Steglujan 15 mg/100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych liečiv znižujúcich hladiny glukózy v krvi, ATC kód: A10BD24 Mechanizmus účinku Steglujan predstavuje kombináciu dvoch antihyperglykemických látok s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom 2. typu: inhibítor SGLT2 ertugliflozín a inhibítor DPP-4 sitagliptínium-fosfát. Ertugliflozín SGLT2 je hlavným transportérom zodpovedným za spätné vstrebávanie glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. Ertugliflozín je účinný, selektívny a reverzibilný inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2 ertugliflozín znižuje spätné vstrebávanie prefiltrovanej glukózy v obličkách a znižuje prahovú hranicu glukózy v obličkách, čím zvyšuje vylučovanie glukózy močom. Sitagliptín Sitagliptín je člen skupiny perorálnych antihyperglykemických látok nazývaných inhibítory DPP-4. Zlepšenie kontroly glykémie pozorované pri tomto lieku môže byť sprostredkované zvýšením hladín aktívnych inkretínových hormónov. Inkretínové hormóny vrátane glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) sa uvoľňujú črevom počas dňa a hladiny sa zvyšujú v odpovedi na jedlo. Inkretíny sú súčasťou endogénneho systému zapojeného do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Keď sú koncentrácie glukózy v krvi normálne alebo zvýšené, GLP-1 a GIP zvyšujú syntézu a uvoľňovanie inzulínu z pankreatických beta buniek intracelulárnymi signálnymi dráhami zahŕňajúcimi cyklický adenozínmonofosfát (AMP). Liečba s GLP-1 alebo s inhibítormi DPP-4 na zvieracích modeloch diabetu 2. typu preukázala zlepšenie odpovede beta buniek na glukózu a stimuláciu biosyntézy a uvoľňovania inzulínu. Pri vyšších hladinách inzulínu sa zvyšuje vychytávanie glukózy tkanivami. GLP-1 navyše znižuje sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek. Znížené koncentrácie glukagónu spolu s vyššími hladinami inzulínu vedú k zníženiu tvorby hepatálnej glukózy, čo vedie k zníženiu hladín glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP sú závislé od glukózy, teda keď je koncentrácia glukózy v krvi nízka, stimulácia uvoľňovania inzulínu a potláčanie sekrécie glukagónu prostredníctvom GLP-1 sa nepozoruje. Pri GLP-1 aj GIP je stimulácia sekrécie inzulínu zvýšená, keď glukóza stúpne nad normálne koncentrácie. Ďalej, GLP-1 neoslabuje normálnu glukagónovú odpoveď na hypoglykémiu. Aktivita GLP-1 a GIP je obmedzená enzýmom DPP-4, ktorý rýchlo hydrolyzuje inkretínové hormóny na inaktívne látky. Sitagliptín zabraňuje hydrolýze inkretínových hormónov enzýmom DPP-4, dôsledkom čoho zvyšuje plazmatické koncentrácie aktívnych foriem GLP-1 a GIP. Zvyšovaním hladiny aktívnych inkretínov sitagliptín zvyšuje uvoľňovanie inzulínu a znižuje hladiny glukagónu v závislosti od glukózy. U pacientov s diabetom 2. typu s hyperglykémiou viedli tieto zmeny v hladinách inzulínu a glukagónu k zníženiu HbA1c a zníženiu koncentrácií glukózy nalačno a po jedle. Od glukózy závislý mechanizmus sitagliptínu sa líši od mechanizmu sulfonylureí, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu, aj keď sú hladiny glukózy nízke, a môžu u pacientov s diabetom 2. typu a u zdravých osôb viesť k hypoglykémii. Sitagliptín je silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu DPP-4 a pri terapeutických koncentráciách neinhibuje blízko príbuzné enzýmy DPP-8 alebo DPP-9. V dvojdňovej štúdii u zdravých osôb zvýšil samotný sitagliptín koncentrácie aktívneho GLP-1, kým samotný metformín zvýšil koncentrácie aktívneho a celkového GLP-1 v podobnom rozsahu. Súbežné podanie sitagliptínu a metformínu malo aditívny účinok na koncentrácie aktívneho GLP-1. Sitagliptín, ale nie metformín, zvýšil koncentrácie aktívneho GIP. Farmakodynamické účinky Ertugliflozín Vylučovanie glukózy močom a objem moču U zdravých osôb a u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa po podaní jednorazovej dávky a viacnásobnej dávky ertugliflozínu pozorovali zvýšenia množstva glukózy vylúčenej do moču závislé od dávky. Modelovanie odpovede na dávku naznačuje, že ertugliflozín 5 mg a 15 mg vedie k takmer maximálnemu vylučovaniu glukózy močom (urinary glucose excretion, UGE) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, čo predstavuje maximálnu inhibíciu 87 % pri ertugliflozíne 5 mg a 96 % pri ertugliflozíne 15 mg. Klinická účinnosť a bezpečnosť Kontrola glykémie Glykemická účinnosť a bezpečnosť ertugliflozínu v kombinácii so sitagliptínom sa skúmali v 3 multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom alebo aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 zahŕňajúcich 1 985 pacientov s diabetom 2. typu. Rasové rozdelenie pacientov v rámci týchto troch štúdií bolo 72,9 % až 90,4 % belochov, 0 % až 20,3 % aziatov, 1,9 % až 4,5 % černochov a 4,8 % až 5,4 % ostatných. Hispánski a latinskoamerickí pacienti tvorili 15,6 % až 36,1 % populácie. Priemerný vek pacientov v týchto 3 štúdiách sa pohyboval od 55,1 do 59,1 rokov (rozmedzie 21 rokov až 85 rokov). V rámci týchto troch štúdií bolo 16,2 % až 29,9 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 2,3 % až 2,8 % vo veku ≥ 75 rokov. Faktoriálna štúdia ertugliflozínu a sitagliptínu ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom Celkovo 1 233 pacientov s diabetom 2. typu sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, aktívne kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg v kombinácii so sitagliptínom 100 mg v porovnaní s jednotlivými liečivami. Pacienti s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaní metformínom v monoterapii (≥ 1 500 mg/deň) boli randomizovaní do jednej z piatich skupín aktívnej liečby: ertugliflozín 5 mg alebo 15 mg, sitagliptín 100 mg alebo sitagliptín 100 mg v kombinácii s 5 mg alebo 15 mg ertugliflozínu s podávaním jedenkrát denne ako doplnok k prebiehajúcej základnej liečbe metformínom (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2: Výsledky v 26. týždni z faktoriálnej štúdie ertugliflozínu a sitagliptínu ako prídavnej kombinovanej liečby s metformínom v porovnaní so samostatne podávanými jednotlivými liečivami* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Sitagliptín 100 mg Ertugliflozín 5 mg +sitagliptín 100 mg Ertugliflozín 15 mg + sitagliptín 100 mg HbA1c (%)Východisková hodnotaZmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od sitagliptínu ertugliflozínu 5 mgertugliflozínu 15 mg (priemer LS † , 95% IS) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6 -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 -0,4 ‡ (-0,6, -0,3) -0,5 ‡ (-0,6, -0,3) -0,5 ‡ (-0,6, -0,3) -0,4 ‡ (-0,6, -0,3) Pacienti [N (%)] s HbA1c< 7 % 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3) § 120 (49,2) § Telesná hmotnosť (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Východisková hodnota (priemerná) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † ) -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 Rozdiel od sitagliptínu -1,8 ‡ (-2,5, -1,2) -2,3 ‡ (-2,9, -1,6) (priemer LS † , 95% IS) * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s kontrolnou skupinou. § p < 0,001 v porovnaní s príslušnou dávkou ertugliflozínu alebo sitagliptínu (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom a sitagliptínom Celkovo 463 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných metformínom (≥ 1 500 mg/deň) a sitagliptínom 100 mg jedenkrát denne sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu. Pacienti boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne ako doplnok k pokračujúcej základnej liečbe metformínom a sitagliptínom (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3: Výsledky v 26. týždni zo štúdie ertugliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s metformínom a sitagliptínom* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153 Východisková hodnota (priemerná) 8,1 8,0 8,0 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer † , 95% IS) -0,8-0,7 ‡ (-0.9; -0,5) -0,9-0,8 ‡ (-0,9; -0,6) -0,1 Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 50 (32,1) § 61 (39,9) § 26 (17,0) Telesná hmotnosť (kg) N = 156 N = 153 N = 153 Východisková hodnota (priemerná) 87,6 86,6 86,5 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer † , 95% IS) -3,3-2,0 ‡ (-2,6; -1,4) -3,0-1,7 ‡ (-2,3; -1,1) -1,3 * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR, a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom. § p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Kombinovaná liečba ertugliflozínom a sitagliptínom Celkovo 291 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných diétou a cvičením sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej, 26-týždňovej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v kombinácii so sitagliptínom. Títo pacienti, ktorí nedostávali žiadnu základnú antihyperglykemickú liečbu, boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg alebo ertugliflozínu 15 mg v kombinácii so sitagliptínom (100 mg) alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4: Výsledky v 26. týždni zo štúdie kombinovanej liečby ertugliflozínu a sitagliptínu* Ertugliflozín5 mg + sitagliptín Ertugliflozín15 mg + sitagliptín Placebo HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96 Východisková hodnota (priemerná) 8,9 9,0 9,0 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † ) -1,6 -1,7 -0,4 Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -1,2 ‡ (-1,5; -0,8) -1,2 ‡ (-1,6; -0,9) Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 35 (35,7) § 30 (31,3) § 8 (8,3) Telesná hmotnosť (kg) N = 98 N = 96 N = 97 Východisková hodnota (priemerná) 90,8 91,3 95,0 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † ) -2,9 -3,0 -0,9 Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -2,0 ‡ (-3,0; -1,0) -2,1 ‡ (-3,1; -1,1) * N zahŕňa všetkých pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku a mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené pre čas a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom. § p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Plazmatická hladina glukózy nalačno V troch placebom kontrolovaných štúdiách viedol ertugliflozín k štatisticky významným zníženiam plazmatických hladín glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG). Zníženia FPG upravené s ohľadom na placebo boli 1,92 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 2,44 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg vo forme monoterapie, 1,48 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 2,12 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg ako prídavnej liečby k metformínu a 1,40 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 1,74 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg ako prídavnej liečby k metformínu a sitagliptínu. Kombinácia ertugliflozínu a sitagliptínu viedla k významne väčším zníženiam FPG v porovnaní so samotným sitagliptínom alebo ertugliflozínom alebo v porovnaní s placebom. Kombinácia ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg a sitagliptínu viedla k prírastkovým zníženiam FPG 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnaní so samotným ertugliflozínom alebo 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnaní so samotným sitagliptínom. Zníženia pri ertugliflozíne 5 mg alebo 15 mg upravené s ohľadom na placebo v kombinácii so sitagliptínom boli 2,16 mmol/l a 2,56 mmol/l. Účinnosť u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 10 % V štúdii pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom s východiskovou hodnotou HbA1c od 7,5-11 %, v podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 10 % viedla kombinácia ertugliflozínu 5 mg so sitagliptínom k zníženiu HbA1c o 2,35 % a kombinácia ertugliflozínu 15 mg so sitagliptínom k zníženiu HbA1c o 2,66 %, v porovnaní so znížením o 2,10 % v skupine so samotným ertugliflozínom 5 mg, 1,30 % v skupine so samotným ertugliflozínom 15 mg a 1,82 % v skupine so samotným sitagliptínom. Hladina glukózy po jedle Pri použití v monoterapii viedol ertugliflozín 5 mg a 15 mg k štatisticky významným zníženiam hladiny glukózy po jedle (post-prandial glucose, PPG) po 2 hodinách upraveným s ohľadom na placebo v hodnote 3,83 mmol/l a 3,74 mmol/l. Kombinácia ertugliflozínu 5 mg so sitagliptínom a kombinácia ertugliflozínu 15 mg so sitagliptínom viedla k štatisticky významným zníženiam PPG po 2 hodinách upraveným s ohľadom na placebo v hodnote 3,46 mmol/l a 3,87 mmol/l. Tlak krvi Po 26 týždňoch liečby viedla kombinácia ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg a sitagliptínu 100 mg k štatisticky významným zníženiam systolického tlaku krvi (systolic blood pressure, SBP) v porovnaní so samotným sitagliptínom (-2,8 mmHg pre E5/S100 a -3,0 mmHg pre E15/S100) alebo placebom (-4,4 mmHg pre E5/S100 a -6,4 mmHg pre E15/S100). Okrem toho, pri pridaní k základnej liečbe metformínom a sitagliptínom viedol ertugliflozín 5 mg k štatisticky významnému zníženiu SBP upravenému s ohľadom na placebo o 2,9 mmHg a ertugliflozín 15 mg k štatisticky významnému zníženiu SBP upravenému s ohľadom na placebo o 3,9 mmHg. Analýza podskupín U pacientov s diabetom 2. typu liečených ertugliflozínom v kombinácii so sitagliptínom bolo zlepšenie HbA1c podobné medzi skupinami definovanými na základe veku, pohlavia, rasy a dĺžky trvania diabetes mellitus 2. typu. Kardiovaskulárne výsledky Štúdia kardiovaskulárnych výsledkov ertugliflozínu (VERTIS CV) Účinok ertugliflozínu na kardiovaskulárne riziko u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením sa hodnotil v štúdii VERTIS CV, multicentrickom, medzinárodnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom udalosťami riadenom skúšaní. Štúdia porovnávala riziko výskytu závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (major adverse cardiovascular event (MACE)) medzi ertugliflozínom a placebom, keď sa tieto pridali a súbežne užívali so štandardnými liečbami diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Celkovo 8 246 pacientov bolo randomizovaných (placebo N = 2 747, ertugliflozín 5 mg N = 2 752, ertugliflozín 15 mg N = 2 747) a sledovaných počas mediánu 3 rokov. Priemerný vek bol 64 rokov a približne 70 % bolo mužov. Všetci pacienti v štúdii mali na začiatku nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (HbA1c väčšie ako alebo rovné 7 %). Priemerné trvanie diabetes mellitus 2. typu bolo 13 rokov, priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,2 % a priemerná hodnota eGFR bola 76 ml/min/1,73 m 2 . Na začiatku boli pacienti liečení jedným (32 %) alebo viacerými (67 %) antidiabetickými liekmi vrátane metformínu (76 %), inzulínu (47 %), sulfonylurei (41 %), inhibítorov DPP-4 (11 %) a agonistov receptoru GLP-1 (3 %). Takmer všetci pacienti (99 %) mali na začiatku stanovené aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie. Približne 24 % pacientov malo v anamnéze srdcové zlyhanie. Primárnym cieľovým ukazovateľom vo VERTIS CV bol čas prvého výskytu MACE (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna cievna mozgová príhoda). Pre MACE preukázal ertugliflozín neinferioritu oproti placebu (pozri tabuľku 5). Výsledky pre jednotlivé dávky 5 mg a 15 mg boli v súlade s výsledkami v skupinách s kombinovanými dávkami. U pacientov liečených ertugliflozínom bola miera hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca nižšia ako u pacientov liečených placebom (pozri tabuľku 5 a obrázok 1). Tabuľka 5: Analýza MACE a jej zložiek a hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca zo štúdie VERTIS CV* Cieľový ukazovateľ † Placebo (N = 2 747) Ertugliflozín (N = 5 499) Pomer rizika oproti placebu(IS) ‡ N (%) Miera udalostí (na 100osoborokov) N (%) Miera udalostí (na 100osoborokov) MACE (KV úmrtie, 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 nefatálny IM alebo nefatálna cievna (0,85; 1,11) mozgová príhoda) Nefatálny IM 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04(0,86; 1,27) Nefatálna cievna 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00 mozgová príhoda (0,76; 1,32) KV úmrtie 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77; 1,11) Hospitalizácia 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70 z dôvodu zlyhaniasrdca # (0,54; 0,90) N=počet pacientov, IS=interval spoľahlivosti, KV=kardiovaskulárne, IM=infarkt myokardu. * Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru. † MACE sa hodnotila u osôb, ktoré užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku a pri osobách, ktoré prerušili užívanie skúšaného lieku pred koncom štúdie sa vynechali udalosti, ktoré sa vyskytli viac ako 365 dní po poslednej dávke skúšaného lieku. Ďalšie ukazovatele sa hodnotili s použitím všetkých randomizovaných osôb a udalostí, ktoré sa vyskytli v akomkoľvek čase po prvej dávke skúšaného lieku až do dňa posledného kontaktu. Celkový počet prvých udalostí sa hodnotil pre každý ukazovateľ. ‡ Pre MACE je uvedený IS 95,6%, pre ostatné ukazovatele je uvedený IS 95%. # Štatistická významnosť sa nehodnotila, pretože nebola súčasťou vopred špecifikovanej sekvenčnej testovacej procedúry. Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhania Placebo Ertugliflozíny 5 Osoby s udalosťou (%) 4 3 2 1 0 0 0.5 1 2 3 4 5 Roky Osoby s rizikom Placebo 2 747 2 701 2 635 2 534 1 361 1 119 219 Ertugliflozíny 5 499 5 396 5 297 5 119 2 766 2 286 402 Štúdia kardiovaskulárnych výsledkov sitagliptínu (TECOS) TECOS bola randomizovaná štúdia u 14 671 pacientov v populácii podľa liečebného zámeru (intention-to-treat) s HbA1c ≥ 6,5 až 8,0 % so stanoveným KV ochorením, ktorí dostávali sitagliptín (7 332) 100 mg denne (alebo 50 mg denne ak východisková eGFR bola ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m 2 ) alebo placebo (7 339) pridané k bežnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c a KV rizikové faktory. Do štúdie neboli zaradení pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Populácia štúdie zahŕňala 2 004 pacientov vo veku ≥ 75 rokov a 3 324 pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Počas trvania štúdie bol celkový odhadovaný priemerný (SD) rozdiel v HbA1 c medzi skupinou užívajúcou sitagliptín a skupinou užívajúcou placebo 0,29 % (0,01), 95% IS (−0,32; −0,27); p < 0,001. Primárny kardiovaskulárny cieľový ukazovateľ bol zložený z prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu nestabilnej angíny pectoris. Sekundárne kardiovaskulárne cieľové ukazovatele zahŕňali prvý výskyt kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody; prvý výskyt jednotlivých zložiek primárnej kombinácie; úmrtnosť z akejkoľvek príčiny; a hospitalizáciu z dôvodu kongestívneho zlyhania srdca. Po mediáne sledovania 3 roky, sitagliptín pridaný k bežnej starostlivosti, nezvýšil riziko hlavných kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí alebo riziko hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca v porovnaní s bežnou starostlivosťou bez sitagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6: Hodnoty zložených kardiovaskulárnych výsledkov a kľúčových sekundárnych výsledkov Sitagliptín 100 mg Placebo Pomer rizika (95% IS) Hodnota p † N (%) Výskyt na 100 paciento-rokov* N (%) Výskyt na 100paciento-rokov* Analýza v populácii podľa liečebného zámeru (intention-to-treat) Počet pacientov 7 332 7 339 0,98 (0,89–1,08) < 0,001 Primárny zložený cieľový ukazovateľ(Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda alebo hospitalizácia z dôvodu nestabilnej angínypectoris) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 Sekundárny zložený cieľový ukazovateľ(Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgovápríhoda) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001 Sekundárny výsledok Kardiovaskulárne úmrtie 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Infarkt myokardu (fatálny a nefatálny) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487 Cievna mozgová príhoda (fatálna a nefatálna) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760 Hospitalizácia z dôvodu nestabilnej angíny pectoris 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419 Úmrtie z akejkoľvek príčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875 Hospitalizácia z dôvodu zlyhania srdca ‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983 *Výskyt na 100 pacientorokov je vypočítaný ako 100 x (celkový počet pacientov s ≥ 1 udalosťou počas hodnoteného obdobia expozície na celkový počet pacientorokov počas obdobia sledovania). †Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa regiónu. Pre zložené cieľové ukazovatele hodnoty p zodpovedajú testu neinferiority so snahou dokázať, že pomer rizika je menší ako 1,3. Pre všetky ostatné cieľové ukazovatele hodnoty p zodpovedajú testu rozdielov v pomere rizika. ‡Analýza hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca bola upravená na základe východiskovej anamnézy zlyhania srdca. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií Steglujanu vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).