Metalyse 10 000 (50 mg) jednotiek Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, enzýmy, ATC kód: B01A D11 Mechanizmus účinku Tenektepláza je rekombinantný fibrínovo špecifický aktivátor plazminogénu, ktorý je odvodený z prírodného t-PA modifikáciou troch miest proteínovej štruktúry.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Viaže sa na fibrínovú zložku v trombe (krvná zrazenina) a selektívne konvertuje plazminogén viazaný v trombe na plazmín, ktorý odbúrava fibrínový matrix trombu. Tenektepláza má vyššiu fibrínovú špecifickosť a väčšiu odolnosť voči inaktivácii svojím vnútorným inhibítorom (PAI-1) v porovnaní s prírodnou t-PA. Farmakodynamické účinky Po podaní tenekteplázy sa pozorovala spotreba α2-antiplazmínu (inhibítor plazmínu v tekutej fáze) v závislosti od dávky s následným zvýšením úrovne vytvárania systémového plazmínu. Toto pozorovanie je v súlade s očakávaným účinkom aktivácie plazminogénu. V porovnávacích štúdiách sa u jedincov liečených maximálnou dávkou tenekteplázy (10 000 U, čo zodpovedá 50 mg) pozorovalo nižšie ako 15 % zníženie fibrinogénu a nižšie ako 25 % zníženie plazminogénu, kým altepláza spôsobila približne 50 % zníženie fibrinogénových a plazminogénových hladín. Po 30 dňoch sa nezistila žiadna tvorba klinicky relevantnej protilátky. Klinická účinnosť a bezpečnosť Údaje o priechodnosti z I. a II. fázy angiografických štúdií naznačujú, že tenektepláza podávaná ako jednorazový intravenózny bolus je účinná v rozpúšťaní krvných zrazenín v artériách súvisiacich s infarktom myokardu u jedincov, ktorí boli postihnutí AIM, na báze súvisiacej s dávkou. ASSENT-2 Rozsiahle skúšanie stupňa mortality (ASSENT-2) u približne 17 000 pacientov preukázala, že tenektepláza je terapeuticky ekvivalentná s alteplázou v znižovaní mortality (6,2 % pre obe liečby po 30 dňoch, horná hranica 95 % IS pri relatívnom pomere rizika 1,124) a že použitie tenekteplázy sa spája s výrazne nižšou frekvenciou výskytu iných ako intrakraniálnych krvácaní (26,4 % oproti 28,9 %, p = 0,0003). To znamená podstatne nižšiu potrebu transfúzií (4,3 % oproti 5,5 %, p = 0,0002). Intrakraniálne krvácanie sa pozorovalo u 0,93 % v prípade tenekteplázy oproti 0,94 % v prípade alteplázy. Koronárna priechodnosť a obmedzené klinické údaje ukázali, že pacienti s AIM boli úspešne liečení aj neskôr ako 6 hodín po nástupe príznakov. ASSENT-4 Štúdia ASSENT-4 PCI bola navrhnutá, aby ukázala, či u 4 000 pacientov s rozsiahlym infarktom myokardu predliečba s plnou dávkou tenekteplázy súčasne s jednorazovým bolusom nefrakciovaného heparínu až do 4 000 IU podávaná pred primárnou PCI, ktorá má byť uskutočnená do 60 až 180 minút, vedie k lepším výsledkom než samotná primárna PCI. Skúšanie bolo predčasne ukončené pri 1 667 randomizovaných pacientoch kvôli početne vyššej mortalite vo facilitovanej PCI skupine dostávajúcej tenekteplázu. Výskyt primárneho koncového bodu, kombinácie smrti alebo kardiogénneho šoku alebo kongestívneho srdcového zlyhania do 90 dní bol významne vyšší v skupine s režimom s podávaním tenekteplázy, po ktorej okamžite nasledovala rutinná PCI: 18,6 % (151/810) v porovnaní s 13,4 % (110/819) v skupine so samotnou PCI, p = 0,0045. Tento významný rozdiel medzi skupinami v primárnom koncovom bode v 90. dni bol prítomný aj počas hospitalizácie a v 30. dni. Číselne boli všetky komponenty klinického kombinovaného koncového bodu v prospech režimu samotnej PCI: smrť: 6,7 % oproti 4,9 % p = 0,14, kardiogénny šok: 6,3 % oproti 4,8 % p = 0,19, kongestívne srdcové zlyhanie: 12 % oproti 9,2 % p = 0,06. Sekundárne koncové body opakovaný infarkt myokardu a opakovaná cielená cievna revaskularizáca boli významne znížené v skupine predliečenej s tenekteplázou: opakovaný infarkt myokardu: 6,1 % oproti 3,7 % p = 0,0279, opakovaná cielená cievna revaskularizáca: 6,6 % oproti 3,4 % p = 0,0041. Nasledovné nežiaduce udalosti sa vyskytli častejšie s tenekteplázou podanou pred PCI: intrakraniálne krvácanie: 1 % oproti 0 % p = 0,0037, cievna mozgová príhoda: 1,8 % oproti 0 % p < 0,0001, veľké krvácanie: 5,6 % oproti 4,4 % p = 0,3118, malé krvácanie: 25,3 % oproti 19,0 % p = 0,0021, transfúzia krvi: 6,2 % oproti 4,2 % p = 0,0873, náhle upchatie cievy: 1,9 % oproti 0,1 % p = 0,0001. Štúdia STREAM Dizajn štúdie STREAM bol navrhnutý tak, aby sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť farmakoinvazívnej stratégie v porovnaní so stratégiou štandardnej primárnej PCI v priebehu 3 hodín od nástupu príznakov u pacientov s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST, ktorí neboli schopní podstúpiť primárnu PCI do jednej hodiny od prvého zdravotníckeho zásahu. Farmakoinvazívna stratégia pozostávala zo včasnej fibrinolytickej liečby bolusom tenekteplázy a ďalšej protidoštičkovej a antikoagulačnej liečby, po ktorej v priebehu 6-24 hodín nasledovala angiografia alebo záchranná koronárna intervencia. Populácia štúdie pozostávala z 1 892 pacientov, ktorí boli randomizovaní pomocou interaktívneho hlasového odkazového systému. Primárny koncový ukazovateľ, kombinácia smrti alebo kardiogénneho šoku alebo kongestívneho srdcového zlyhania alebo opakovaného infarktu myokardu v priebehu 30 dní, sa zistil u 12,4 % (116/939) vo farmakoinvazívnej skupine v porovnaní s 14,3 % (135/943) v skupine s primárnou PCI (relatívne riziko 0,86 (0,68-1,09)). Jednotlivé komponenty primárneho kombinovaného koncového ukazovateľa pre farmakoinvazívnu stratégiu oproti primárnej PCI sa pozorovali s nasledovnými frekvenciami: Farmakoinvazívna (n = 944) Primárna PCI (n = 948) p Kombinácia smrti, šoku,kongestívneho srdcového zlyhania, opakovaného infarktu myokardu 116/939 (12,4 %) 135/943 (14,3 %) 0,21 Všetky príčiny mortality 43/939 (4,6 %) 42/946 (4,4 %) 0,88 Kardiogénny šok 41/939 (4,4 %) 56/944 (5,9 %) 0,13 Kongestívne srdcové zlyhanie 57/939 (6,1 %) 72/943 (7,6 %) 0,18 Opakovaný infarkt myokardu 23/938 (2,5 %) 21/944 (2,2 %) 0,74 Kardiálna mortalita 31/939 (3,3 %) 32/946 (3,4 %) 0,92 Pozorovaná frekvencia výskytu veľkých a malých neintrakraniálnych (non-ICH) krvácaní bola v obidvoch skupinách podobná: Farmakoinvazívna (n = 944) Primárna PCI (n = 948) p Veľké non-ICH krvácanie 61/939 (6,5 %) 45/944 (4,8 %) 0,11 Malé non-ICH krvácanie 205/939 (21,8 %) 191/944 (20,2 %) 0,40 Frekvencia výskyt celkových cievnych mozgových príhod a intrakraniálneho krvácania Farmakoinvazívna (n = 944) Primárna PCI (n = 948) p Celkový výskyt cievnych mozgových príhod (všetky typy) 15/939 (1,6 %) 5/946 (0,5 %) 0,03* Intrakraniálne krvácanie Intrakraniálne krvácanie po zmene protokolu na polovičnú dávkuu pacientov ≥ 75 rokov: 9/939 (0,96 %)4/747 (0,5 %) 2/946 (0,21 %)2/758 (0,3 %) 0,04**0,45 * frekvencie výskytu v oboch skupinách sú také, aké sa očakávali v štúdii STEMI u pacientov liečených fibrinolytikami alebo primárnou PCI (ako sa pozorovalo v predchádzajúcich štúdiách). ** frekvencie výskytu vo farmakoinvazívnej skupine je podľa očakávania pre fibrinolýzu tenekteplázou (ako sa pozorovala v predchádzajúcich štúdiách). Po znížení dávky tenekteplázy o polovicu sa u pacientov ≥ 75 rokov nezistilo žiadne ďalšie intrakraniálne krvácanie (0 z 97 pacientov) (95 % IS: 0,0-3,7) oproti 8,1 % (3 z 37 pacientov) (95 % IS: 1,7-21,9) pred znížením dávky. Hranice intervalu spoľahlivosti pozorovaných frekvencií výskytu pred a po znížení dávky sa prekrývajú. U pacientov ≥ 75 rokov bola pozorovaná frekvencia výskytu primárneho kombinovaného koncového bodu účinnosti pre farmakoinvazívnu stratégiu a primárnu PCI: pred znížením dávky 11/37 (29,7 %) (95 % IS: 15,9-47,0) oproti 10/32 (31,3 %) (95 % IS: 16,1-50,0), po znížení dávky: 25/97 (25,8 %) (95 % IS: 17,4-35,7) oproti s 25/88 (24,8 %) (95 % IS: 19,3-39,0). V oboch skupinách sa hranice intervalu spoľahlivosti sledovaných frekvencií výskytu pred a po znížení dávky prekrývajú.