový t-test; p = 0,048, Wilcoxonov znamienkový test poradí). Otvorená nekontrolovaná rozšírená štúdia u dospelých Bola vykonaná dlhodobá (12 mesačná), nekontrolovaná, otvorená štúdia (Štúdia 2) na zhodnotenie regulácie mesačných hladín amoniaku a hyperamonemickej krízy za 12-mesačné obdobie. Do štúdie bolo zaradených celkovo 51 dospelých pacientov vykazujúcich nedostatočnosti CPS, OTC, ASS, ASL, ARG a HHH a všetci okrem 6 pacientov prešli z fenylbutyrátu sodného na ekvivalentné dávky glycerolfenylbutyrátu. Venózne hladiny amoniaku boli monitorované mesačne. Priemerné venózne hladiny amoniaku nalačno u dospelých pacientov v Štúdii 2 boli v normálnom rozmedzí počas dlhodobej liečby glycerolfenylbutyrátom (rozsah: 6 – 30 mikromólov/l). Z 51 dospelých pacientov zúčastňujúcich sa na Štúdii 2 bolo u 7 pacientov (14 %) hlásených celkovo 10 hyperamonemických kríz počas liečby glycerolfenylbutyrátom v porovnaní s 9 pacientmi (18 %), ktorí hlásili celkovo 15 kríz za 12-mesačné obdobie po vstupe do štúdie, pričom boli liečení fenylbutyrátom sodným. Pediatrická populácia Klinické štúdie u pediatrických pacientov s UCD Účinnosť glycerolfenylbutyrátu u pediatrických pacientov vo veku 2 mesiace až 17 rokov vykazujúcich nedostatočnosti OTC, ASS, ASL a ARG bola hodnotená v 2 otvorených štúdiách s fixnou následnosťou a prechodom z fenylbutyrátu sodného na ekvivalentné dávkovanie glycerolfenylbutyrátu (Štúdia 3 a 4). Štúdia 3 trvala 14 dní a Štúdia 4 trvala 10 dní. Zistilo sa, že glycerolfenylbutyrát nebol inferiórny voči fenylbutyrátu sodnému, čo sa týka regulácie amoniaku v obidvoch z týchto pediatrických štúdií. V súhrnnej analýze krátkodobých štúdií u detí (Štúdia 3 a Štúdia 4) plazmatická hladina amoniaku bola významne nižšia po prechode na glycerolfenylbutyrát; hodnota AUC 0-24h amoniaku bola 626,79 mikromólov/l*hodina počas liečby glycerolfenylbutyrátom a 871,72 mikromólov/l*hodina počas liečby fenylbutyrátom sodným (n = 26, pomer geometrických stredných hodnôt 0,79; 95 % intervaly spoľahlivosti 0,647; 0,955). Priemerné hladiny glutamínu v krvi boli takisto nevýznamne nižšie po liečbe glycerolfenylbutyrátom oproti liečbe fenylbutyrátom sodným o -45,2 ± 142,94 mikromólov/l (p = 0,135, párový t-test; p = 0,114, Wilcoxonov znamienkový test poradí). Otvorené, nekontrolované, rozšírené štúdie u pediatrických pacientov Boli vykonané dlhodobé (12-mesačné), nekontrolované, nezaslepené štúdie na zhodnotenie regulácie mesačných hladín amoniaku a hyperamonemickej krízy za 12-mesačné obdobie v troch štúdiách (Štúdia 2, do ktorej boli zaradení aj dospelí, a rozšírenia Štúdie 3 a 4). Zaradených bolo celkovo 49 detí vo veku 2 mesiace až 17 rokov s nedostatočnosťami OTC, ASS, ASL a ARG a všetky okrem 1 prešli z fenylbutyrátu sodného na glycerolfenylbutyrát. Priemerné venózne hladiny amoniaku nalačno boli v normálnom rozmedzí počas dlhodobej liečby glycerolfenylbutyrátom (rozsah: 17 – 25 mikromólov/l). Zo 49 pediatrických pacientov zúčastnených na týchto rozšírených štúdiách 12 pacientov (25 %) hlásilo celkovo 17 hyperamonemických kríz počas liečby glycerolfenylbutyrátom v porovnaní s 38 krízami u 21 pacientov (43 %) za predchádzajúce 12-mesačné obdobie pred vstupom do štúdie, pričom boli liečení fenylbutyrátom sodným. Bola vykonaná otvorená, dlhodobá štúdia (štúdia 5) na zhodnotenie regulácie amoniaku u pediatrických pacientov s UCD. Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 45 pediatrických pacientov s UCD vo veku od 1 do 17 rokov, ktorí dokončili štúdiu 2 a rozšírenia štúdií 3 a 4 zamerané na bezpečnosť. Dĺžka účasti na štúdii bola v rozmedzí od 0,2 do 5,9 roka. Venózne hladiny amoniaku sa sledovali najmenej každých 6 mesiacov. Priemerné venózne hladiny amoniaku boli počas dlhodobej (24-mesačnej) liečby glycerolfenylbutyrátom (rozsah: 15 - 25 mikromólov/l) u pediatrických pacientov v štúdii 5 v normálnom rozmedzí. 11 pacientov (24 %) zo 45 pediatrických pacientov zúčastňujúcich sa otvorenej fázy liečby glycerolfenylbutyrátom hlásilo celkovo 22 hyperamonemických kríz. V ďalšej dlhodobej (24 mesiacov), nekontrolovanej, otvorenej klinickej štúdii sa bezpečnosť lieku RAVICTI vyhodnocovala u 16 pacientov s UCD vo veku do 2 mesiacov a u 10 pediatrických pacientov s UCD vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov. Štúdia u detí vo veku do 2 mesiacov Celkovo 16 pediatrických pacientov s UCD vo veku do 2 mesiacov sa zúčastnilo dlhodobej (24 mesiacov), nekontrolovanej, otvorenej štúdie, z ktorých 10 prešlo z fenylbutyrátu sodného na RAVICTI. Traja pacienti neboli predtým liečení a traja ďalší pacienti postupne ukončovali liečbu intravenóznym benzoátom sodným a fenylacetátom sodným, zatiaľ čo sa u nich začínala liečba liekom RAVICTI. Všetci pacienti úspešne prešli na liek RAVICTI do 3 dní, pričom úspešný prechod bol definovaný ako neprítomnosť prejavov a príznakov hyperamonémie a venózne hladiny amoniaku nižšie ako 100 mikromólov/l. Priemerné normalizované venózne hladiny amoniaku u pediatrických pacientov vo veku do 2 mesiacov boli v normálnom rozsahu počas dlhodobej liečby glycerolfenylbutyrátom (rozsah: 35 až 94 mikromólov/l). Hyperamonémia bola hlásená u 5 (50 %) účastníkov vo veku < 1 mesiac (všetky prípady boli závažné, ale nie smrteľné) a u 1 účastníka (16,7 %) vo veku 1 - 2 mesiace (nezávažná), čo je v súlade so závažnejšími typmi ochorenia diagnostikovaného vo fáze novorodenca. U 4 z 5 účastníkov vo veku < 1 mesiac zahŕňali možné rizikové faktory infekčné precipitanty, hyperamonemickú krízu na začiatku liečby a vynechanú dávku. U ďalších 2 účastníkov (1 vo veku < 1 mesiac, 1 vo veku 1 - 2 mesiace) sa nehlásil žiadny precipitačný vyvolávač alebo vynechaná dávka. U 3 účastníkov vo veku < 1 mesiac sa upravila dávka. Štúdia u detí vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov Celkovo 10 pediatrických pacientov s UCD vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov sa zúčastnilo dlhodobej (24 mesiacov), nekontrolovanej, otvorenej štúdie, z ktorých 6 prešlo z fenylbutyrátu sodného na RAVICTI a 1 prešiel z fenylbutyrátu sodného a benzoátu sodného na RAVICTI. Dvaja pacienti neboli predtým liečení a jeden ďalší pacient postupne ukončoval liečbu intravenóznym benzoátom sodným a fenylacetátom sodným, zatiaľ čo sa u neho začínala liečba liekom RAVICTI. Deväť pacientov úspešne prešlo na liek RAVICTI do 4 dní, po ktorých nasledovali 3 dni pozorovania po dobu celkovo 7 dní, pričom úspešný prechod bol definovaný ako neprítomnosť prejavov a príznakov hyperamonémie a venózne hladiny amoniaku nižšie ako 100 mikromólov/l. U jedného ďalšieho pacienta sa vyvinula hyperamonémia na 3. deň dávkovania a vyskytli sa u neho chirurgické komplikácie (perforácia čreva a peritonitída), po ktorých na 4. deň nasledovalo zavedenie jejunálnej trubice. U tohto pacienta sa rozvinula na 6. deň hyperamonemická kríza a následne zomrel na sepsu spôsobenú peritonitídou nesúvisiacou s liekom. Aj keď dvaja pacienti mali hodnoty amoniaku 7. deň 150 mikromólov/l a 111 mikromólov/l, u žiadneho z nich sa nevyskytli súvisiace prejavy a príznaky hyperamonémie. U troch pacientov sa hlásilo celkovo 7 hyperamonemických kríz definovaných ako prítomnosť prejavov a príznakov konzistentných s hyperamonémiou (ako časté vracanie, nevoľnosť, bolesť hlavy, letargia, podráždenosť, agresivita a/alebo ospalosť) súvisiace s vysokými venóznymi hladinami amoniaku a vyžadujúcich lekársky zásah. Hyperamonemické krízy boli urýchlené vracaním, infekciou horných dýchacích ciest, gastroenteritídou, zníženým príjmom kalórií alebo nemali žiadnu urýchľovaciu udalosť (3 prípady). U jedného ďalšieho pacienta presahovala venózna hladina amoniaku 100 mikromólov/l, čo sa nespájalo s hyperamonemickou krízou. Nežiaduce reakcie sú zhrnuté v časti 4.8. Zvrat už existujúceho neurologického postihnutia je nepravdepodobný po liečbe a neurologické zhoršenie môže u niektorých pacientov pokračovať.