BRUKINSA 160 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory Brutonovej tyrozínkinázy, ATC kód: L01EL03.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Zanubrutinib je inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy (BTK). Zanubrutinib tvorí kovalentnú väzbu s cysteínovým zvyškom v aktívnom mieste BTK, ktorá vedie k inhibícii aktivity BTK. BTK je signálnou molekulou dráh B-lymfocytárneho antigénového receptora (BCR) a cytokínového receptora. V B-lymfocytoch vedie signalizácia BTK k aktivovaniu dráh potrebných na proliferáciu, prenos, chemotaxiu a adhéziu B-lymfocytov. Farmakodynamické účinky Obsadenosť BTK v PBMC a biopsiách lymfatických uzlín U pacientov s malignitami B-lymfocytov sa medián obsadenosti BTK v rovnovážnom stave v mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) pri celkovej dennej dávke 320 mg udržiaval na úrovni 100 % počas 24 hodín. Medián obsadenosti BTK v rovnovážnom stave v lymfatických uzlinách po odporúčanej dávke bol na úrovni 94 % až 100 %. Vplyv na interval QT/QTc a elektrofyziológiu srdca Pri odporúčaných dávkach (320 mg jedenkrát denne alebo 160 mg dvakrát denne) nebol interval QTc klinicky relevantne ovplyvnený. Pri jednorazovej dávke 1,5-násobku maximálnej odporúčanej dávky (480 mg) zanubrutinib nepredĺžil interval QT v klinicky relevantnom rozsahu (t. j. ≥ 10 ms). Klinická účinnosť a bezpečnosť Pacienti s Waldenströmovou makroglobulinémiou (WM) Bezpečnosť a účinnosť BRUKINSY pri WM sa hodnotili v randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdii porovnávajúcej zanubrutinib a ibrutinib (štúdia ASPEN, BGB-3111-302) u pacientov, ktorí v minulosti neužívali inhibítor BTK. Pacienti spĺňajúci podmienky boli vo veku najmenej 18 rokov s klinickou a definitívnou histologickou diagnózou recidivujúcej/refraktérnej WM alebo dovtedy neliečení, keď ich ošetrujúci lekár považoval za nevhodných pre štandardné režimy chemoimunoterapie. Pacienti museli spĺňať najmenej jedno kritérium liečby spomedzi kritérií konsenzuálneho panela zo siedmeho medzinárodného pracovného seminára o Waldenströmovej makroglobulinémii (International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) a museli mať merateľné ochorenie definované sérovou hladinou IgM > 0,5 g/dl. Pacienti s mutáciou MYD88 (MYD88 MUT ) boli zaradení do 1. kohorty (N = 201) a boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na užívanie 160 mg zanubrutinibu dvakrát denne (skupina A) alebo na užívanie 420 mg ibrutinibu jedenkrát denne (skupina B) až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity. Účastníci, u ktorých sa zistil divoký typ MYD88 (MYD88 WT ) pomocou sekvenovania génu (odhaduje sa, že bol prítomný približne u 10 % zaradených účastníkov), boli zaradení do 2. kohorty (N = 28) a dostávali 160 mg zanubrutinibu dvakrát denne v tretej, nerandomizovanej skupine štúdie (skupina C). V 1. kohorte (MYD88 MUT ), bol medián veku 70 rokov (rozmedzie 38 až 90 rokov), pričom 71 % a 60 % pacientov liečených ibrutinibom a zanubrutinibom v uvedenom poradí bolo vo veku > 65 rokov. 33 % pacientov v skupine užívajúcej zanubrutinib a 22 % v skupine užívajúcej ibrutinib bolo vo veku > 75 rokov, 67 % bolo mužov a 91 % bolo belochov. Pri vstupe do štúdie 44 % pacientov v skupine užívajúcej ibrutinib a 46 % pacientov v skupine užívajúcej zanubrutinib malo vysoké skóre podľa medzinárodného prognostického bodovacieho systému (International Prognostic Scoring System, IPSS). Stošesťdesiatštyri pacientov malo recidivujúce alebo refraktérne ochorenie. Medián počtu predchádzajúcich liečob bol 1 (rozmedzie 1 až 8). Primárny ukazovateľ sa meral na základe miery úplnej odpovede (complete response, CR) alebo veľmi dobrej čiastočnej odpovede (very good partial response, VGPR) hodnotenej nezávislou hodnotiacou komisiou (independent review committee, IRC) s prispôsobením kritérií pre odpovede podľa aktualizácií zo šiesteho seminára IWWM. K sekundárnym cieľovým ukazovateľom pre 1. kohortu patria miera významnej odpovede (major response rate, MRR), dĺžka trvania odpovede, miera CR alebo VGPR zistená skúšajúcim a prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS). Testovanie zamerané na nadradenosť primárneho ukazovateľa miery VGPR alebo CR si vyžadovalo testovanie v súbore na analýzu recidívy/refraktérnosti pred testovaním v súbore na analýzu s ITT. Medián ďalšieho sledovania bol 19,4 mesiacov. Spomedzi pacientov s recidivujúcim/refraktérnym ochorením 19,8 % a 28,9 % dosiahlo VGPR alebo CR v skupine užívajúcej ibrutinib a v skupine užívajúcej zanubrutinib v uvedenom poradí. Primárny ukazovateľ účinnosti nebol významný v súbore na analýzu recidívy/refraktérnosti (2-stranná p = 0,1160). V tabuľke č. 5 sú zhrnuté odpovede, ktoré posúdila IRC pri súbore na analýzu recidívy/refraktérnosti a súboru všetkých randomizovaných pacientov (intent to treat, ITT). Odpovede boli pri zanubrutinibe pozorované vo všetkých podskupinách vrátane pacientov s MYD88 WT (2. kohorta), ktorí mali mieru VGPR alebo CR 26,9 % a MRR 50 %. Tabuľka č. 5: Primárna analýza odpovede ochorenia hodnotenej nezávislou hodnotiacou komisiou (štúdia ASPEN) Kategória odpovede Recidivujúce/ Refraktérne ochorenie ITT Ibrutinib N = 81 Zanubrutinib N = 83 Ibrutinib N = 99 Zanubrutinib N = 102 Medián doby ďalšiehosledovania, mesiace (rozmedzie) 18,79(0,5; 30,0) 18,73(0,4; 28,7) 19,38(0,5; 31,1) 19,47(0,4; 31,2) CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) VGPR 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) PR 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0) Miera VGPR alebo CR, n(%) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) 95 % IS a (11,7; 30,1) (19,5; 39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2) Rozdiel rizika (%) b 10,7 10,2 95 % IS a (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0) Hodnota p c 0,1160 MRR (PR alebo lepšia), n(%) 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5) Kategória odpovede Recidivujúce/ Refraktérne ochorenie ITT Ibrutinib N = 81 Zanubrutinib N = 83 Ibrutinib N = 99 Zanubrutinib N = 102 95 % IS a (69,9; 88,3) (67,9; 86,6) (68,3; 85,5) (68,1; 85,1) Rozdiel rizika (%) b -3,5 -0,5 95 % IS (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1) Dĺžka trvania významnejodpovede Miera bez výskytu udalostípo 18 mesiacoch, % (95 % IS)d 85,6(73,1; 92,6) 87,0(72,5; 94,1) 87,9(77,0; 93,8) 85,2(71,7; 92,6) Percentá vychádzajú z N. a 2-stranný Clopperov-Pearsonov 95 % interval spoľahlivosti. b Spoločný rozdiel rizika podľa Mantela-Haenszela s 95 % intervalom spoľahlivosti vypočítaný podľa normálnej aproximácie a Satovej štandardnej chyby stratifikovaných na základe stratifikačných faktorov podľa IRT (kategórie CXCR4 WT a UNK sú skombinované) a podľa vekovej skupiny (≤ 65 rokov a > 65 rokov). Ibrutinib predstavuje referenčnú skupinu. c Na základe testu CMH stratifikovaného na základe stratifikačných faktorov podľa IRT (kategórie CXCR4 WT a UNK sú skombinované) a podľa vekovej skupiny (≤ 65 rokov a > 65 rokov) d Miery bez výskytu udalostí sú odhadnuté metódou podľa Kaplana-Meiera s 95% IS odhadovaným podľa Greenwoodho vzorca. Na základe aktualizovanej uzávierky pre údaje bola miera prežívania bez progresie ochorenia bez výskytu udalostí na základe hodnotenia skúšajúcim 77,6 % oproti 84,9 % po 30 mesiacoch (ibrutinib v porovnaní so zanubrutinibom), pričom odhadovaná celková miera rizika bola 0,734 (95 % IS: 0,380; 1.415). Pacienti s lymfómom okrajovej zóny (MZL) Účinnosť zanubrutinibu sa hodnotila v otvorenom, multicentrickom, jednoramennom skúšaní fázy 2 u 68 pacientov s MZL, ktorí dostávali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu na báze anti-CD20 (štúdia MAGNOLIA, BGB-3111-214). Dvadsaťšesť (38,2 %) pacientov malo extranodálnu MZL, 26 (38,2 %) malo nodálnu MZL, 12 (17,6 %) malo splenickú MZL a u 4 (6 %) pacientov bol podtyp neznámy. Zanubrutinib sa podával perorálne v dávke 160 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián veku pacientov bol 70 rokov (rozsah: 37 až 95) a 53 % pacientov boli muži. Medián času od prvej diagnózy bol 61,5 mesiaca (rozsah: 2,0 až 353,6). Medián počtu predchádzajúcich liečob bol 2 (rozsah: 1 až 6), pričom 27,9 % pacientov podstúpilo najmenej 3 línie systémovej liečby; 98,5 % (n = 67) pacientov predtým užívalo chemoterapiu na báze rituximabu a 85,3 % (n = 58) pacientov predtým užívalo liečbu alkylačnými látkami; 5,9 % pacientov (n = 4) predtým podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek. Šesťdesiattri (92,6 %) malo východiskovú výkonnosť podľa ECOG 0 alebo 1. Dvadsaťdva (32,4 %) pacientov malo pri zaradení do štúdie refraktérne ochorenie. Odpoveď nádoru sa v oboch štúdiách hodnotila podľa Luganskej klasifikácie z roku 2014 a primárnym ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC) (tabuľka č. 6). Tabuľka č. 6: Výsledky účinnosti u pacientov s MZL podľa nezávislej hodnotiacej komisie (štúdia MAGNOLIA) Štúdia BGB-3111-214 (N = 66) a ORR (95 % IS) 68 % (55,6; 79,1) CR 26 % PR 42 % Medián DoR v mesiacoch (95 % IS) NE (25,0; NE) Štúdia BGB-3111-214 (N = 66) a Miera udalostí bez DOR b po 24 mesiacoch, % (95 % IS) 72,9 (54,4; 84,9) Medián ďalšieho sledovania v rámci klinickej štúdie v mesiacoch (min., max.) 28,04 (1,64; 32,89) a Dvaja pacienti v štúdii BGB-3111-214 neboli hodnotiteľní z hľadiska účinnosti z dôvodu centrálneho potvrdenia transformácie MZL na difúzny veľkobunkový lymfóm B-lymfocytov. b Miery bez výskytu udalostí sú odhadnuté metódou podľa Kaplana-Meiera s 95 % IS odhadovaným podľa Greenwoodovho vzorca. ORR: celková miera odpovede, CR: úplná odpoveď, PR: čiastočná odpoveď, DoR: trvanie odpovede, IS: interval spoľahlivosti, NE: nie je možné odhadnúť V štúdii BGB-3111-214 bol medián času do odpovede 2,79 mesiacov (rozsah: 1,7 až 11,1 mesiacov). Po uplynutí mediánu ďalšieho sledovania v rámci klinickej štúdie 28,04 mesiacov (rozmedzie: 1,64 až 32,89 mesiacov) medián trvania odpovede (DOR) na základe hodnotenia IRC nebol dosiahnutý (95 % IS 25,0 mesiacov až NE), a celkovo u 72,9 % (95 % IS 54,4 až 84,9) odpovedajúcich účastníkov sa odhadovalo, že nedošlo k výskytu udalosti po 24 mesiacoch od počiatočnej odpovede. Celkové miery odpovedí podľa jednotlivých podtypov MZL (extranodálna, nodálna a splenická) boli podobné. Pacienti s chronickou lymfocytárnou leukémiou (CLL) Účinnosť BRUKINSY u pacientov s CLL sa hodnotila v randomizovaných kontrolovaných skúšaniach. Štúdia SEQUOIA (BGB-3111-304): 3. fáza medzinárodného, nezaslepeného, randomizovaného klinického skúšania zanubrutinibu v porovnaní s bendamustínom plus rituximabom (BR) u pacientov s predtým neliečenou CLL Štúdia SEQUOIA (BGB-3111-304) je 3. fáza randomizovaného, multicentrického, nezaslepeného, aktívne kontrolovaného skúšania zanubrutinibu v monoterapii a bendamustínu v kombinácii s rituximabom u 479 pacientov s predtým neliečenou CLL bez 17p delécie (del(17p)) (skupina A a B; 1. kohorta). Skupina C (2. kohorta) je multicentrické, jedno-ramenné skúšanie zanubrutinibu v monoterapii u 110 pacientov s predtým neliečenou CLL s centrálne potvrdenou del(17p). Do obidvoch kohort boli zaradení pacienti vo veku od 65 rokov, ako aj pacienti vo veku od 18 do 65 rokov, ktorí neboli vhodní pre chemoimunoterapiu fludarabínom, cyklofosfamidom a rituximabom (FCR). Demografické a východiskové charakteristiky boli pri porovnaní skupiny A (zanubrutinib) so skupinou B (BR) 1. kohorty celkovo vyrovnané. V obidvoch skupinách bol medián veku 70,0 rokov, pričom bol mierne vyšší podiel pacientov vo veku ≥ 75 rokov (26,1 %) v skupine A v porovnaní so skupinou B (22,3 %) a o niečo nižší podiel pacientov vo veku 65 – 75 rokov (55,2 %) v skupine A v porovnaní so skupinou B (58,4 %). V 1. kohorte 92,7 % pacientov malo východiskové skóre výkonnosti podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 alebo 1 (93,7 % v skupine A a 91,6 % v skupine B). V 2. kohorte (skupina C so zanubrutinibom) 87,3 % pacientov malo východiskové skóre výkonnosti podľa ECOG 0 alebo 1. Demografické a východiskové charakteristiky boli pri porovnaní skupiny A (zanubrutinib) v 1. kohorte so skupinou C (zanubrutinib) v 2. kohorte takisto celkovo vyrovnané. V 1. kohorte bola randomizácia stratifikovaná podľa veku (< 65 rokov oproti veku ≥ 65 rokov), podľa Binetovho stupňa (C verzus A alebo B), podľa stavu mutácie premenlivej oblasti ťažkých reťazcov imunoglobulínu (IGHV) (mutovaný verzus nemutovaný) a podľa geografickej oblasti (Severná Amerika verzus Európa verzus Ázia-Tichomorie). Celkovo bolo randomizovaných 479 pacientov (súbor pacientov s úmyslom liečiť sa [ITT] na analýzu), 241 z nich pre užívanie kontinuálnej monoterapie zanubrutinibom a 238 pre absolvovanie 6 cyklov liečby bendamustínom a rituximabom (BR). V 1. kohorte pacienti v skupine A užívajúcej zanubrutinib užívali 160 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity. V skupine B pacienti užívali bendamustín v dávke 90 mg/m 2 /deň v prvé 2 dni každého cyklu počas 6 cyklov a rituximab v dávke 375 mg/m 2 v cykle a v dávke 500 mg/m 2 v 2. až 6. cykle. Každý liečebný cyklus pozostával približne z 28 dní. V kohorte (skupina C) pacienti užívali zanubrutinib v dávke 160 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity. V 1. kohorte primárnym ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe hodnotenia nezávislou centrálnou hodnotiacou komisiou (IRC). K sekundárnym ukazovateľom patrila celková miera odpovede na základe hodnotenia IRC. V 1. kohorte bol medián dĺžky trvania ďalšieho sledovania PFS 25,0 mesiacov (rozmedzie: 0,0 až 41,4). Miera PFS po 24 mesiacoch bola 85,5 % (95 % IS: 80,1; 89,6) v prípade zanubrutinibu a 69,5 % (95 % IS: 62,4; 75,5) v prípade BR. V 2. kohorte bol medián dĺžky trvania ďalšieho sledovania PFS 27,9 mesiacov (rozmedzie: 1,0 až 38,8) a miera PFS po 24 mesiacoch bola 88,9 % (95 % IS: 81,3; 93,6). Celková miera odpovede (ORR) hodnotená IRC v 2. kohorte bola 90,0 % (95 % IS: 82,8; 94,9). Medián dĺžky času, ktorý uplynul po najmenej čiastočnú odpoveď, podľa hodnotenia IRC bol 2,89 mesiacov (rozmedzie: 1,8; 14,2) a 2,86 mesiacov (rozmedzie: 1,9; 13,9) v skupine užívajúcej zanubrutinib 1. kohorty a 2. kohorty v uvedenom poradí. Výsledky účinnosti u 1. kohorty sú uvedené v tabuľke č. 7. Kaplanove-Meierove krivky PFS v obidvoch skupinách v 1. kohorte sú zobrazené v grafe č. 1. Tabuľka č. 7: Výsledky účinnosti v štúdii SEQUOIA 1. kohorta*Pacienti bez Del(17p) Ukazovateľ Zanubrutinib(N = 241) Bendamustíne + rituximab(N = 238) Prežívanie bez progresie † Počet udalostí, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Progresia ochorenia, n (%) 27 (11,2) 59 (24,8) Úmrtie, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) Medián (95 % IS), mesiace a NE (NE, NE) 33,7 (28,1; NE) Pomer rizika (95 % IS) b 0,42 (0,28; 0,63) P hodnota c <0,0001 Celková miera odpovede † %(95 % IS) 94,6 %(91,0; 97,1) 85,3 %(80,1; 89,5) Celková miera odpovede: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: complete response = úplná odpoveď, CRi: complete response with incomplete haematopoietic recovery = úplná odpoveď s neúplnou hematopoetickou remisiou, nPR: nodular partial response = nodulárna čiastočná odpoveď, PR: partial response = čiastočná odpoveď, PR: partial response with lymphocytoma = čiastočná odpoveď s lymfocytómom, IS: interval spoľahlivosti, NE: neodhadnuteľné, medián času ďalšieho sledovania PFS bol 25,0 mesiacov (95 % IS: 24,6; 25,2). * Súbor účastníkov s ITT na analýzu † Hodnotené nezávislou centrálnou hodnotiacou komisiou. a Na základe odhadov podľa Kaplana-Meiera. b Na základe Coxovho modelu regresie použitím bendamustínu + rituximabu ako referenčnej skupiny. c Na základe stratifikovaného testu log-rank. Pri aktualizovanej ad hoc analýze s mediánom ďalšieho sledovania PFS 33,5 mesiacov PFS hodnotená skúšajúcim zostalo konzistentné s primárnou analýzou pri HR 0,33 (95 % IS: 0,22 až 0,48; deskriptívna hodnota P < 0,0001) v skupine užívajúcej zanubrutinib v porovnaní so skupinou užívajúcou BR. Medián PFS nebol dosiahnutý v skupine užívajúcej zanubrutinib a v skupine užívajúcej BR bol medián 39,2 mesiacov. Po 36 mesiacoch od randomizácie sa odhadovalo, že 83,6 % pacientov liečených zanubrutinibom a 55,1 % pacientov liečených BR je bez progresie ochorenia a žijúcich. Pri mediáne ďalšieho sledovania 35,8 mesiacov medián celkového prežívania (OS) nebol dosiahnutý v žiadnej skupine; odhadovaná miera OS po 36 mesiacoch bola 90,9 % (95 % IS: 86,3 až 94,0) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 89,5 % (95 % IS: 84,2 až 93,1) v skupine užívajúcej BR v uvedenom poradí. Graf č. 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa hodnotenia IRC v 1. kohorte v rámci štúdie SEQUOIA (populácia s ITT) Štúdia ALPINE (BGB-3111-305): 3. fáza randomizovaného klinického skúšania zanubrutinibu v porovnaní s ibrutinibom u pacientov s recidivujúcou/refraktérnou (R/R) CLL Štúdia ALPINE (BGB-3111-305) je 3. fáza randomizovaného, multicentrického, nezaslepeného, aktívne kontrolovaného skúšania. Do skúšania bolo zaradených 652 pacientov s recidivujúcou alebo refraktérnou CLL po najmenej jednej predchádzajúcej systémovej liečbe. Pacienti boli randomizovaní pre užívanie zanubrutinibu v perorálnej dávke 160 mg dvakrát denne alebo pre užívanie ibrutinibu v perorálnej dávke 420 mg jedenkrát denne nepretržite až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (< 65 rokov oproti veku ≥ 65 rokov), podľa geografickej oblasti (Čína oproti ostatným krajinám), podľa stavu refraktérnosti (áno alebo nie) a podľa stavu mutácie del(17p)/TP53 (prítomná alebo neprítomná). Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli pri porovnaní liečebných ramien celkovo vyrovnané v súbore účastníkov s ITT na analýzu a u prvých 415 randomizovaných pacientov. V súbore účastníkov s ITT na analýzu medián veku bol 67,0 rokov v skupine užívajúcej zanubrutinib a 68,0 rokov v skupine užívajúcej ibrutinib. Väčšina pacientov v obidvoch skupinách mala PS podľa ECOG 0 alebo 1 (97,9 % v skupine užívajúcej zanubrutinib; 96,0 % v skupine užívajúcej ibrutinib). Podobné demografické a východiskové charakteristiky boli pozorované u prvých 415 randomizovaných pacientov. Medián počtu predchádzajúcich línií systémovej liečby je 1,0 v prípade skupiny užívajúcej zanubrutinib (rozmedzie 1 až 6) a 1,0 v prípade skupiny užívajúcej ibrutinib (rozmedzie 1 až 8) v súbore účastníkov s ITT na analýzu aj u prvých 415 randomizovaných pacientov. Pacienti predtým liečení inhibítorom BTK boli vylúčení z klinickej štúdie 305 a k dispozícii sú obmedzené údaje o zanubrutinibe po predchádzajúcej liečbe inhibítorom BCL 2. Z celkovo 652 pacientov 327 bola pridelená monoterapia zanubrutinibom, 325 bola pridelená monoterapia ibrutinibom. Hodnotenie účinnosti vychádza z vopred špecifikovanej predbežnej analýzy u prvých 415 randomizovaných pacientov populácie s ITT. Z tohto počtu 207 bolo randomizovaných pre monoterapiu zanubrutinibom, 208 pre monoterapiu ibrutinibom. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke č. 8. Primárnym ukazovateľom bola celková miera odpovede (ORR, definovaná ako najmenej čiastočná odpoveď). Pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze ORR u prvých 415 randomizovaných pacientov zanubrutinib preukázal non-inferioritu (1-stranná p <0.0001) a superioritu (2-stranná p = 0,0006) oproti ibrutinibu v primárnom ukazovateli ORR špecifikovanom protokolom podľa hodnotenia skúšajúcim. Pri odpovedi definovanej IRC sa takisto preukázala non-inferiorita zanubrutinibu oproti ibrutinibu (1-stranná p < 0,0001). Pri záverečnej analýze ORR je ORR podľa hodnotenia skúšajúcim naďalej vyššia (79,5 % verzus 71,1 %) v skupine užívajúcej zanubrutinib oproti skupine užívajúcej ibrutinib (deskriptívna p = 0,0133); ORR definovaná IRC bola takisto významne vyššia v skupine užívajúcej zanubrutinib oproti skupine užívajúcej ibrutinib, čo preukázalo superioritu (80,4 % verzus 72,9 % v uvedenom poradí; 2-stranná p = 0,0264). Tabuľka č. 8: Výsledky účinnosti v štúdii ALPINE (záverečná analýza u všetkých 415 randomizovaných pacientov) podľa hodnotenia skúšajúcim (primárny ukazovateľ definovaný protokolom) a IRC Hodnotené skúšajúcim(primárny ukazovateľ definovaný protokolom) Hodnotené IRC Ukazovateľ Zanubrutinib (N = 207) Ibrutinib (N = 208) Zanubrutinib (N = 207) Ibrutinib (N = 208) Celková miera odpovede § n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4) (95 % IS) (72,0; 83,7) (55,5; 69,1) (69,9; 81,9) (57,5; 70.9) Pomer rizika a (95 % IS) 1,25 (1,10; 1,41) 1,17 (1,04; 1,33) Non-inferiorita b 1-stranná p-hodnota <0,0001 1-stranná p-hodnota <0,0001 Superiorita c 2-stranná p-hodnota 0,0006 2-stranná p-hodnota 0,0121 Dĺžka trvania odpovede d : miera stavu bez výskytu udalosti po 12 mesiacoch% (95 % IS) 89,8(78,1; 95,4) 77,9(64,7; 86,7) 90,3(82,3; 94,8) 78,0(66,1; 86,2) Celková miera odpovede: CR + CRi + nPR + PR, CR: complete response = úplná odpoveď, CRi: complete response with incomplete haematopoietic recovery = úplná odpoveď s neúplnou hematopoetickou remisiou, nPR: nodular partial response = nodulárna čiastočná odpoveď, PR: partial response = čiastočná odpoveď, IS: interval spoľahlivosti Medián trvania odpovede podľa hodnotenia skúšajúcim nebol dosiahnutý v skupine užívajúcej zanubrutinib pri záverečnej analýze, medián ďalšieho sledovania v rámci štúdie bol 15,31 mesiacov (rozmedzie: 0,1; 23,1) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 15,43 mesiacov (rozmedzie: 0,1; 26,0) v skupine užívajúcej ibrutinib. § Hypotéza preverujúca noninferioritu ORR pri predbežnej analýze vychádza z prvých 415 randomizovaných pacientov iba s 1-strannou úrovňou významnosti 0.005. a Pomer odpovede: odhadovaný pomer celkovej miery odpovede v skupine užívajúcej zanubrutinib vydelený celkovou mierou odpovede v skupine užívajúcej ibrutinib. b Stratifikovaný test oproti nulovému pomeru odpovede 0,8558. c Stratifikovaný Cochranov-Mantelov-Haenszelov test. d Odhad podľa Kaplana-Meiera. Medián času, ktorý uplynul po odpoveď, podľa hodnotenia skúšajúcim pri predbežnej analýzy ORR u prvých 415 randomizovaných pacientov bol 5,59 mesiacov (rozmedzie: 2,7; 14,1) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 5,65 mesiacov (rozmedzie: 2,8; 16,7) v skupine užívajúcej ibrutinib. Výsledky hodnotené IRC boli konzistentné (5,55 mesiacov verzus 5,63 mesiacov v skupine užívajúcej zanubrutinib a v skupine užívajúcej ibrutinib v uvedenom poradí). Pri záverečnej analýze ORR u všetkých 652 randomizovaných pacientov medián dĺžky času po odpoveď zostal nezmenený (5,59 mesiacov verzus 5,65 mesiacov podľa hodnotenia skúšajúcim a 5,52 mesiacov verzus 5,62 mesiacov podľa hodnotenia IRC v skupine užívajúcej zanubrutinib a v skupine užívajúcej ibrutinib v uvedenom poradí). U pacientov s mutáciou del(17p) u prvých 415 randomizovaných pacientov ORR hodnotená skúšajúcim bola 83,3 % (95 % IS 62,5; 95,3; 20 z 24 pacientov) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 53,8 % (95 % IS 33,4; 73,4; 14 z 26 pacientov) v skupine užívajúcej ibrutinib. Na základe hodnotenia IRC ORR bola 79,2 % (95 % IS 57,8; 92,9; 19 z 24 pacientov) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 61,5 % (95 % IS 40,6; 79,8; 16 z 26 pacientov) v skupine užívajúcej ibrutinib. Pri záverečnej analýze ORR u všetkých 652 randomizovaných pacientov ORR hodnotená skúšajúcim bola 86,7 % (95 % IS 73,2; 94,9; 39 zo 45 pacientov s mutáciou del(17p)) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 56,0 % (95 % IS 41,3; 70,0; 28 z 50 pacientov s mutáciou del(17p)) v skupine užívajúcej ibrutinib. Na základe hodnotenia IRC ORR bola 86,7 % (95 % IS 73,2; 94,9; 39 z 45 pacientov s mutáciou del(17p)) v skupine užívajúcej zanubrutinib a 64,0 % (95 % IS 49,2; 77,1; 32 z 50 pacientov s mutáciou del(17p)) v skupine užívajúcej ibrutinib. Vo vopred stanovenom čase záverečnej analýzy PFS (dátum uzávierky 8. augusta 2022) bolo zaradených spolu 652 pacientov. Medián času ďalšieho sledovania PFS bol 28,1 mesiacov na základe hodnotenia skúšajúcim a 30,7 mesiacov na základe hodnotenia IRC. Preukázala sa superiorita zanubrutinibu pri PFS v porovnaní s ibrutinibom na základe hodnotenia skúšajúcim aj IRC. Výsledky účinnosti pri PFS sú uvedené v tabuľke 9 a graf Kaplana-Meiera pre PFS na základe hodnotenia IRC sa nachádza na graf č. 2. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii ALPINE (vopred stanovená záverečná analýza PFS u všetkých 652 randomizovaných pacientov) na základe hodnotenia skúšajúcim a IRC (dátum uzávierky 8. augusta 2022) Ukazovateľ Hodnotené skúšajúcim Nezávisle hodnotené* Zanubrutinib (N = 327) Ibrutinib (N = 325) Zanubrutinib (N = 327) Ibrutinib (N = 325) Prežívanie bez progresie Udalosti, n (%) 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36,9) Pomer rizika a (95 % IS) 0,65 (0,49; 0,86) 0,65 (0,49; 0,86) 2-stranná hodnotapb 0,0024 0,0024 * Nezávislým centrálnym hodnotiacim výborom. a Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu s ibrutinibom ako referenčnou skupinou. b Na základe stratifikovaného log-rank testu. Regulované Počet rizikových účastníkov Mesiace od randomizácie Pravdepodobnosť prežívania bez progresie ochorenia Graf č. 2: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie ochorenia na základe nezávislej centrálnej kontroly (ITT) (dátum uzávierky 8. augusta 2022) U pacientov s mutáciou del(17p)/TP53 bol pomer rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia na základe hodnotenia skúšajúcim 0,53 (95 % IS 0,31, 0,88). Na základe nezávislej kontroly bol pomer rizika 0,52 (95 % IS 0,30, 0,88) (graf č. 3). Regulované Počet rizikových účastníkov Mesiace od randomizácie Pravdepodobnosť prežívania bez progresie ochorenia Graf č 3: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie ochorenia na základe nezávislej centrálnej kontroly u pacientov s mutáciou Del 17P alebo TP53 (ITT) (dátum uzávierky 8. augusta 2022) Pri odhadovanom mediáne ďalšieho sledovania 32,8 mesiacov sa v žiadnej skupine nedosiahol medián celkového prežívania, pričom u 17 % pacientov sa vyskytla udalosť. Pacienti s folikulárnym lymfómom (FL) Účinnosť zanubrutinibu v kombinácii s obinutuzumabom v porovnaní s obinutuzumabom sa hodnotila v skúšaní ROSEWOOD (BGB-3111-212), randomizovanom, nezaslepenom, multicentrickom skúšaní fázy 2. Celkovo bolo zaradených 217 pacientov s recidivujúcim (definovaným progresiou ochorenia po ukončení poslednej terapie) alebo refraktérnym (definovaným ako nedosiahnutie CR alebo PR na poslednú terapiu) folikulárnym lymfómom (FL) 1. – 3a. stupňa, ktorí predtým dostali najmenej dve predchádzajúce systémové liečby vrátane protilátky anti-CD20 a vhodnej kombinovanej liečby na báze alkylačných látok. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 buď aby užívali zanubrutinib 160 mg perorálne dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity v kombinácii s obinutuzumabom 1 000 mg intravenózne (skupina A), alebo samotný obinutuzumab (skupina B). Obinutuzumab sa podával v 1., 8. a 15. deň prvého cyklu, potom v 1. deň 2. – 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti dostávali voliteľne udržiavaciu dávku obinutuzumabu, jednu infúziu každý druhý cyklus, maximálne 20 dávok. Pacienti randomizovaní do skupiny s obinutuzumabom mohli prejsť na kombináciu zanubrutinib plus obinutuzumab v prípade progresívneho ochorenia alebo absencie odpovede (definovanej ako stabilné ochorenie ako najlepšia odpoveď) po 12 cykloch. Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu predchádzajúcich línií liečby (2 až 3 verzus > 3), stavu refraktérnosti na rituximab (áno verzus nie) a geografickej oblasti (Čína verzus iné krajiny). Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli u 217 randomizovaných pacientov v skupine s kombináciou zanubrutinibu a v skupine s monoterapiou obinutuzumabom vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 64 rokov (rozpätie: 31 až 88), 49,8 % tvorili muži a 64,1 % belosi. Väčšina (97,2 %) pacientov mala východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Pri skríningu bola väčšina pacientov v štádiu III alebo IV podľa Ann Arbor (179 pacientov [82,5 %]). Osemdesiatosem pacientov (40,6 %) malo rozsiahle ochorenie (definované ako > 1 cieľová lézia s priemerom > 5 cm vo východiskovom stave). Sto dvadsaťtri pacientov (56,7 %) splnilo kritériá GELF. Medián počtu predchádzajúcich línií protinádorovej liečby bol 3 (rozsah: 2 až 11 línií). Všetkých 217 pacientov dostalo > 2 predchádzajúce línie liečby, ktoré zahŕňali liečbu rituximabom (ako monoterapiu alebo v kombinácii s chemoterapiou), a 59 z 217 pacientov (27,2 %) dostalo > 3 predchádzajúce línie liečby. Z 217 pacientov bolo 114 (52,5 %) refraktérnych na rituximab (definované ako zlyhanie odpovede na akúkoľvek predchádzajúcu liečbu obsahujúcu rituximab alebo progresia ochorenia počas takejto liečby [monoterapia alebo kombinácia s chemoterapiou] alebo progresia v priebehu 6 mesiacov od poslednej dávky rituximabu v rámci indukčnej alebo udržiavacej liečby). Dvanásť (5,5 %) pacientov dostalo predtým obinutuzumab. Z celkového počtu 217 pacientov bolo 145 randomizovaných do skupiny s kombináciou zanubrutinibu a 72 do skupiny s monoterapiou obinutuzumabom. Medián času ďalšieho sledovania je uvedený v tabuľke 10. Medián trvania expozície zanubrutinibu bol 12,4 mesiacov, pričom zber údajov sa ukončil 31. decembra 2024. Zo 72 pacientov randomizovaných v skupine s monoterapiou obinutuzumabom 36 prešlo na kombinovanú liečbu. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (definovaná ako čiastočná odpoveď alebo úplná odpoveď) stanovená nezávislým centrálnym hodnotením pomocou Luganskej klasifikácie pre NHL. Hlavné sekundárne ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede (DOR), prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke č. 10 a na obrázku č. 4. Tabuľka č. 10: Výsledky účinnosti podľa nezávislého centrálneho hodnotenia (ITT) (skúšanie ROSEWOOD) Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145)n (%) Obinutuzumab (N = 72)n (%) Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145)n (%) Obinutuzumab (N = 72)n (%) Dátum ukončenia zberu údajov 31. december 2024 25. jún 2022 Medián času ďalšiehosledovania (mesiace) 36,83 31,52 20,21 20,40 Celková miera odpovede, n (%)(95 % IS a ) 102 (70,3)(62,2; 77,6) 32 (44,4)(32,7; 56,6) 100 (69,0)(60,8; 76,4) 33 (45,8)(34,0; 58,0) p-hodnota b 0,0003 0,0012 CR 61 (42,1) 14 (19,4) 57 (39,3) 14 (19,4) PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4) Trvanie odpovede (mesiace) Medián (95 % IS) c 32,9 (19,6; 43,1) 14,0 (9,2; 26,5) NE (25,3; NE) 14 (9,2; 25,1) Prežívanie bez progresieochorenia (v mesiacoch) Medián (95 % IS) c 22,1 (16,1; 34,0) 10,3 (6,5; 13,8) 28,0 (16,1; NE) 10,4 (6,5; 13,8) Celková miera odpovede: CR + PR, CR: kompletná odpoveď, PR: parciálna odpoveď a Odhadnuté pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. b Cochranova-Mantelova-Haenszelova metóda stratifikovaná podľa stavu refraktérnosti na rituximab, počtu predchádzajúcich línií liečby a geografického regiónu na IRT. c Mediány odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy; 95 % IS odhadnuté Brookmeyerovou a Crowleyho metódou. d Miery DOR odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy; 95 % IS odhadnuté pomocou Greenwoodovho vzorca. DOR nebola kontrolovaná na chybu typu I a CI sú nominálneho charakteru. Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok č. 4: Kaplan-Meierov graf prežívania bez progresie podľa nezávislého centrálneho hodnotenia (ITT) Skupina A, zanubrutinib + obinutuzumab; skupina B, obinutuzumab Celkové prežívanie K 31. decembru 2024, 51 pacientov (35,2 %) v kombinovanej skupine a 33 pacientov (45,8 %) v skupine s monoterapiou obinutuzumabom zomrelo. Po 18 mesiacoch bola celková miera prežívania 84,1 % (95 % IS: 76,6; 89,3) v kombinovanej skupine a 71,5 % (95 % IS: 59,0; 80,8) v skupine s monoterapiou obinutuzumabom. Analýza OS môže byť ovplyvnená 36 pacientmi (50,0 %), ktorí prešli zo skupiny monoterapie obinutuzumabom do skupiny kombinovanej liečby. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s BRUKINSOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu lymfoplazmocytového lymfómu a pre liečbu zrelých B-bunkových neoplaziem (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.).