Ebvallo 1 ml Injekčná disperzia

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XL09.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Ebvallo je imunoterapia alogénnymi T-bunkami špecifickými pre EBV, ktorá je zacielená a ničí bunky infikované EBV na základe reštrikcie HLA. Ebvallo má rovnaký mechanizmus účinku ako je mechanizmus účinku preukázaný pri endogénnych cirkulujúcich T-bunkách darcov, z krvi ktorých je liek pripravený. Receptor pre T-bunky každej klonálnej populácie v lieku Ebvallo rozpoznáva peptid EBV v komplexe so špecifickou molekulou HLA na povrchu cieľovej bunky (reštrikčná alela HLA) a umožňuje lieku vykazovať cytotoxický účinok proti bunkám infikovaných EBV. Farmakodynamické účinky Vo viacerých klinických štúdiách po podaní lieku Ebvallo nedošlo k žiadnej významnej zmene hladín systémových cytokínov IL-1β, IL-2, IL-6 a TNFα v porovnaní s východiskovým stavom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia ALLELE je prebiehajúca, multicentrická, otvorená štúdia fázy 3 s jednou skupinou u 43 dospelých a pediatrických pacientov s EBV + PTLD po SOT alebo HCT po zlyhaní predchádzajúcej liečby. Pacienti boli priradení do vopred definovaných skupín na základe typu transplantátu a zlyhania liečby pred liečbou EBV + PTLD. Skupinu SOT (29 pacientov) tvorili pacienti s SOT, u ktorých došlo k zlyhaniu monoterapie rituximabom (13 pacientov) a pacienti s SOT, u ktorých došlo k zlyhaniu rituximabu v kombinácii s chemoterapiou (SOT-R+C, 16 pacientov). Skupinu HCT (14 pacientov) tvorili pacienti s HCT, u ktorých došlo k zlyhaniu liečby rituximabom. Vhodní pacienti podstúpili predchádzajúcu HCT alebo SOT (oblička, pečeň, srdce, pľúca, pankreas, tenké črevo alebo akákoľvek kombinácia), mali diagnózu EBV + PTLD potvrdenú biopsiou s rádiograficky merateľným ochorením a zlyhanie monoterapie rituximabom alebo liečby rituximabom v kombinácii s akýmkoľvek súbežným alebo následne podávaným režimom chemoterapie na liečbu EBV + PTLD. Najčastejšie podávanou kombináciou chemoterapie bol cyklofosfamid, doxorubicínium-chlorid, vinkristínium-sulfát a prednizón. Pacienti s chorobou štepu proti hostiteľovi (GvHD) ≥ 2. stupňa, aktívnou PTLD centrálneho nervového systému (CNS), Burkittovym lymfómom, klasickým Hodgkinovym lymfómom alebo akýmkoľvek T-bunkovým lymfómom boli vylúčení. Pacienti užívali štandardnú profylaktickú liečbu antivirotikami do 30 dní od poslednej dávky lieku Ebvallo. V tabuľke 3 sú zhrnuté demografické a východiskové parametre uvedených skupín SOT R+C a HCT. Tabuľka 3: Súhrn demografických a východiskových charakteristík v štúdii ALLELE v skupinách SOT R+C a HCT Ebvallo SOT EBV + PTLD a,b Ebvallo HCT EBV + PTLD a po rituximabe a chemoterapii (N = 16) po rituximabe(N = 14) Vek Medián rokov (min, max) 39,2(16,7; 81,5) 51,9(3,2; 73,2) Muži, n (%) 7 (43,8) 8 (57,1) Skóre ECOG (vek ≥ 16) c Pacienti vo vekovej skupine 16 13 ECOG < 2 9 (56,3) 10 (76,9) ECOG ≥ 2 6 (37,5) 3 (23,1) Chýbajúce údaje 1 (6,3) 0 Skóre Lansky (veku < 16) c Pacienti vo vekovej skupine 0 1 Lansky < 60 0 0 Lansky ≥ 60 0 1 (100) Ebvallo SOT EBV + PTLD a,b Ebvallo HCT EBV + PTLD a po rituximabe a chemoterapii (N = 16) po rituximabe(N = 14) Zvýšená hladina LDH (vek≥ 16), n (%) 12 (75,0) 11 (84,6) Prognostický index upravený na PTLD d (vek ≥ 16), n (%) Nízke riziko 1 (6,3) 1 (7,7) Stredné riziko 6 (37,5) 6 (46,2) Vysoké riziko 8 (50,0) 6 (46,2) Neznáme 1 (6,3) 0 Morfológia/histológia PTLD, n (%) DLBCL 10 (62,5) 10 (71,4) Iné e 4 (25,0) 3 (21,4) Plazmoblastický lymfóm 2 (12,5) 1 (7,1) Extranodálne ochorenie 13 (81,3) 9 (64,3) Predchádzajúce liečby Medián počtu predchádzajúcich systémových terapií (min, max) 2,0 (1; 5) 1,0 (1; 4) Monoterapia rituximabom, n (%) 10 (62,2) 14 (100) Monoterapia rituximabom v prvej línii, n (%) 9 (56,3) 14 (100) Režim obsahujúci chemoterapiu f , n (%) 16 (100) 3 (21,4) DLBCL = difúzny veľký B-bukový lymfóm; EBV + PTLD = posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie s pozitívnym výsledkom na vírus Epsteina-Barrovej; ECOG = Východná spolupracujúca onkologická skupina; HCT = transplantát hematopoetických buniek; LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum; SOT = transplantát solídneho orgánu; SOT R+C = pacienti s SOT, u ktorých došlo k zlyhaniu liečby rituximabom v kombinácii s chemoterapiou a Pacienti dostali minimálne jednu dávku lieku Ebvallo. b Typy SOT zahŕňali obličku, srdce, pečeň, pľúca, pankreas, črevo a multiviscerálnu transplantáciu. c Percentuálne vyjadrenia skóre ECOG a Lansky boli založené na počte pacientov v príslušnej vekovej skupine. d Riziko ochorenia u pacientov s PTLD bolo hodnotené na začiatku štúdie pomocou prognostického indexu upraveného na PTLD (na základe veku, skóre ECOG a sérovej hladiny LDH). e Morfológie, ktoré neboli jasným DLBCL alebo plazmoblastickým lymfómom boli zaradené do kategórie Iné a boli identické s PTLD. f Režimy chemoterapie mohli byť tiež kombinované s rituximabom alebo inými liečivami na imunoterapiu. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) na základe vyhodnotenia nezávislou onkologickou komisiou na hodnotenie odpovede (independent oncologic response adjudication, IORA) pomocou Luganskych klasifikačných kritérií s modifikovanými kritériami odpovede lymfómu na imunomodulačnú liečbu (lymphoma response to immunomodulatory therapy criteria, LYRIC). ORR bola stanovená po podaní lieku Ebvallo s najmenej 2 rôznymi reštrikciami HLA (jedna zmena reštrikcie). Liek Ebvallo bol zvolený pre každého pacienta z existujúcej zásoby lieku na základe príslušnej reštrikcie HLA. Liečebný plán pozostával z podania lieku Ebvallo formou intravenóznej injekcie v dávke 2 × 10 6 životaschopných T-buniek/kg v 1., 8. a 15. deň., po čom nasledovalo obdobie sledovania do 35. dňa, počas ktorého sa odpoveď posudzovala približne v 28. dni. Počet cyklov lieku Ebvallo podaných pacientom bol stanovený na základe odpovede na liečbu ako je uvedené v tabuľke 1 (pozri časť 4.2 ). U sedemnástich (39,5 %) pacientov sa vyžadovala liečba liekom Ebvallo šaržou, ktorá obsahovala rôzne reštrikcie HLA (zmena reštrikcie). Z týchto 17 pacientov došlo k jednej zmene reštrikcie u 15 pacientov, k dvom zmenám reštrikcie u 2 pacientov a u 5 (29,4 %) pacientov sa dosiahla prvá odpoveď po prvej zmene reštrikcie. Výsledky účinnosti v štúdii ALLELE v uvedených skupinách SOT R+C a HCT sú zhrnuté v tabuľke 4. Tabuľka 4: Súhrn výsledkov účinnosti v štúdii ALLELE v skupinách SOT-R+C a HCT Ebvallo SOT EBV + PTLD a Ebvallo HCT EBV + PTLD a po rituximabe a chemoterapii (N = 16) po rituximabe(N = 14) Miera objektívnej odpovede b, c , n (%) 95 % IS 9 (56,3)29,9; 80,2 7 (50,0)23,0; 77,0 Ebvallo SOT EBV + PTLD a Ebvallo HCT EBV + PTLD a po rituximabe a chemoterapii (N = 16) po rituximabe(N = 14) Najlepšia celková odpoveď c , n (%) Úplná odpoveď 5 (31,3) 6 (42,9) Čiastočná odpoveď 4 (25,0) 1 (7,1) Stabilizované ochorenie 0 3 (21,4) Progresívne ochorenie 4 (25,0) 2 (14,3) Nedá sa vyhodnotiť 3 (18,8) 2 (14,3) Čas do odpovede c (prvá úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď) Medián (min, max) času do odpovede, mesiace 1,1 (0,7; 4,1) 1,0 (1,0; 4,7) Trvanie odpovede c Medián (min, max) následnej odpovede, mesiace 2,3 (0,8; 15,2) 15,9 (1,3; 23,3) Medián DOR, mesiace (95 % IS) 15,2 (0,8; 15,2) 23,0 (15,9; NE) Pacienti s pretrvávajúcou odpoveďou (DOR> 6 mesiacov), n 4 6 Medián trvania úplnej odpovede, mesiace (95 % IS) 14,1 (6,8; NE) 23,0 (15,9; NE) IS = interval spoľahlivosti; DOR = dĺžka odpovede; EBV + PTLD = posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie s pozitívnym výsledkom na vírus Epsteina-Barrovej; HCT = transplantát hematopoetických buniek; KM = Kaplan-Meier; max = maximum; min = minimum; NE = nedá sa odhadnúť; SOT = transplantát solídneho orgánu; SOT R+C = pacienti s SOT, u ktorých došlo k zlyhaniu liečby rituximabom v kombinácii s chemoterapiou a Pacienti dostali minimálne jednu dávku lieku Ebvallo. b Miera objektívnej odpovede predstavovala podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď (úplnú odpoveď alebo čiastočnú odpoveď). c Odpoveď vyhodnotená nezávislou onkologickou skupinou na vyhodnotenie odpovede (IORA). Osobitné skupiny pacientov Staršie osoby Na základe obmedzených údajov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími pacientmi. Sedemnásť pacientov bolo vo veku ≥ 65 až < 75 rokov, 3 pacienti boli vo veku ≥ 75 až < 85, žiaden z pacientov nemal vek ≥ 85 rokov. Pediatrická populácia Liekom Ebvallo boli liečení pediatrickí pacienti s EBV + PTLD vo veku 2 rokov a starší. Osem pacientov bolo vo veku ≥ 2 až < 6 rokov, 16 pacientov bolo vo veku ≥ 6 až < 12 rokov, 17 pacientov bolo vo veku ≥ 12 až < 18 rokov. Na základe obmedzených údajov boli výsledky účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientov rovnaké ako výsledky u dospelých. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ebvallo v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe posttransplantačnej lymfoproliferatívnej choroby s pozitívnym výsledkom na vírus Epsteina-Barrovej (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.