Sogroya 10 mg/1,5 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatropín a agonisty somatropínu, ATC kód: H01AC07. Mechanizmus účinku Somapacitan je derivát rekombinantného ľudského rastového hormónu s dlhodobým účinkom.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Skladá sa zo 191 aminokyselín podobných endogénnemu ľudskému rastovému hormónu s jednou substitúciou v aminokyselinovej kostre (L101C), na ktorú je naviazané väzbové miesto albumínu. Väzbové miesto albumínu (bočný reťazec) sa skladá z mastnej kyseliny a hydrofilného nadstavca (spacera) naviazaného na polohu 101 v proteíne. Mechanizmus účinku somapacitanu je buď priamo prostredníctvom GH-receptora a/alebo nepriamo prostredníctvom IGF-I vytváraného v tkanivách celého tela, ale prevažne v pečeni. Keď sa deficiencia rastového hormónu lieči somapacitanom, dosiahne sa normalizácia stavby tela (t. j. znížená hmotnosť telesného tuku, zvýšená svalová hmota) a metabolizmu. Somapacitan stimuluje rast skeletu u pediatrických pacientov s GHD v dôsledku účinkov na rastové platničky (epifýzy) kostí, pozri časť 5.3. Farmakodynamické účinky IGF-I IGF-I je všeobecne akceptovaný biomarker účinnosti pri GHD. Po podaní somapacitanu je indukovaná odpoveď IGF-I v závislosti od dávky. Rovnovážny stav IGF-I sa dosiahne po 1 − 2 týždenných dávkach. Hladiny IGF-I počas týždňa kolíšu. Maximálna odpoveď IGF-I sa dosiahne po 2 až 4 dňoch. V porovnaní s dennou liečbou pomocou GH profil IGF-I je odlišný, pozri Obrázok 1. U pediatrických pacientov s GHD somapacitan vyvoláva dávkovú lineárnu odpoveď IGF-I so zmenou v priemere o 0,02 mg/kg, čo vedie k zmene skóre štandardnej odchýlky IGF-I (SDS) o 0,32. somapacitan somatropín Dni v rovnovážnom stave Obrázok 1: Profily IGF-I odvodené z modelu počas rovnovážneho stavu somapacitanu a somatropínu (na základe údajov z GHD u dospelých) Klinická účinnosť a bezpečnosť Pediatrický GHD REAL 4 (fáza 3) Účinnosť a bezpečnosť somapacitanu jedenkrát týždenne bola hodnotená v 52-týždňovom randomizovanom, multicentrickom, otvorenom, aktívne kontrolovanom skúšaní fázy 3 s paralelnými skupinami (REAL 4) u 200 predtým neliečených pediatrických pacientov s GHD. Pacienti boli randomizovaní na 0,16 mg/kg/týždeň somapacitanu raz týždenne (N=132) alebo 0,034 mg/kg/deň somatropínu raz denne (N=68). Na začiatku malo 200 pacientov priemerný vek 6,4 roka (rozsah: 2,5 až 11 rokov). 74,5 % pacientov boli mužského pohlavia. Anualizovaná rýchlosť výšky v 52. týždni bola podobná pre somapacitan a somatropín (Tabuľka 4). Tabuľka 4: Výsledky rastu v 52. týždni u pediatrických pacientov s GHD Somapacitan jedenkrát týždenne(N=132) Somatropínjedenkrát denne (N=68) Odhad rozdielu v liečbe (95 % CI) (somapacitan mínus somatropín) Annualizovaná rýchlosť výšky (cm/rok) 11,2 11,7 -0,5 [-1,1; 0,2] V súlade s tým boli zmeny v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou s ohľadom na výšku SDS a IGF-I SDS tiež podobné pre somapacitan a somatropín (tabuľka 5). Tabuľka 5: SDS pre výšku a IGF-I SDS u pediatrických pacientov s GHD – 52 týždňová liečba Somapacitan jedenkrát týždenne(N=132) Somatropín jedenkrátdenne(N=68) Odhad rozdielu v liečbe (95 % CI)(somapacitan mínus somatropín) SDS pre výšku, východisková hodnota a -2,99 -3,47 SDS pre výšku, zmenaoproti východiskovej hodnote 1,25 1,30 -0,05 [-0,18; 0,08] IGF-I SDS, východisková hodnota a -2,03 -2,33 IGF-I SDS, 52. týždeň a 0,28 0,10 IGF-I SDS zmena oproti východiskovej hodnote 2,36 2,33 0,03 [-0,30; 0,36] a Pozorovaný priemer Veľká väčšina pediatrických pacientov (96,9 %) v skúšaní dosiahla priemernú hladinu IGF-I SDS v normálnom rozmedzí (-2 až +2) po 52 týždňoch liečby somapacitanom jedenkrát týždenne (Tabuľka 6). Nízky počet pacientov mal priemerný IGF-I SDS nad +2 (2,3 %) a žiadny pacient nemal priemerný IGF-I SDS nad +3. Tabuľka 6: Priemerné hodnoty IGF-I SDS po 52 týždňoch liečby somapacitanom jedenkrát týždenne u pediatrických pacientov s GHD IGF-I SDS kategória Priemer v 52. týždni (N=132) <-2 0,8 % -2 až 0 21,2 % 0 až +2 75,8 % +2 až +3 2,3 % >+3 0 REAL 3 (fáza 2) Celkovo 59 pediatrických pacientov s deficitom rastového hormónu bez predchádzajúcej liečby rastovým hormónom (GH) dokončilo 26-týždňové hlavné obdobie a 26-týždňové predĺženie v 4-ramennom paralelnom skupinovom skúšaní so somapacitanom jedenkrát týždenne v dávkach 0,04; 0,08 a 0,16 mg/kg /týždeň a aktívnom kontrolnom ramene 0,034 mg/kg/deň somatropínu denne. Pacienti pokračovali v 104-týždňovom otvorenom rozšírenom bezpečnostnom paralelnom ramene so somapacitanom 0,16 mg/kg/týždeň a somatropínom denne 0,034 mg/kg/deň. Všetci pacienti boli potom prevedení na somapacitan 0,16 mg/kg/týždeň jedenkrát týždenne v 208-týždňovom dlhodobom predĺžení bezpečnosti. Liečba somapacitanom jedenkrát týždenne viedla ku kontinuálnemu prínosu liečby aspoň do 208. týždňa. Výška SDS bola -1,06 (zmena od východiskovej hodnoty: 2,85) u 38 pacientov. Výsledok dosiahnutej výšky získaný v 208. týždni u pacientov, ktorí prešli z 0,034 mg/kg/deň somatropínu denne na 0,16 mg/kg/týždeň somapacitanu jedenkrát týždenne v 156. týždni naznačil, že prínosy liečby s dennou liečbou rastovým hormónom (GH) sú zachované aj po prechode na somapacitan jedenkrát týždenne. Priemerný IGF-I SDS zostal v normálnom rozmedzí pre všetky skupiny. GHD u dospelých V 34-týždňovom, placebom kontrolovanom (dvojito zaslepenom) a aktívne kontrolovanom (otvorenom) skúšaní bolo 301 predtým neliečených dospelých pacientov s GHD randomizovaných (v pomere 2:1:2) a z nich 300 bolo exponovaných somapacitanom jedenkrát týždenne alebo placebom alebo somatropínom denne počas obdobia liečby trvajúceho 34 týždňov (hlavná fáza skúšania). Populácia pacientov mala priemerný vek 45,1 roka (rozsah 23 − 77 rokov; 41 pacientov malo 65 rokov alebo viac), 51,7 % boli ženy a 69,7 % malo GHD s nástupom v dospelosti. Celkovo 272 dospelých pacientov s GHD, ktorí dokončili 34-týždňovú hlavnú fázu, pokračovalo v 53-týždňovom predĺženom otvorenom období. Účastníci, ktorí dostávali placebo, prešli na somapacitan a pacienti, ktorí dostávali somatropín, boli opätovne randomizovaní (v pomere 1:1) buď na somapacitan alebo somatropín. Ďalej sú uvedené pozorované klinické účinky pre hlavné ukazovatele vo fáze hlavnej liečby (tabuľka 7) a vo fáze predĺženej liečby (tabuľka 8). Tabuľka          7:          Výsledky          v          34.          týždni zmena v 34. týždni oproti východiskovému stavu a somapacitan somatropín placebo rozdiel somapacitan-placebo[95 % IS]p-hodnota rozdiel somapacitan-somatropín [95 % IS]p-hodnota počet účastníkov (n) 120 119 61 1,17 trunkálny tuk % -1,53 [0,23; 2,11] (primárny cieľový -1,06 -2,23 0,47 [-2,68; -0,38] ukazovateľ) 0,0090 b viscerálne adipózne tkanivo (cm 2 ) -10 -9 3 -14[-21; -7] -1[-7; 4] hmotnosť 679 96 apendikulárneho 558 462 -121 [340; 1 019] [-182; 374] kostrového svalstva (g) 1 144 49 svalová hmota (g) 1 394 1 345 250 [459; 1 829] [-513; 610] 2,40 0,02 hladiny IGF-I SDS 2,40 2,37 -0,01 [2,09; 2,72] [-0,23; 0,28] Skratky: n = počet účastníkov v úplnom analyzovanom súbore, IS = interval spoľahlivosti, DM = diabetes mellitus. SDS IGF-I: Skóre štandardnej odchýlky pre rastový faktor podobný inzulínu-I. a Parametre stavby tela sú založené na vyšetrení pomocou duálnej RTG absorpciometrie (DXA). b Primárnu analýzu predstavovalo porovnanie zmien v % trunkálneho tuku pri použití somapacitanu a placeba v porovnaní s východiskovými hodnotami. Zmeny v percentuálnom obsahu trunkálneho tuku z východiskovej hodnoty do merania v 34. týždni boli analyzované s použitím analýzy kovariančného modelu s liečbou, typom nástupu deficitu rastového hormónu (GHD), pohlavím, regiónom, diabetom mellitus (DM) a pohlavia podľa oblasti interakcií diabetu mellitus ako faktorov a východiskovej hodnoty ako kovariátu so začlenením viacnásobnej imputačnej techniky, kde chýbajúce hodnoty v týždni 34 boli imputované na základe údajov zo skupiny s placebom. Post-hoc analýza podskupiny zmien oproti východiskovej hodnote percenta trunkálneho tuku (%) porovnané s placebom v 34. týždni ukázala odhadovaný rozdiel (somapacitan-placebo) -2,49 % [-4,19; -0,79] u mužov, -0,80 % [-2,99; 1,39] u žien neliečených perorálnym estrogénom, -1,44 % [-3,97; 1,09] u žien na perorálnej liečbe estrogénom. Tabuľka          8:          Výsledky          v          87.          týždni zmenav 87. týždni oproti východiskovému stavu a somapacitan/ somapacitan somatropín/ somatropín placebo/ somapacitan somatropín/somapacitan rozdiel somapacitan/ somapacitan oproti somatropín/somatropín [95 % IS]p-hodnota počet účastníkov(n) 114 52 54 51 trunkálny tuk % -1,52 -2,67 -2,28 -1,35 1,15[-0,10; 2,40] viscerálne adipózne tkanivo (cm 2 ) -6,64 -6,85 -10,21 -8,77 0,22[-10; 10] hmotnosť apendikulárneho kostrového svalstva (g) 546,11 449,09 411,05 575,80 97,02[-362; 556] 0,3247 b svalová hmota hmota (g) 1 739,05 1 305,73 1 660,56 1 707,82 433,32[-404; 1 271] a Parametre stavby tela sú založené na vyšetrení DXA. Pozorované a simulované hladiny IGF-I SDS v klinickej štúdii V hlavnej fáze klinickej štúdie boli hodnoty SDF IGF-I 0 a vyššie celkovo dosiahnuté u 53 % pacientov v štúdii GHD u dospelých liečených somapacitanom po 8 týždňovej titrácii dávky. Tento podiel bol však nižší, najmä v podskupinách, ako sú ženy užívajúce perorálny estrogén (32 %) a pacienti s nástupom do detstva (39 %) (Tabuľka 9). Post-hoc simulačné analýzy naznačili, že podiely pacientov s GHD u dospelých, ktorí dosahujú hladiny IGF-I SDS nad 0, budú vyššie v prípade, že by bola povolená titrácia dávky somapacitanu dlhšia ako 8 týždňov. V tejto simulačnej analýze sa predpokladalo, že titrácia dávky somapacitanu bola u všetkých pacientov dobre tolerovaná, až kým nebolo dosiahnuté cieľové rozpätie IGF-I SDS alebo dávka somapacitanu 8 mg týždenne. Tabuľka 9 Podiel pacientov s GHD u dospelých liečených somapacitanom s hladinami IGF-I SDS nad 0 podskupiny muži ženy bez perorálneho estrogénu ženy s perorálnym estrogénom nástup GHD u dospelých v detstve nástup GHD udospelýchv dospelosti všetci pozorovaná a 71 % 46 % 32 % 39 % 60 % 53 % post-hocsimulácia 100 % 96 % 70 % 84 % 92 % 90 % 3Skúšanie bolo dizajnované na titráciu smerom k hladine IGF-I SDS nad -0,5 Udržiavacia dávka Udržiavacia dávka kolíše medzi pacientami a medzi mužmi a ženami. Priemerná udržiavacia dávka somapacitanu pozorovaná v klinických skúšaniach v 3. fáze bola 2,4 mg/týždeň. GHD u detí a dospelých Klinická bezpečnosť Bezpečnostný profil somapacitanu bol podobný dobre známemu bezpečnostnému profilu somatropínu. Neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy, pozri časť 4.8 . Imunogenicita Protilátky proti liekom (Anti-drug antibodies, ADA) boli u pediatrických pacientov zistené menej často (16/132). Žiadna z týchto protilátok nebola neutralizujúca. Neboli pozorované žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. U dospelých pacientov neboli zistené žiadne protilátky proti liekom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Sogroya vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s deficienciou rastového hormónu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).