YERVOY 5 mg/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo, ATC kód: L01FX04. Mechanizmus účinku Cytotoxický T-lymfocytárny antigén 4 (CTLA-4) je kľúčový regulátor aktivity T-buniek.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ipilimumab je inhibítor imunitného kontrolného bodu CTLA-4, ktorý blokuje inhibičné signály T-buniek indukované prostredníctvom dráhy CTLA-4, čím sa zvyšuje počet reaktívnych efektorových T-buniek, ktoré mobilizujú na začatie priameho imunitného ataku T-buniek voči nádorovým bunkám. Blokáda CTLA-4 môže znížiť aj funkciu regulačných T-buniek, čo môže prispieť k protinádorovej imunitnej odpovedi. Ipilimumab môže selektívne zredukovať regulačné T-bunky v mieste nádoru, čo má za následok zvýšenie vnútronádorového pomeru efektorových T-buniek/regulačných T-buniek, ktoré vedie k smrti nádorových buniek. Farmakodynamické účinky U pacientov s melanómom liečených ipilimumabom sa priemerný absolútny počet lymfocytov (absolute lymphocyte counts – ALC) v periférnej krvi zvyšoval počas celej doby podávania indukčných dávok. V štúdiách fázy 2 toto zvýšenie záviselo od dávky. V štúdii MDX010-20 (pozri časť 5.1 ) ipilimumab podávaný v dávke 3 mg/kg s gp100 vakcínou alebo bez nej zvyšoval ALC počas celej doby podávania indukčných dávok, ale v kontrolnej skupine pacientov, ktorým bola podávaná samotná skúšaná gp100 peptidová vakcína, sa nepozorovala žiadna významná zmena ALC. V periférnej krvi pacientov s melanómom sa po liečbe ipilimumabom pozorovalo priemerné zvýšenie percenta aktivovaných HLA-DR+ CD4+ a CD8+ T buniek, čo je v zhode s jeho spôsobom účinku. Po liečbe ipilimumabom sa tiež pozorovalo priemerné zvýšenie percenta centrálnych pamäťových (CCR7+ CD45RA–) CD4+ a CD8+ T-buniek a menšie, ale významné, priemerné zvýšenie percenta efektorových pamäťových (CCR7–CD45RA–) CD8+ T-buniek. Klinická účinnosť a bezpečnosť Ipilimumab v kombinácii s nivolumabom Dodatočné informácie o klinickej účinnosti a bezpečnosti súvisiace s odporúčanými dávkovaniami nivolumabu pri podávaní v monoterapii po kombinácii liečby s ipilimumabom si pozrite v SPC lieku nivolumab. Na základe modelovania dávky/expozície vo vzťahoch k účinnosti a bezpečnosti neexistujú žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti a bezpečnosti medzi dávkou nivolumabu 240 mg každé týždne alebo 3 mg/kg každé 2 týždne. Navyše, pri pokročilom melanóme a RCC sa na základe týchto vzťahov nezistili žiadne klinicky významné rozdiely medzi dávkou nivolumabu 480 mg každé 4 týždne alebo 3 mg/kg každé 2 týždne. Klinické skúšania s monoterapiou ipilimumabom Melanóm Prospech celkového prežívania (overal survival, OS) po ipilimumabe v odporúčanej dávke 3 mg/kg u pacientov s predtým liečeným pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom sa preukázal v štúdii fázy 3 (MDX010-20). Pacienti s očným melanómom, primárnym CNS melanómom, s aktívnymi metastázami v mozgu, s vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), hepatitídou B a hepatitídou C neboli zaradení do klinického skúšania MDX010-20. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG > 1 a slizničným melanómom. Pacienti bez metastáz v pečeni, ktorí mali východiskovú hodnotu AST > 2,5-násobok ULN, pacienti s metastázami v pečeni, ktorí mali východiskovú hodnotu AST > 5-násobok ULN a pacienti s východiskovou hodnotou celkového bilirubínu ≥ 3-násobok ULN, boli tiež vylúčení. Pacienti s autoimunitným ochorením v anamnéze, pozri tiež časť 4.4 . MDX010-20 V dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 boli zaradení pacienti s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom, ktorí boli po predchádzajúcej liečbe režimami obsahujúcimi jedno alebo viaceré z nasledujúcich liečiv: IL-2, dakarbazín, temozolomid, fotemustín alebo karboplatina. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1:1 do skupiny s kombináciou ipilimumabu 3 mg/kg + skúšaná gp100 peptidová vakcína (gp100), do skupiny s ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii, alebo do skupiny so samotnou gp100 vakcínou. Všetci pacienti mali pozitívny nález antigénu HLA-A2*0201; tento typ HLA podporuje imunitnú prezentáciu gp100. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav mutácie BRAF pred liečbou. Pacientom bol podávaný ipilimumab každé 3 týždne, podané boli celkovo 4 dávky v závislosti od znášanlivosti liečby (indukčná liečba). Pacienti so zjavným zvýšením nádorovej záťaže pred dokončením indukčnej fázy pokračovali v indukčnej liečbe v závislosti od jej znášanlivosti, ak mali adekvátny výkonnostný stav. Zhodnotenie odpovede nádoru na liečbu ipilimumabom sa vykonalo v približne 12. týždni, po dokončení indukčnej liečby. Ďalšia liečba ipilimumabom (opakovaná liečba) bola ponúknutá tým pacientom, u ktorých došlo k rozvoju PD po úvodnej klinickej odpovedi na liečbu (PR alebo CR) alebo po SD (podľa upravených kritérií WHO) trvajúcom > 3 mesiace od prvého zhodnotenia odpovede nádoru na liečbu. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo OS v skupine s ipilimumabom+ gp100 oproti skupine s gp100. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo OS v skupine s YERVOYOM + gp100 oproti skupine s ipilimumabom v monoterapii a v skupine s ipilimumabom v monoterapii oproti skupine s gp100. Randomizovaných bolo celkovo 676 pacientov: 137 do skupiny s ipilimumabom v monoterapii, 403 do skupiny s ipilimumabom + gp100 a 136 do skupiny so samotnou gp100 vakcínou. Väčšine pacientov boli podané všetky 4 dávky počas indukčnej liečby. Tridsiatim dvom pacientom bola podaná dávka v rámci opakovanej liečby: 8 skupine s ipilimumabom v monoterapii, 23 v skupine s ipilimumabom + gp100 a 1 v skupine so samotnou gp100 vakcínou. Dĺžka následného sledovania sa pohybovala do 55 mesiacov. Východiskové charakteristiky boli medzi skupinami dobre vyvážené. Priemerný vek bol 57 rokov. Väčšina (71 – 73 %) pacientov mala ochorenie v štádiu M1c a 37 – 40 % pacientov malo zvýšenú východiskovú hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH). Celkovo 77 pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu metastáz v mozgu. Pri režimoch obsahujúcich ipilimumab sa preukázala štatisticky významná výhoda v OS oproti kontrolnej skupine s gp100. Hazard ratio (HR) pre porovnanie OS medzi skupinou s ipilimumabom v monoterapii a skupinou s gp100 bolo 0,66 (95 % Interval spoľahlivosti (CI, confidence interval): 0,51; 0,87; p = 0,0026). Po analýze podskupiny bol skúmaný prínos OS zhodný v rámci väčšiny podskupín pacientov (M [metastázy]-stupeň, predchádzajúci interleukín-2, východisková LDH, vek, pohlavie a typ a počet predchádzajúcich terapií). U žien nad 50 rokov veku boli obmedzené údaje podporujúce prínos OS pri liečbe ipilimumabom. Keďže analýza podskupín zahŕňa len malý počet pacientov, nemožno z týchto údajov urobiť definitívne závery. V tabuľke 10 sú uvedené medián a odhadovaná miera OS po 1 roku a 2 rokoch. Tabuľka 10: Celkové prežívanie v štúdii MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kgn = 137 gp100 a n = 136 Medián Mesiace (95 % CI) 10 mesiacov(8,0; 13,8) 6 mesiacov(5,5; 8,7) OS po 1 roku % (95 % CI) 46 % (37,0; 54,1) 25% (18,1; 32,9) OS po 2 rokoch % (95 % CI) 24% (16,0; 31,5) 14% (8,0; 20,0) a gp100 peptidová vakcína je skúšaná kontrolná látka. V skupine s ipilimumabom 3 mg/kg v monoterapii bol medián OS 22 mesiacov u pacientov so SD a 8 mesiacov u pacientov s PD. V čase tejto analýzy sa nedosiahli mediány u pacientov s CR alebo PR. U pacientov, ktorí potrebovali opakovanú liečbu, bola BORR 38 % (3/8 pacientov) v skupine s ipilimumabom v monoterapii a 0 % v skupine s gp100. Miera kontroly ochorenia (DCR) (definovaná ako CR+PR+SD) bola 75 % (6/8 pacientov) a 0 %, v uvedenom poradí. Kvôli obmedzenému počtu pacientov v týchto analýzach nemožno vyvodiť definitívne závery ohľadom účinnosti opakovanej liečby ipilimumabom. Objavenie a udržanie sa klinického účinku po liečbe ipilimumabom bolo podobné bez ohľadu použitie či nepoužitie systémových kortikosteroidov. CA184-169 Do 3. fázy dvojito zaslepenej štúdie boli zaradení predtým liečení pacienti alebo pacienti s neliečeným neresekovateľným melanómom v III. štádiu alebo IV. štádiu. Celkovo bolo randomizovaných 727 pacientov na 4 dávky každé 3 týždne, 362 na podávanie ipilimumabu v dávke 3 mg/kg a 365 na podávanie ipilimumabu v dávke 10 mg/kg. V skupine s ipilimumabom v dávke 10 mg/kg bol medián OS (95 % CI) 16 mesiacov (11,63; 17,84) a v skupine s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bol medián OS (95 % CI) 12 mesiacov (9,86; 13,27). Celkové prežívanie porovnané medzi skupinami s ipilimumabom v dávke 10 mg/kg a 3 mg/kg preukázalo HR = 0,84 (95 % CI: 0,70; 0,99; hodnota P = 0,04). Rozdiel v prežívaní bez progresie (PFS, progression free survival) pozorovaný medzi skupinami s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg nebol štatisticky významný. (HR 0,89 s 95 % CI 0,76; 1,04 a log-rank test hodnota p = 0,1548). BORR bol v skupinách s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg podobný. V skupine s dávkou 10 mg/kg bol BORR 15,3 % (95 % CI: 11,8; 19,5) a v skupine s dávkou 3 mg/kg bol 12,2 % (95 % CI: 9,0; 16,0). Ipilimumab v dávke 10 mg/kg sa spájal s vyššími výskytmi nežiaducich udalostí v porovnaní s dávkou 3 mg/kg. Frekvencie závažných nežiaducich reakcií v skupinách s dávkou 10 mg/kg boli 37 % a 3 mg/kg boli 18 %, s 3 najčastejšie sa vyskytujúcimi závažnými nežiaducimi reakciami hnačkou (10,7 % oproti 5,5 %), kolitídou (8,0 % oproti 3,0 %) a hypofyzitídou (4,4 % oproti 1,9 %). Nežiaduce udalosti vedúce k prerušeniu liečby v skupinách s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg sa vyskytli u 31 % a 19 % pacientov, s nežiaducimi udalosťami vedúcimi k úmrtiu u 4 a 2 pacientov, v uvedenom poradí. Pri odporúčanej dávke 3 mg/kg bol medián OS podobný v podskupine žien vo veku ≥ 50 rokov v porovnaní s celkovou populáciou: (11,40 oproti 11,53 mesiacov). Pri odporúčanej dávke 3 mg/kg bol medián OS v podskupine s metastázami v mozgu na začiatku liečby 5,67 mesiacov. Ďalšie štúdie s monoterapiou ipilimumabom Melanóm CA184332 a CA184338 OS po monoterapii ipilimumabom 3 mg/kg u pacientov predtým neliečených chemoterapiou zhromaždených z klinických skúšaní 2. a 3. fázy (N = 78; randomizovaných) a u pacientov predtým neliečených v dvoch retrospektívnych observačných štúdiách (N = 273 a N = 157) bolo vo všeobecnosti zhodné. V dvoch observačných štúdiách malo 12,1 % a 33,1 % pacientov metastázy v mozgu v čase diagnózy pokročilého melanómu. Medián OS a odhadované 1-ročné, 2-ročné, 3-ročné a 4-ročné pomery prežívania sú uvedené v tabuľke 11. Odhadované 1-ročné, 2-ročné a 3-ročné pomery prežívania u pacientov predtým neliečených chemoterapiou (N = 78) zhromaždených z klinických skúšaní 2. a 3. fázy boli 54,1 % (95 % CI: 42,5 – 65,6), 31,6 % (95 % CI: 20,7 – 42,9) a 23,7 % (95 % CI: 14,3 – 34,4) v uvedenom poradí. Tabuľka 11: Celkové prežívanie v observačných štúdiách CA184338 n = 273 CA184332 n = 157 Medián OS (95 % CI) 14 mesiacov(12,8 – 18,7) 10 mesiacov(7,0 – 12,8) OS po 1 roku % (95 % CI) 59 % (52,5 – 64,3) 44 % (35,5; 51,4) OS po 2 rokoch % (95 % CI) 39 % (33,1 – 44,8) 26 % (18,9 – 33,3) OS po 3 rokoch % (95 % CI) 31 % (25,5 – 36,7) 22 % (15,5 – 29,2) OS po 4 rokoch % (95 % CI) 26 % (20,4 – 31,3) 22 % (15,5 – 29,2) V štúdii CA184332 mali pacienti s metastázami v mozgu medián OS 7 mesiacov (95 % CI: 5,06 - 12,81) a pacienti bez metastáz v mozgu mali medián OS 14,1 mesiaca (95 % CI: 9,96-neodhadnuté). V štúdii CA184338 mali pacienti s metastázami v mozgu medián OS 6,3 mesiacov (95 % CI: 3,2 - 12,0) a pacienti bez metastáz v mozgu mali medián OS 17,7 mesiacov (95 % CI: 13,6 – 12,1). Dlhodobý prínos prežívania po liečbe ipilimumabom (3 mg/kg) je potvrdený v súhrnnej analýze údajov OS z klinických skúšaní s predtým liečenými a neliečenými pacientmi s pokročilým melanómom (N = 965). Kaplanova-Meierova krivka OS ukázala plató začínajúce okolo 3. roku (miera OS = 21 % [95 % CI: 17 – 24]), ktoré sa u niektorých pacientov predĺžilo až do 10 rokov (pozri Obrázok 1). Celkové prežívanie (podiel) Obrázok 1: Celkové prežívanie po ipilimumabe 3 mg/kg v súhrnnej analýze 3,0 mg/kg Čas (mesiace) Počet s rizikom 3,0 mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0 Klinické skúšania s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom Melanóm Randomizovaná štúdia 3. fázy s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom alebo nivolumab v monoterapii oproti ipilimumabu v monoterapii (CA209067) Bezpečnosť a účinnosť ipilimumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s nivolumabom dávke 1 mg/kg alebo monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg oproti ipilimumabu v dávke 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v 3. fáze, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdie (CA209067). Rozdiely medzi dvoma skupinami obsahujúcimi nivolumab sa hodnotili popisne. Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti s potvrdeným neresekovateľným III. štádiom alebo IV. štádiom melanómu. Pacienti mali mať skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Boli zaradení pacienti, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na neresekovateľný alebo metastatický melanóm. Predchádzajúca adjuvantná alebo neoadjuvantná liečba bola povolená, ak sa ukončila minimálne 6 týždňov pred randomizáciou. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym/uveálnym melanómom alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo aktívnymi leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení. Celkovo bolo randomizovaných 945 pacientov, aby dostávali ipilimumab v kombinácii s nivolumabom (n = 314), monoterapiu nivolumabom (n = 316) alebo monoterapiu ipilimumabom (n = 315). Pacienti v skupine s kombináciou dostávali nivolumab v dávke 1 mg/kg počas 60 minút a ipilimumab v dávke 3 mg/kg počas 90 minút, ktoré sa podávali intravenózne každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, potom nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg v monoterapii každé 2 týždne. Pacienti v skupine s monoterapiou nivolumabom dostávali nivolumab v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne. Pacienti v skupine s komparátorom dostávali ipilimumab v dávke 3 mg/kg a placebo v súlade s dávkovaním nivolumabu intravenózne každé 3 týždne 4 dávky, potom nasledovalo placebo každé 2 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (≥ 5 % oproti < 5 % expresia na membráne nádorových buniek), stavu BRAF a štádia M podľa systému štádií Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo pokým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom každých 6 týždňov počas prvého roka a potom každých 12 týždňov. Merané primárne koncové ukazovatele boli prežívanie bez progresie a OS. Hodnotili sa aj ORR a trvanie odpovede. Východiskové charakteristiky boli medzi troma liečenými skupinami vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 18 až 90 rokov), 65 % pacientov bolo mužov a 97 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (73 %) alebo 1 (27 %). Pri vstupe do štúdie mala väčšina pacientov podľa AJCC IV. štádium ochorenia (93 %); 58 % malo ochorenie v štádiu M1c. Dvadsaťdva percent pacientov dostalo predchádzajúcu adjuvantnú liečbu. Tridsaťdva percent pacientov malo pri melanóme pozitívnu mutáciu BRAF; 26,5 % pacientov malo expresiu PD-L1 na membráne nádorových buniek ≥ 5 %. Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 36 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu ako ULN. Pacienti s kvantifikovateľnou expresiou PD-L1 v nádore boli rovnomerne distribuovaní v troch liečených skupinách. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená pomocou analýzy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. V primárnej analýze (minimálne následné sledovanie 9 mesiacov) bol medián PFS 6,9 mesiacov v skupine s nivolumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Medián PFS bol 11,5 mesiacov v skupine s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001). Výsledky PFS z deskriptívnej analýzy (s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov) sú uvedené na obrázku 2 (všetky randomizované populácie), obrázku 3 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 %) a obrázku 4 (hladina PD-L1 v nádore pod 1 %). Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok 2: Prežívanie bez progresie (CA209067) Prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 189/314), medián a 95 % CI: 11,50 (8,90; 20,04).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 49 % (44; 55). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 36 % (32; 42). Miera PFS po90 mesiacoch a 95 % CI: 33 % (27; 39). △ Nivolumab (udalosti: 208/316), medián a 95 % CI: 6,93 (5,13; 10,18).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 42 % (36; 47). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 29 % (24; 35). Miera PFS po90 mesiacoch a 95 % CI: 27 % (22; 33). - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 261/315), medián a 95 % CI: 2,86 (2,79; 3,09).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 18 % (14; 23). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 8 % (5; 12). Miera PFS po90 mesiacoch a 95 % CI: 7 % (4; 11). Nivolumab+ipilimumab oproti ipilimumabu - miera rizika a 95 % CI: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab oproti ipilimumabu - miera rizika a 95 % CI: 0,53 (0,44; 0,64); Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − miera rizika a 95 % CI: 0,79 (0,65; 0,97) Obrázok 3: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 % (CA209067) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie expresia PD L1 < 5 % Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 127/210), medián a 95 % CI: 11,17 (7,98; 17,51) △ Nivolumab (udalosti: 139/208), medián a 95 % CI: 5,39 (2,96; 7,13) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 171/202), medián a 95 % CI: 2,79 (2,76; 3,02) Nivolumab+ipilimumab oproti ipilimumabu - pomer rizika a 95 % CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab oproti ipilimumabu - pomer rizika a 95 % CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,77 (0,61; 0,98 ) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie expresia PD-L1 ≥ 5 % Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 36/68), medián a 95 % CI: 22,11 (9,72; 82,07) △ Nivolumab (udalosti: 48/80), medián a 95 % CI: 22,34 (9,46; 39,13) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 60/75), medián a 95 % CI: 3,94 (2,79; 4,21) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,89 (0,58; 1,35) Obrázok 4: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Expresia PD-L1 < 1 % Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 76/123), medián a 95 % CI: 11,17 (6,93; 22,18) △ Nivolumab (udalosti: 85/117), medián a 95 % CI: 2,83 (2,76; 5,62) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 94/113), medián a 95 % CI: 2,73 (2,66; 2,83) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,66 (0,48; 0,90) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie PD-L1 expresia ≥ 1 % Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 90/155), medián a 95 % CI: 16,13 (8,90; 45,08) △ Nivolumab (udalosti: 102/171), medián a 95 % CI: 16,20 (8,11; 27,60) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 137/164), medián a 95 % CI: 3,48 (2,83; 4,17) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,92 (0,69; 1,22) Finálna (primána) analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 28 mesiacov. Po 28 mesiacoch sa medián OS nedosiahol v skupine s nivolumabom v porovnaní s 19,98 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-hodnota: < 0,0001). Medián OS sa nedosiahol v skupine s skupine s ipilimumabom v kombinácii nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom (HR = 0,55; 98 % CI: 0,42; 0,72; p-hodnota: < 0,0001). Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonané pri minimálnom následnom sledovaní 90 mesiacov ukázali zhodné výsledky s pôvodnou primárnou analýzou. Výsledky OS z tejto analýzy následného sledovania sú uvedené na obrázku 5 (všetci randomizovaní), na obrázku 6 a 7 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 % a 1 %). Analýza OS nebola upravená tak, aby zohľadnila následne podané terapie. Následné systémové terapie boli podané 36,0 % pacientov s kombinovanou liečbou, 49,1 % s nivolumabom v monoterapii a 66,3 % v skupinách s ipilimumabom. Následné imunoterapie (vrátane anti-PD1 liečby, protilátkou anti-CTLA-4 alebo iné imunoterapie) boli podané 19,1 % pacientov s kombinovanou liečbou, 34,2 % s nivolumabom v monoterapii a 48,3 % v skupinách s ipilimumabom. Obrázok 5 Celkové prežívanie (CA209067) – Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov Pravdepodobnosť celkového prežívania Celkové prežívanie (mesiace) Nivolumab+ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 162/314), medián a 95 % CI: 72,08 (38,18; N.A.)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 73 % (68; 78), 24 mesiacoch: 64 % (59; 69), 36 mesiacoch: 58 % (52; 63),60 mesiacoch: 52 % (46; 57) a 90 mesiacoch: 48 % (42; 53) △ Nivolumab (udalosti: 182/316), medián a 95 % CI: 36,93 mesiacov (28,25; 58,71)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 74 % (69; 79), 24 mesiacoch: 59 % (53; 64), 36 mesiacoch: 52 % (46; 57),60 mesiacoch: 44 % (39; 50) a 90 mesiacoch: 42 % (36; 47) - - -- - - Ipilimumab udalosti: 235/315), medián a 95 % CI: 19,94 mesiacov (16,85; 24,61)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 67% (61; 72), 24 mesiacoch: 45 % (39; 50), 36 mesiacoch: 34 % (29; 39),60 mesiacoch: 26 % (22; 31) a 90 mesiacoch: 22 % (18; 27) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,53 (0,44; 0,65) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,63 (0,52; 0,77) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,84 (0,68; 1,04) Počet jedincov s rizikom Obrázok 6: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 % (CA209067) – Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov Pravdepodobnosť celkového prežívania expresia PD-L1 < 5 % Celkové prežívanie (mesiace) 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 - Počet jedincov s rizikom Nivolumab+ipilimumab 210 178 Nivolumab 208 169 Ipilimumab 202 158 - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 109/210), medián a 95 % CI: 65,94 (32,72; N.A.) △ Nivolumab (udalosti: 121/208), medián a 95 % CI: 35,94 mesiacov (23,06; 60,91) - -- - - Ipilimumab (udalosti: 157/202), medián a 95 % CI: 18,40 mesiacov (13,70; 22,51) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,51 (0,40; 0,66) Nivolumab oproti ipilimumabu - HR (95 % CI): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,83 (0,64; 1,07) Pravdepodobnosť celkového prežívania PD-L1 expresia ≥ 5% Celkové prežívanie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 33/68), medián a 95 % CI: N.A. (39,06; N.A.) △ Nivolumab (udalosti: 41/80), medián a 95 % CI: 64,28 mesiacov (33,64; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 51/75), medián a 95 % CI: 28,88 mesiacov (18,10; 44,16) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,61 (0,39; 0,94) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,61 (0,41; 0,93) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,99 (0,63; 1,57) Obrázok 7: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067) – Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov Pravdepodobnosť celkového prežívania expresia PD-L1 < 1 % Celkové prežívanie (mesiace) 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Počet jedincov s rizikom Nivolumab+ipilimumab Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 66/123), medián a 95 % CI: 61,44 (26,45; N.A.) △ Nivolumab (udalosti: 76/117), medián a 95 % CI: 23,46 mesiacov (13,01; 36,53) - -- - - Ipilimumab (udalosti: 87/113), medián a 95 % CI: 18,56 mesiacov (13,67; 23,20) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,55 (0,40; 0,76) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,77 (0,57; 1,05) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,71 (0,51; 0,99) Pravdepodobnosť celkového prežívania PD-L1 expresia ≥ 1 % Celkové prežívanie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 76/155), medián a 95 % CI: 82,30 (39,06; N.A.) △ Nivolumab (udalosti: 86/171), medián a 95 % CI: 85,09 mesiacov; (39,00; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 121/164), medián a 95 % CI: 21,49 mesiacov (16,85; 29,08) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,70) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,69) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 1,01 (0,74; 1,37) Minimálne následné sledovanie pre analýzu ORR bolo 90 mesiacov. Odpovede sú zhrnuté v tabuľke 12. Tabuľka 12: Objektívna odpoveď (CA209067) nivolumab + ipilimumab (n = 314) nivolumab (n = 316) ipilimumab (n = 315) Objektívna odpoveď 183 (58%) 142 (45 %) 60 (19 %) (95 % CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) 14,9 (23,8) Pomer šancí (oproti ipilimumabu) 6,35 3,5 (95 % CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16) Kompletná odpoveď (CR, complete response) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %) Parciálna odpoveď (PR, partial response) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %) Stabilizácia ochorenia (SD, stable disease) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %) Trvanie odpovede Medián (rozsah), mesiace N.A. (69,1-N.A.) 90,8 (45,7-N.A.) 19,3(8,8-47,4) Rozsah trvania≥ 12 mesiacov 68 % 73 % 44 % Rozsah trvania≥ 24 mesiacov 58 % 63 % 30 % ORR (95 % CI) pomocou expresie PD-L1 v nádore < 5 % 56 % (48,7; 62,5)n = 210 43 % (36; 49,8)n = 208 18 % (12,8; 23,8)n = 202 ≥ 5 % 72 % (59,9; 82,3)n = 68 59 % (47,2; 69,6)n = 80 21 % (12,7; 32,3)n = 75 < 1% 54 % (44,4; 62,7)n = 123 36 % (27,2; 45,3)n = 117 18 % (11,2; 26,0)n = 113 ≥ 1% 65 % (56,4; 72)n = 155 55 % (47,2; 62,6)n = 171 20 % (13,7; 26,4)n = 164 Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali signifikantný prínos PFS a OS a väčšiu ORR v porovnaní so samotným ipilimumabom. Pozorované výsledky PFS po 18 mesiacoch následného sledovania a výsledky ORR a OS po 28 mesiacoch následného sledovania boli zhodne potvrdené v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, stavu BRAF, štádia M, veku, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Toto pozorovanie sa zachovalo vo výsledkoch OS s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov. U 131 pacientov, ktorí prerušili liečbu kombináciou z dôvodu nežiaducej reakcie po 28 mesiacoch následného sledovania bola ORR 71 % (93/131) s dosiahnutím kompletnej odpovede u 20 % (26/131) a medián OS sa nedosiahol. Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali vyššie miery objektívnej odpovede ako ipilimumab bez ohľadu na hladiny expresie PD-L1. Pri všetkých hladinách expresie PD-L1 v nádore boli ORR vyššie pri kombinácii nivolumabu a ipilimumabu v porovnaní s monoterapiou nivolumabom (Tabuľka 12) po 90 mesiacoch následného sledovania s najlepšou celkovou reakciou kompletnej odpovede korelujúcou so zlepšenou mierou prežívania. Po 90 mesiacoch následného sledovania bol medián trvaní odpovede u pacientov s hladinou expresie PD-L1 ≥ 5 % v nádore 78,19 mesiacov (rozsah: 18,07-N.A.) v skupine s kombináciou, 77,21 mesiacov (rozsah: 26,25-N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 31,28 mesiacov (rozsah: 6,08-N.A.) v skupine s ipilimumabom. Pri expresii PD-L1 < 5 % v nádore nedosiahol medián trvaní odpovede u pacientov (rozsah: 61,93-N.A.) v skupine s kombináciou, bol 90,84 mesiacov (rozsah: 50,43-N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 19,25 mesiacov (rozsah: 5,32-47,44) v skupine s monoterapiou ipilimumabom. Jasnú hraničnú hladinu expresie PD-L1 nemožno spoľahlivo stanoviť, ak zohľadňujme príslušné koncové ukazovatele odpovede nádoru a PFS a OS. Výsledky z objasňujúcej multivariantnej analýzy identifikovali pacienta a charakteristiky nádoru (výkonnostný stav ECOG, štádium M, východisková hladina LDH, stav mutácie BRAF, stav PD-L1 a pohlavie), ktoré môžu prispievať ku výsledku prežívania. Účinnosť pomocou stavu BRAF: Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na ipilimumab v kombinácii s nivolumabom medián PFS 16,76 mesiaca (95 % CI: 8,28; 32,0) a 11,17 mesiacov (95 % CI: 7,0; 19,32), zatiaľ čo pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii mali medián PFS 5,62 mesiaca (95 % CI: 2,79; 9,46) a 8,18 mesiacov (95 % CI: 5,13; 19,55), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali medián PFS 3,09 mesiacov (95 % CI: 2,79; 5,19) a 2,83 mesiacov (95 % CI: 2,76; 3,06), v uvedenom poradí. Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na ipilimumab v kombinácii s nivolumabom ORR 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) a 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9; n = 211), zatiaľ čo pacienti v skupine s monoterapiou nivolumabom mali ORR 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) a 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali ORR 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) a 17,2 % (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215). Po 90 mesiacoch následného sledovania pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] nedosiahli medián OS v skupine s kombináciou a v skupine s monoterapiou nivolumabom bol 45,5 mesiacov. Medián OS u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] v skupine s monoterapiou s ipilimumabom bol 24,6 mesiacov. U pacientov s divokým typom BRAF bol medián OS 39,06 mesiacov v skupine s kombináciou, 34,37 mesiacov v skupine s monoterapiou nivolumabom a 18,5 mesiacov v skupine s monoterapiou ipilimumabom. Pomery rizík OS pre ipilimumab v kombinácii s nivolumabom oproti monoterapii nivolumabom boli 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22) u pacientov s divokým typom BRAF. Randomizovaná 2. fáza štúdie s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom a ipilimumab (CA209069) Štúdia CA209069 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia 2. fázy porovnávajúca kombináciu nivolumabu a ipilimumabu so samotným ipilimumabom u 142 pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom s podobným kritériom na zaradenie ako do štúdie CA209067 a s primárnou analýzou u pacientov s melanómom s divokým typom BRAF (77 % pacientov). Skúšajúcim hodnotené ORR bolo 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) v skupine s kombináciou (n = 72) oproti 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) v skupine s ipilimumabom (n = 37). Odhadované miery OS v 2. a 3. roku boli pre kombináciu (n = 73) 68 % (95 % CI: 56; 78) a 61 % (95 % CI: 49; 71), v uvedenom poradí a pre ipilimumab (n = 37) 53 % (95 % CI: 36; 68) a 44 % (95 % CI: 28; 60), v uvedenom poradí. Karcinóm z renálnych buniek Randomizovaná štúdia 3. fázy s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom oproti sunitinibu (CA209214) Bezpečnosť a účinnosť ipilimumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s nivolumabu v dávke 3 mg/kg na liečbu pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii 3. fázy (CA209214). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s predtým neliečeným, pokročilým alebo metastatickým karcinómom z renálnych buniek s prítomným komponentom s jasnými bunkami. Populácia s primárnou účinnosťou zahŕňala pacientov so stredne závažným/malým rizikom s minimálne 1 alebo viacerými zo 6 prognostických rizikových faktorov podľa kritérií medzinárodného združenia IMDC (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium) (kratšie ako jeden rok od času úvodnej diagnózy karcinómu z renálnych buniek až po randomizáciu, stav výkonnosti podľa Karnofského < 80 %, hemoglobín nižší ako dolná hranica normy, upravený vápnik vyšší ako 10 mg/dl, počet trombocytov vyšší ako horná hranica normy a absolútny počet neutrofilov vyšší ako horná hranica normy). Táto štúdia zahŕňala pacientov bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti so stavom výkonnosti podľa Karnofského < 70 % a pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli zo štúdie vyradení. Pacienti boli stratifikovaní podľa IMDC prognostického skóre a oblasti. Celkovo bolo v skúšaní randomizovaných 1 096 pacientov, z nich 847 pacientov malo stredne závažný/málo rizikový RCC a dostávalo buď ipilimumab v dávke 1 mg/kg (n = 425) podávaný intravenózne počas 30 minút v kombinácii s nivolumabom podávaným intravenózne počas 60 minút každé 3 týždne počas 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne alebo sunitinibom (n = 422) v dávke 50 mg denne, podávaným perorálne počas 4 týždňov, po ktorých pri každom cykle nasledovali 2 týždne bez liečby. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo pokým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov počas prvého roka a potom každých 12 týždňov až do progresie alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1-definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. U pacientov so stredne závažným/malým rizikom boli meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti OS, ORR a PFS podľa stanovenia pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (BICR, Blinded Independent Central Review). Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 21-85) s vekom ≥ 65 rokov u 38 % a s vekom ≥ 75 rokov u 8 %. Väčšina pacientov boli muži (73 %) a belosi (87 %) a 31 % pacientov malo východiskové KPS 70 až 80 % a 69 % malo 90 až 100 %. Medián dĺžky času od stanovenia počiatočnej diagnózy do randomizácie bol 0,4 roka v obidvoch skupinách s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s nivolumabom v dávke mg/kg aj so sunitinibom. Medián trvania liečby bol 7,9 mesiaca (rozsah: 1 deň- 21,4 + mesiaca) u pacientov liečených ipilimumabom s nivolumabom a 7,8 mesiaca (rozsah: 1 deň- 20,2 + mesiaca) u pacientov liečených sunitinibom. Ipilimumab s nivolumabom sa podávali do progresie u 29 % pacientov. Výsledky účinnosti u pacientov so stredne závažným/veľkým rizikom sú uvedené v tabuľke 13 (primárna analýza s minimálnym následným sledovaním 17,5 mesiaca a s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov) a na obrázku 8 (minimálne následné sledovanie 60 mesiacov). Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonanej pri minimálnom následnom sledovaní 60 mesiacov preukazujú výsledky, ktoré sú zhodné s pôvodnou primárnou analýzou. Tabuľka 13: Výsledky účinnosti u pacientov so stredne závažným/malým rizikom (CA209214) nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422) Primárna analýzaminimálne následné sledovanie: 17,5 mesiaca Celkové prežívanie Udalosti 140 (33 %) 188 (45 %) Pomer rizika a 0,63 99,8 % CI (0,44; 0,89) p-hodnota b, c < 0,0001 Medián (95 % CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1) po 12 mesiacoch 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2) Prežívanie bez progresie Udalosti 228 (53,6 %) 228 (54,0 %) Pomer rizika a 0,82 99,1 % CI (0,64; 1,05) p-hodnota b,h 0,0331 Medián (95 % CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81) Potvrdená objektívna odpoveď (BICR) 177 (41,6 %) 112 (26,5 %) (95 % CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0) Rozdiel v ORR (95 % CI) d 16,0 (9,8; 22,2) p-hodnota e,f < 0,0001 Kompletná odpoveď (CR, complete response) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %) Parciálna odpoveď (PR, partial response) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %) Stabilizácia ochorenia (SD, stable disease) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %) Medián trvania odpovede g Mesiace (rozsah) NE (1,4 + -25,5 + ) 18,17 (1,3 + -23,6 + ) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,8 (0,9 – 11,3) 3,0 (0,6 – 15,0) Aktualizovaná analýza*minimálne následné sledovanie: 60 mesiacov Celkové prežívanie Udalosti 242 (57 %) 282 (67 %) Miera rizika a 0,68 95 % CI (0,58; 0,81) Medián (95 % CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Výskyt (95 % CI) po 24 mesiacoch 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1) po 26 mesiacoch 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5) po 48 mesiacoch 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5) po 60 mesiacoch 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9) nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422) Prežívanie bez progresie Udalosti 245 (57,6 %) 253 (60,0 %) Miera rizika a 0,73 95 % CI (0,61; 0,87) Medián (95 % CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41) Potvrdená objektívna odpoveď (BICR) 179 (42,1 %) 113 (26,8 %) (95 % CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) Rozdiel v ORR (95 % CI) d,e 16,2 (10,0; 22,5) Kompletná odpoveď (CR) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %) Parciálna odpoveď (PR) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %) Stabilizované ochorenie (SD) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %) Medián trvania odpovede g Mesiace (rozsah) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Na základe modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. b Na základe stratifikovaného log-rank testu. c p-hodnota je porovnaná ku alfa 0,002 na dosiahnutie štatistickej významnosti. d Trieda upraveného rozdielu. e Na základe stratifikovaného DerSimonianovho-Lairdovho testu. f p-hodnota je porovnaná ku alfa 0,001 na dosiahnutie štatistickej významnosti. g Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy. h p-hodnota je porovnaná ku alfa 0,009 na dosiahnutie štatistickej významnosti. “+” označuje cenzurované sledovanie. NE = neodhadnuteľné * Deskriptívna analýza na základe ukončenia zberu údajov: 26. február 2021. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 8: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov so stredným/vysokým rizikom (CA209214) – Minimálne následné sledovanie 60 mesiacov Celkové prežívanie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 △ Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 242/425), medián a 95,0 % CI: 46,95 (35,35; 57,43) - - -- - - Sunitinib (udalosti: 282/422), medián a 95,0 % CI: 26,64 (22,08; 33,54) Aktualizovaná deskriptívna analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 24 mesiacov. V čase tejto analýzy bol pomer rizika 0,66 (99,8 % CI 0,48-0,91) so 166/425 udalosťami v skupine s kombináciou a 209/422 udalosťami v skupine so sunitinibom. U pacientov so stredným/vysokým rizikom sa pozoroval prínos OS v skupine s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián OS pri expresii PD-L1 v nádore ≥ 1 % sa nedosiahol pri ipilimumabe v kombinácii s nivolumabom a bol 19,61 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Pri expresii PD-L1 v nádore < 1 % bol medián OS 34,7 mesiacov pre ipilimumab v kombinácii s nivolumabom a 32,2 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).. V štúdii CA209214 bolo randomizovaných aj 249 pacientov s priaznivým rizikom podľa kritérií IMDC na ipilimumab plus nivolumab (n = 125) alebo na sunitinib (n = 124). Títo pacienti neboli hodnotení ako súčasť populácie s primárnou účinnosťou. Pri minimálne 24-mesačnom následnom sledovaní bola miera rizika OS u pacientov s priaznivým rizikom, ktorí dostávali ipilimumab plus nivolumab v porovnaní so sunitinibom 1,13 (95 % CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Pri minimálne 60-mesačnom následnom sledovaní bola miera rizika OS 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37). K dispozícii nie sú údaje o použití ipilimumabu v kombinácii s nivolumabom u pacientov v prvej línii RCC s iba histologicky nejasnými bunkami. V štúdii CA209214 predstavovali pacienti vo veku ≥ 75 rokov 8 % zo všetkých pacientov so stredne závažným/malým rizikom a kombinácia ipilimumabu a nivolumabom preukázala číselne nižší účinok na OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) v tejto podskupine oproti celkovej populácii pri minimálnom následnom sledovaní 17,5 mesiaca. Z dôvodu malého počtu pacientov v tejto podskupine, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Prvá línia liečby nemalobunkového karcinómu pľúc Randomizovaná štúdia 3. fázy s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine oproti 4 cyklom chemoterapie založenej na platine (CA2099LA) Bezpečnosť a účinnosť ipilimumabu v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov v kombinácii s nivolumabom v dávke 360 mg každé 3 týždne a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii 3. fázy (CA2099LA). Štúdia zahŕňala pacientov (18 ročných alebo starších) s histologicky potvrdeným neskvamóznym alebo skvamóznym NSCLC v štádiu IV alebo rekurentným NSCLC (podľa klasifikácie 7. Medzinárodnej asociácie pre štúdium pľúcneho karcinómu), so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a bez predchádzajúcej protinádorovej liečby (vrátane inhibítorov EGFR a ALK). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s citlivosťou na mutácie EGFR alebo translokáciou ALK, aktívnymi (neliečenými) metastázami v mozgu, karcinomatóznou meningitídou, aktívnym autoimunitným ochorením alebo medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou histológie (skvamózny verzus neskvamózny), úrovne expresie PD-L1 v nádore (≥ 1% oproti < 1%) a pohlavia (muži oproti ženám). Celkovo bolo randomizovaných 719 pacientov na podávanie ipilimumabu v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou založenou na platine (n = 361) alebo chemoterapie založenej na platine (n = 358). Pacienti v skupine s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou založenou na platine dostali ipilimumab v dávke 1 mg/kg podaný intravenózne počas 30 minút každých 6 týždňov v kombinácii s nivolumabom v dávke 360 mg podaným intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne a chemoterapiou založenou na platine podanou každé 3 týždne v 2 cykloch. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostali chemoterapiu založenú na platine podanú každé 3 týždne v 4 cykloch. Pacienti s neskvamóznou formou mohli dostať voliteľnú udržiavaciu liečbu pemetrexedom. Chemoterapia založená na platine pozostávala z karboplatiny (AUC 5 alebo 6) a pemetrexedu 500 mg/mg 2 , alebo z cisplatiny 75 mg/m 2 a pemetrexedu 500 mg/m 2 pri neskvamóznom NSCLC; alebo z karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu 200 mg/m 2 pri skvamóznom NSCLC. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Liečba mohla pokračovať po progresii ochorenia, ak bol pacient klinicky stabilný a bolo vyhodnotené skúšajúcim, že sa dosiahne klinický prínos. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v monoterapii nivolumabom. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 6 týždňov po prvej dávke skúšanej liečby počas prvých 12 mesiacov, potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo do ukončenia skúšanej liečby. V štúdii CA2099LA boli východiskové charakteristiky celkovo vyvážené medzi všetkými liečenými skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 26-86) s 51 % vo veku ≥ 65 rokov a 10 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (89 %) a muži (70 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (31 %) alebo 1 (68 %), 57 % pacientov s PD-L1 ≥ 1% a 37 % s PD-L1 < 1%, 31 % malo skvamóznu a 69 % malo neskvamóznu histológiu, 17 % malo metastázy v mozgu a 86 % boli bývalí/súčasní fajčiari. Žiadny pacienti nedostali predchádzajúcu imunoterapiu. V štúdii CA2099LA bola primárna miera výsledku účinnosti OS. Dodatočné koncové ukazovatele účinnosti boli PFS, ORR a dĺžka odpovede podľa hodnotenia pomocou BICR. Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS, PFS a ORR u pacientov randomizovaných na ipilimumab v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou založenou na platine v porovnaní so samotnou chemoterapiou založenou na platine pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, kde sa pozorovalo 351 udalostí (87 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Minimálne následné sledovanie pre OS bolo 8,1 mesiaca. Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 9 (aktualizovaná analýza OS s minimálnym následným sledovaním 12,7 mesiaca) a v tabuľke 14 (primárna analýza s minimálnym následným sledovaním 8,1 mesiaca). Aktualizovaná analýzy účinnosti sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 12,7 mesiaca (pozri Obrázok 9). V čase tejto analýzy bola miera rizika pre OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) a miera rizika pre PFS bola 0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82). Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 9: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA2099LA) Celkové prežívanie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab + chemoterapia 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 Chemoterapia 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0 △ Nivolumab + ipilimumab + chemoterapia (udalosti: 190/361), medián a 95 % CI: 15,64 (13,93; 19,98) - - -- - - Chemoterapia (udalosti: 242/358), medián a 95 % CI: 10,91 (9,46; 12,55) Tabuľka 14: Výsledky účinnosti (CA2099LA) ipilimumab + nivolumab+ chemoterapia (n = 361) chemoterapia (n = 358) Celkové prežívanie Udalosti 156 (43,2 %) 195 (54,5 %) Miera rizika (96,71 % CI) a 0,69(0,55; 0,87) Stratifikovaná log-rank p-hodnota b 0,0006 Medián (mesiace) (95 % CI) 14,1(13,24; 16,16) 10,7(9,46; 12,45) Miera (95 % CI) po 6 mesiacoch 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7) Prežívanie bez progresie Udalosti 232 (64,3 %) 249 (69,6 %) Miera rizika (97,48 % CI) a 0,70(0,57; 0,86) Stratifikovaná log-rank p-hodnota c 0,0001 Medián (mesiace) d (95 % CI) 6,83(5,55; 7,66) 4,96(4,27; 5,55) Miera (95 % CI) po 6 mesiacoch 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3) Celková miera odpovede e 136 (37,7 %) 90 (25,1 %) (95 % CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0) Stratifikovaný CMH test p-hodnota f 0,0003 Kompletná odpoveď (CR) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %) Parciálna odpoveď (PR) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %) Trvanie odpovede Medián (mesiace) (95 % CI) d 10,02(8,21; 13,01) 5,09(4,34; 7,00) % s trvaním ≥ 6 mesiacov g 74 41 a Na základe modelu stratifikovaných Cox proporcionálnych rizík. b p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,0329 pre túto predbežnú analýzu. c p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,0252 pre túto predbežnú analýzu. d Odhadnuté pomocou Kaplana-Meiera. e Podiel s kompletnou alebo parciálnou odpoveďou; CI na základe metódy Cloppera a Pearsona. f p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,025 pre túto predbežnú analýzu. g Na základe Kaplanových-Meierových odhadov trvania odpovede. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Následná systémová liečba bola podaná 28,8 % pacientov v skupine s kombináciou a 41,1 % pacientov v skupine s chemoterapiou. Následná imunoterapia (vrátane anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA4) bola podaná 3,9 % pacientov v skupine s kombináciou a 27,9 % pacientov v skupine s chemoterapiou. V štúdii CA2099LA deskriptívna analýza podskupiny súvisiacej s chemoterapiou preukázala prínos OS u pacientov liečených ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou so skvamóznou histológiou (HR [95 % CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) a u pacientov s neskvamóznou histológiou (HR [95 % CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492). V tabuľke 15 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS, PFS a ORR pomocou expresie PD-L1 v nádore vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín. Tabuľka 15: Výsledky účinnosti pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA2099LA) ipilimumab+nivolumab+ chemotera-pia chemote-rapia ipilimumab+nivolumab+ chemotera-pia chemote-rapia ipilimumab+nivolumab+ chemotera-pia chemote-rapia ipilimumab+nivolumab+ chemotera-pia chemote-rapia PD-L1 < 1 % (n = 264) PD-L1 ≥ 1 % (n = 406) PD-L1 ≥ 1 % až 49 % (n = 233) PD-L1 ≥ 50 % (n = 173) Miera rizika OS (95 % CI) a 0,65(0,46; 0,92) 0,67(0,51; 0,89) 0,69(0,48; 0,98) 0,64(0,41; 1,02) Miera rizika PFS (95 % CI) a 0,77(0,57; 1,03) 0,67(0,53; 0,85) 0,71(0,52; 0,97) 0,59(0,40; 0,86) ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a Miera rizika na základe modelu stratifikovaných Cox proporcionálnych rizík. Celkovo bolo do štúdie CA2099LA zaradených 70 pacientov s NSCLC vo veku ≥ 75 rokov (37 pacientov v skupine s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou a 33 pacientov v skupine s chemoterapiou). Pre ipilimumab v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou oproti chemoterapii sa medzi podskupinami v tejto štúdii pozorovala HR OS 1,36 (95 %CI: 0,74; 2,52) a HR PFS 1,12 (95 % CI: 0,64; 1,96). RR bola 27,0 % v skupine s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou a 15,2 % v skupine s chemoterapiou. Štyridsaťtri percent pacientov vo veku ≥ 75 rokov ukončilo liečbu ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou. V tejto populácii pacientov sú obmedzené údaje účinnosti a bezpečnosti ipilimumabu v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou. V analýze podskupín sa znížený prínos prežívania pozoroval pri ipilimumabe v kombinácii s nivolumabom a chemoterapiou v porovnaní s chemoterapiou u pacientov, ktorí nikdy nefajčili. Z dôvodu malého počtu pacientov však nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Malígny mezotelióm pleury Randomizovaná štúdia fázy 3 s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom oproti chemoterapii (CA209743) Bezpečnosť a účinnosť ipilimumabu v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov v kombinácii s nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209743). Štúdia zahŕňala pacientov (18 ročných alebo starších) s histologicky potvrdeným a v minulosti neliečeným malígnym mezoteliómom pleury s epiteloidnou alebo neepiteloidnou histológiou, so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a bez paliatívnej rádioterapie počas 14 dní prvého podania liečby. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s nerozvinutým mezoteliómom peritonea, perikardu, semenníkov alebo steny pošvy, intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu a metastázami v mozgu (pokiaľ neboli chirurgicky odstránené alebo liečené stereotaxickou rádioterapiou a boli bez rozvoja v priebehu 3 mesiacov pred zaradením do štúdie) boli zo skúšania vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou histológie (epiteloidný verzus sarkomatoidný alebo podtypy so zmiešanou histológiou) a pohlavia (muži oproti ženám). Celkovo bolo randomizovaných 605 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom (n = 303) alebo chemoterapie (n = 302). Pacienti v skupine s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom dostali ipilimumab v dávke 1 mg/kg podaným intravenóznou infúziou počas 30 minút každých 6 týždňov v kombinácii s nivolumabom v dávke 3 mg/kg podaný intravenóznou infúziou počas 30 minút každé 2 týždne až do 2°rokov. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostali chemoterapiu až do 6 cyklov (každý cyklus bol 21 dní). Chemoterapia sa skladala z cisplatiny 75 mg/m 2 a pemetrexedu 500 mg/m 2 alebo karboplatiny 5 AUC a pemetrexedu 500 mg/m 2 . Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Liečba mohla pokračovať po progresii ochorenia, ak bol pacient klinicky stabilný a bolo vyhodnotené skúšajúcim, že sa dosiahne klinický prínos. Pacienti, u ktorých došlo k prerušeniu kombinovanej liečby z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v monoterapii nivolumabom. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 6 týždňov po prvej dávke skúšanej liečby počas prvých 12 mesiacov, potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo do ukončenia podávania skúšanej liečby. Východiskové charakteristiky medzi všetkými liečenými skupinami boli v štúdii CA209743 vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 69 rokov (rozsah: 25-89) so 72 % vo veku ≥ 65 rokov a 26 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (85 %) a muži (77 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (40 %) alebo 1 (60 %), 80 % pacientov malo PD-L1 ≥ 1 % a 20 % malo PD-L1 < 1 %, 75 % malo epiteloidnú a 25 % malo neepiteloidnú histológiu V štúdii CA209743 bolo primárnym meraným koncovým ukazovateľom účinnosti OS. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS, ORR a trvanie odpovede, ktoré sa hodnotili pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (BICR, Blinded Independent Central Review) s využitím modifikovaných kritérií RECIST pre mezotelióm pleury. Deskriptívne analýzy pre tieto sekundárne koncové ukazovatele sú uvedené v tabuľke 16. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na ipilimumab v kombinácii s nivolumabom v porovnaní s chemoterapiou vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze, kde sa pozorovalo 419 udalostí (89 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Minimálne následné sledovanie OS bolo 22 mesiacov. Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 10 a v tabuľke 16. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 10: Kaplanove Meierove krivky OS (CA209743) Celkové prežívanie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 Chemoterapia 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0  Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 200/303), medián a 95 % CI: 18,07 (16,82; 21,45) - - -🞡- - - Chemoterapia (udalosti: 219/302), medián a 95 % CI: 14,09 (12,45; 16,23) Tabuľka 16: Výsledky účinnosti( CA209743) ipilimumab + nivolumab (n = 303) chemoterapia (n = 302) Celkové prežívanie Udalosti 200 (66 %) 219 (73 %) Pomer rizika (96,6 % CI) a 0,74(0,60; 0,91) Stratifikovaný log-rank p-hodnota b 0,002 Medián (mesiace) c (95 % CI) 18,1(16,8; 21,5) 14,1(12,5; 16,2) Výskyt (95 % CI) pri 24 mesiacoch c 41 % (35,1; 46,5) 27 % (21,9; 32,4) Prežívanie bez progresie Udalosti 218 (72 %) 209 (69 %) Pomer rizika (95 % CI) a 1,0(0,82; 1,21) Medián (mesiace) c (95 % CI) 6,8(5,6; 7,4) 7,2(6,9; 8,1) Miera celkového prežívania 40 % 43 % (95 % CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5) Kompletná odpoveď (CR) 1,7 % 0 Parciálna odpoveď (PR) 38 % 43 % ipilimumab + nivolumab (n = 303) chemoterapia (n = 302) Trvanie odpovede Medián (mesiace) c (95 % CI) 11,0(8,1; 16,5) 6,7(5,3; 7,1) a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. b Pre túto predbežnú analýzu je p-hodnota porovnaná s alokovanou alfa 0,0345. c Kaplanove-Meierove odhady. Následnú systémovú liečbu dostalo 44,2 % pacientov v skupine s kombinovanou liečbou a 40,7 % pacientov v skupine s chemoterapiou. Následnú imunoterapiu (vrátane anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti CTLA-4) dostalo 3,3 % v skupine s kombinovanou liečbou a 20,2 % pacientov v skupine s chemoterapiou. V tabuľke 17 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS, PFS a ORR podľa histológie vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín. Tabuľka 17: Výsledky účinnosti podľa histológie (CA209743) Epiteloidný (n = 471) Neepiteloidný (n = 134) ipilimumab+nivolumab (n = 236) chemoterapia (n = 235) ipilimumab+nivolumab (n = 67) chemoterapia (n = 67) Celkové prežívanie Udalosti 157 164 43 55 Pomer rizika (95% CI) a 0,85(0,68; 1,06) 0,46(0,31; 0,70) Medián (mesiace) (95 % CI) 18,73(17,05; 21,72) 16,23(14,09; 19,15) 16,89(11,83; 25,20) 8,80(7,62; 11,76) Výskyt (95 % CI) pri 24 mesiacoch 41,2(34,7; 47,6) 31,8(25,7; 38,1) 39,5(27,5; 51,2) 9,7(3,8; 18,9) Prežívanie bez progresie Pomer rizika (95 % CI) a 1,14(0,92; 1,41) 0,58(0,38; 0,90) Medián (mesiace) (95 % CI) 6,18(5,49; 7,03) 7,66(7,03; 8,31) 8,31(3,84; 11,01) 5,59(5,13; 7,16) Miera celkového prežívania 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 % (95 % CI) b (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1) Trvanie odpovede 8,44 6,83 24,02 4,21 Medián (mesiace) (95 % CI) c (7,16; 14,59) (5,59; 7,13) (8,31; N.A.) (2,79; 7,03) a Pomer rizika na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. b Interval spoľahlivosti na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy c Medián vypočítaný pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy V tabuľke 18 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS, PFS a ORR podľa východiskovej hodnoty expresie PD-L1 v nádore vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín. Tabuľka 18: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore (CA209743) PD-L1 < 1%(n = 135) PD-L1 ≥ 1%(n = 451) ipilimumab+nivolumab (n = 57) chemoterapia (n = 78) ipilimumab+nivolumab (n = 232) chemoterapia (n = 219) Celkové prežívanie Udalosti 40 58 150 157 Pomer rizika (95% CI) a 0,94(0,62; 1,40) 0,69(0,55; 0,87) Medián (mesiace) (95 % CI) b 17,3(10,1; 24,3) 16,5(13,4; 20,5) 18,0(16,8; 21,5) 13,3(11,6; 15,4) Výskyt (95 % CI) pri 24 mesiacoch 38,7(25,9; 51,3) 24,6(15,5; 35,0) 40,8(34,3; 47,2) 28,3(22,1; 34,7) Prežívanie bez progresie Pomer rizika (95 % CI) a 1,79(1,21; 2,64) 0,81(0,64; 1,01) Medián (mesiace) (95 % CI) b 4,1(2,7; 5,6) 8,3(7,0; 11,1) 7,0(5,8; 8,5) 7,1(6,2; 7,6) Miera celkového prežívania 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 % (95 % CI) c (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1) a Pomer rizika na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. b Medián vypočítaný pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy. c Interval spoľahlivosti na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy. Celkovo 157 pacientov s MPM vo veku ≥ 75 rokov bolo zaradených do štúdie CA209743 (78 v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 79 v skupine s chemoterapiou). V tejto podskupine štúdie sa pre nivolumab v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii pozoroval HR 1,02 (95 % CI: 0,70; 1,48) v OS. Preukázal sa vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií a výskyt prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostávali ipilimumab v kombinácii s nivolumabom (pozri časť 4.8 ). Z dôvodu exploratívnej povahy tejto analýzy podskupiny nemožno vyvodiť žiadne definitívne závery. Kolorektálny karcinóm s dMMR alebo s MSI-H Otvorená štúdia s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii s pacientmi s dMMR alebo MSI-H CRC bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia Bezpečnosť a účinnosť ipilimumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s nivolumabom v dávke 240 mg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne v prvej línii liečby neresekovateľného alebo metastatického CRC so známym stavom MSI-H alebo dMMR v nádore sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s viacerými skupinami (CA2098HW). Liečené skupiny v štúdii zahŕňali monoterapiu nivolumabom, nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo chemoterapiu podľa voľby skúšajúceho. Stav MSI-H alebo dMMR v nádore sa stanovil v súlade s miestnymi štandardnými postupmi pomocou testov PCR, NGS alebo IHC. Centrálne hodnotenie stavu MSI-H pomocou testu PCR (Idylla MSI) a stavu dMMR pomocou testu IHC (Omnis MMR) sa vykonalo retrospektívne na vzorkách nádorov pacientov použitých na miestne určenie stavu MSI-H/dMMR. Pacienti s potvrdeným stavom MSI-H/dMMR pomocou ktoréhokoľvek z centrálnych testov tvorili primárnu populáciu účinnosti. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s metastázami v mozgu, ktoré boli symptomatické, s aktívnym autoimunitným ochorením, užívajúci systémové kortikosteroidy alebo imunosupresíva alebo ktorí sa liečili inhibítormi kontrolných bodov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie nádoru (vpravo verzus vľavo). Pacienti randomizovaní do skupiny s chemoterapiou mohli dostať kombináciu ipilimumab plus nivolumab po progresii hodnotenej podľa BICR. Do štúdie bolo randomizovaných celkovo 303 predtým neliečených pacientov v metastatickom stave vrátane 202 pacientov na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a 101 pacientov na chemoterapiu. Z nich 255 malo centrálne potvrdený stav MSI-H/dMMR, 171 v skupine s ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom a 84 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine s ipilimumabom plus nivolumabom dostávali ipilimumab v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s nivolumabom v dávke 240 mg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostávali: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorín a fluórouracil) buď s bevacizumabom alebo cetuximabom alebo bez nich: Oxaliplatina v dávke 85 mg/m 2 , leukovorín v dávke 400 mg/m 2 a fluóruracil v bolusovej dávke 400 mg/m 2 , po ktorých nasledoval fluóruracil v dávke 2 400 mg/m 2 počas 46 hodín každé týždne. Bevacizumab v dávke 5 mg/kg alebo cetuximab v dávke 500 mg/m 2 podávaný pred mFOLFOX6 každé 2 týždne; alebo FOLFIRI (irinotekán, leukovorín a fluórouracil) buď s bevacizumabom alebo cetuximabom alebo bez nich: Irinotekán v dávke 180 mg/m 2 , leukovorín v dávke 400 mg/m 2 a fluóruracil v bolusovej dávke 400 mg/m 2 a fluóruracil v dávke 2 400 mg/m 2 počas 46 hodín každé 2 týždne. Bevacizumab v dávke 5 mg/kg alebo cetuximab v dávke 500 mg/m 2 podávaný pred FOLFIRI každé 2 týždne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo pri ipilimumabe v kombinácii s nivolumabom až do 24 mesiacov. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali povolené pokračovať v podávaní nivolumabu ako samotného liečiva. Hodnotenia nádoru podľa RECIST v1.1 sa vykonávali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov, potom každých 8 týždňov do 96. týždňa, potom každých 16 týždňov do 146. týždňa a potom každých 24 týždňov. Východiskové charakteristiky všetkých randomizovaných pacientov predtým neliečených na metastatické ochorenie boli: medián veku bol 63 rokov (rozsah: 21 až 87 rokov), pričom 46 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 18 % bolo vo veku ≥ 75 rokov; 46 % bolo mužov a 86 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (54 %) a ≥ 1 (46 %); lokalizácia nádoru bola pravostranná u 68 % a ľavostranná u 32 % pacientov a z 223 pacientov so známym stavom malo 39 pacientov potvrdený Lynchov syndróm. Východiskové charakteristiky predtým neliečených pacientov s metastatickým ochorením s centrálne potvrdeným MSI-H/dMMR boli konzistentné u všetkých randomizovaných predtým neliečených pacientov. Zo 101 pacientov randomizovaných na podávanie chemoterapie dostávalo 88 pacientov chemoterapiu podľa protokolu vrátane režimov obsahujúcich oxaliplatinu (58 %) a režimov obsahujúcich irinotekán (42 %). Okrem toho 66 pacientov dostávalo cielené liečivo, buď bevacizumab (64 %), alebo cetuximab (11 %). Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bolo PFS hodnotené podľa BICR podľa RECIST 1.1. Ďalšie merané koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR hodnotenú podľa BICR, OS a trvanie odpovede. Štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ v plánovanej priebežnej analýze, pričom preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS hodnotenom podľa BICR u pacientov s centrálne potvrdeným MSI-H/dMMR randomizovaných do skupiny s ipilimumabom a nivolumabom v porovnaní so skupinou s chemoterapiou. Výsledky PFS hodnotené podľa BICR sú uvedené v tabuľke 19 a na obrázku 11. V čase tejto priebežnej analýzy sa z dôvodu hierarchie testovania netestovali ostatné koncové ukazovatele vrátane údajov zo skupiny s nivolumabom v monoterapii. Tabuľka 19: Výsledky účinnosti prvej línie liečby pri centrálne potvrdenom CRC (CA2098HW) s MSI-H/dMMR a ipilimumab + nivolumab (n = 171) chemoterapia (n = 84) Prežívanie bez progresie Udalosti 48 (28 %) 52 (62 %) Pomer rizika 0,21 95 % CI (0,14; 0,32) p-hodnota b < 0,0001 Medián (95 % CI) (mesiace) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8) a Medián následného sledovania 31,5 mesiacov (rozsah: 6,1 až 48,4 mesiacov). b Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka PFS u pacientov s prvou líniou liečby s centrálne potvrdeným CRC s MSI-H/dMMR (štúdia CA2098HW) Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Chemoterapia 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0 🞡 Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 48/171), medián a 95 % CI: N.A. (38,44; N.A.) - - -- - - Chemoterapia (udalosti: 52/84), medián a 95 % CI: 5,85 (4,37; 7,79) Otvorená štúdia s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom pri CRC s dMMR alebo MSI-H u pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu kombinovanú chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu Bezpečnosť a účinnosť ipilimumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s nivolumabom v dávke 3 mg/kg na liečbu metastatického CRC s dMMR alebo s MSI-H sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej, štúdii fázy 2 s jednou skupinou (CA209142). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s lokálne vyšetreným stavom dMMR alebo MSI-H, ktorí mali progresiu ochorenia počas, po predchádzajúcej liečbe fluórpyrimidínom a oxaliplatinou alebo irinotekánom alebo boli na ňu intolerantní. Pacienti, ktorí mali ich poslednú predchádzajúcu liečbu v adjuvantnom režime, museli mať progresiu ochorenia počas liečby alebo v priebehu 6 mesiacov po ukončení adjuvantnej chemoterapie. Pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu, aktívnym autoimunitným ochorením alebo medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Celkovo 119 pacientov bolo liečených ipilimumabom v dávke 1 mg/kg, ktorý sa podával intravenózne počas 90 minút v kombinácii s nivolumabom v dávke 3 mg/kg, ktorý sa podával intravenózne počas 60 minút každé 3 týždne v 4 dávkach, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke mg/kg každé 2 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru podľa RECIST verzia 1.1 sa vykonali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov a potom každých 12 týždňov. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom bolo ORR podľa hodnotenia skúšajúceho. Meranými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli ORR a miera kontroly ochorenia podľa stanovenia BICR. Analýza ORR zahŕňala trvanie odpovede a čas do odpovede. Predbežné merané koncové ukazovatele zahŕňali PFS a OS. Medián veku bol 58 rokov (rozsah: 21-88) s 32 % vo veku ≥ 65 rokov a 9 % vo veku ≥ 75 rokov, 59 % bolo mužov a 92 % bolo belochov. Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (45 %) alebo 1 (55 %), 25 % pacientov malo mutácie BRAF, 37 % malo mutácie KRAS a u 12 % neboli známe. Zo 119 liečených pacientov 109 predtým dostávalo chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu v metastatickom stave a 9 v adjuvantnom stave. Pred zaradením do štúdie zo 119 liečených pacientov dostalo 118 (99 %) fluóruracil, 111 (93 %) dostalo oxaliplatinu, 87 (73 %) dostalo irinotekán ako súčasť predchádzajúcich terapií; 82 (69 %) predtým dostalo fluórpyrimidín, oxaliplatinu a irinotekán. Dvadsaťtri percent dostalo 1, 36 % dostalo 2, 24 % dostalo 3 a 16 % dostalo 4 alebo viac predchádzajúcich terapií a 29 % pacientov dostalo inhibítor EGFR. Výsledky účinnosti (minimálne následné sledovanie 46,9 mesiacov; medián následných sledovaní 51,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 20. Tabuľka 20: Výsledky účinnosti (CA209142) u pacientov s CRC s dMMR alebo s MSI-H* ipilimumab + nivolumab (n = 119) Potvrdená objektívna odpoveď, n (%) 77 (64,7) (95 % CI) (55,4; 73,2) Kompletná odpoveď (CR), n (%) 15 (12,6) Parciálna odpoveď (PR), n (%) 62 (52,1) Stabilné ochorenie (SD), n (%) 25 (21,0) Trvanie odpovede Medián (rozsah), mesiace NR (1,4; 58,0+) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,8 (1,1; 37,1) * podľa hodnotenia skúšajúceho “ + ” označuje cenzurované sledovanie. NR = nedosiahnuté Podľa hodnotenia BICR bola ORR 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), vrátane miery CR 20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), miery PR 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) a stabilné ochorenie sa zaznamenalo u 22,7 %. Hodnotenia BICR boli spravidla zhodné s hodnotením skúšajúceho. Potvrdené odpovede sa pozorovali bez ohľadu na stav mutácie BRAF alebo KRAS a hladín expresie PD L1 v nádore Zo 119 pacientov malo 11 (9,2 %) pacientov ≥ 75 rokov. ORR hodnotená skúšajúcim u pacientov ≥ 75 rokov bola 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6). Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii a s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii ako prvej línie liečby (CA209648) Bezpečnosť a účinnosť ipilimumabu v kombinácii s nivolumabom sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209648). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18-roční alebo starší) s predtým neliečeným, neresekovateľným pokročilým, rekurentným alebo metastatickým karcinómom ezofageálnych skvamóznych buniek (OSCC). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore a expresia PD-L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Požadovalo sa, aby mali pacienti karcinómom skvamóznych buniek alebo karcinómom adenoskvamóznych buniek pažeráka, ktorí nie je vhodný na chemoradiáciu a/alebo chirurgický výkon. Predchádzajúca adjuvantná, neoadjuvantná alebo definitívna chemoterapia, rádioterapia alebo chemorádioterapia boli povolené, ak boli podané ako súčasť zámerného liečebného režimu pred zaradením do štúdie. Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu ≥ 2, mali metastázy v mozgu, ktoré boli symptomatické, mali aktívne autoimunitné ochorenie, užívali systémové kortikosteroidy alebo imunosupresíva alebo pacienti s vysokým rizikom krvácania alebo fistuly v dôsledku zjavnej invázie nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti nádoru pažeráka, boli zo štúdie vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčená), regiónu (východná Ázia oproti zvyšku Ázie oproti zvyšku sveta), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1) a počtu orgánov s metastázami (≤ 1 oproti ≥ 2). Celkovo bolo randomizovaných 649 pacientov buď na podávanie ipilimumabu v kombinácii s nivolumabom (n = 325), alebo chemoterapie (n = 324). Z nich 315 pacientov malo expresiu PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, 158 v skupine ipilimumab plus nivolumab a 157 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine ipilimumab plus nivolumab dostávali ipilimumab v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov v kombinácii s nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostávali fluórouracil v dávke 800 mg/m 2 /deň intravenózne v 1. až 5. deň (počas 5 dní) a cisplatinu v dávke 80 mg/m 2 intravenózne na 1. deň (v 4-týždňovom cykle). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v liečbe nivolumabom ako jedinej látky. Východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % bol medián veku 63 rokov (rozsah: 26-85), 8,2 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 81,8 % boli muži, 73,1 % boli Aziati a 23,3 % bolo belochov. Pacienti mali histologicky potvrdený karcinómom skvamóznych buniek (98,9 %) alebo karcinóm adenoskvamóznych buniek (1,1 %) v pažeráku. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (45,2 %) alebo 1 (54,8 %). Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS (podľa BICR) a OS hodnotené u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Sekundárne koncové ukazovatele podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania zahŕňali u všetkých randomizovaných pacientov OS, PFS (podľa BICR) a ORR (podľa BICR). Hodnotenie nádorov podľa RECIST v1.1 sa vykonalo každých 6 týždňov až do 48. týždňa vrátane, potom pokračovalo každých 12 týždňov. V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 13,1 mesiacov sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 21. Tabuľka 21: Výsledky účinnosti u pacientov s nádorovými bunkami PD-L1 ≥ 1 %(CA209648) nivolumab + ipilimumab (n = 158) chemoterapia a (n = 157) Celkové prežívanie Udalosti 106 (67,1 %) 121 (77,1 %) Pomer rizika (98,6 % CI) c 0,64 (0,46; 0,90) p-hodnota c 0,0010 Medián (95 % CI) (mesiace) d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95) Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch d 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9) Prežívanie bez progresie e Udalosti 123 (77,8 %) 100 (63,7 %) Pomer rizika (98,6 % CI) c 1,02 (0,73; 1,43) p-hodnota c 0,8958 Medián (95 % CI) (mesiace) d 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82) Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch d 26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8) Miera objektívnej odozvy, n (%) e 56 (35,4) 31 (19,7) (95 % CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8) Kompletná odpoveď 28 (17,7) 8 (5,1) Parciálna odpoveď 28 (17,7) 23 (14,6) Trvanie odpovede e Medián (95 % CI) (mesiace) d 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67) Výskyt 1,4 + , 34,5 + 1,4 + , 31,8 + a Fluórouracil a cisplatina. b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. e Hodnotené pomocou BICR. Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Medián OS bol 13,70 mesiacov (95 % CI: 11,24; 17,41) pre ipilimumab plus nivolumab oproti 9,07 mesiacov (95 % CI: 7,69; 10,02) pre chemoterapiu (HR = 0,63; 95 % CI: 0,49; 0,82). Medián PFS bol 4,04 mesiacov (95 % CI: 2,40; 4,93) pre nivolumab plus ipilimumab oproti 4,44 mesiacov (95 % CI: 2,89; 5,82) pre chemoterapiu (HR = 1,02; 95 % CI: 0,77; 1,34). ORR bol 35,4 % (95 % CI: 28,0; 43,4) pre ipilimumab plus nivolumab oproti 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) pre chemoterapiu. Kaplanove-Meierove krivky pre OS s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov sú uvedené na obrázku 12. Obrázok 12: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s nádorovými bunkami PD-L1 Pravdepodobnosť prežívania ≥ 1 % (CA209648) Celkové prežívanie (mesiace) Počet jedincov s rizikom Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 Chemoterapia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0  Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 119/158), medián a 95 % CI: 13,70 (11,24; 17,41) - - -🞡- - - Chemoterapia (udalosti: 130/157), medián a 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02) Na základe údajov uzatvorených: 23-augusta-2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov Hepatocelulárny karcinóm Bezpečnosť a účinnosť ipilimumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s nivolumabom v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne v prvej línii liečby neresekovateľného alebo pokročilého hepatocelulárneho karcinómu (HCC) sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej otvorenej štúdii fázy 3 (štúdia CA2099DW). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov (18 rokov alebo starších) s histologicky potvrdeným HCC, ochorením triedy A podľa Childa-Pugha, výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1 a bez predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia. Ezofagogastroduodenoskopia nebola nariadená pred zaradením. Do štúdie boli zaradení dospelí, ktorých ochorenie nebolo vhodné na chirurgickú a/alebo lokoregionálnu liečbu alebo po nich progradovalo. Predchádzajúca neoadjuvantná alebo adjuvantná systémová liečba bola povolená. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, predchádzajúcou transplantáciou pečene, hepatálnou encefalopatiou v anamnéze (do 12 mesiacov od randomizácie), klinicky významnými ascitmi, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, infekciou vírusom HIV alebo aktívnou koinfekciou vírusom hepatitídy B (HBV) a vírusom hepatitídy C (HCV) alebo vírusom HBV a vírusom hepatitídy D (HDV). Randomizácia bola stratifikovaná podľa etiológie (HBV oproti HCV oproti bez vírusu), makrovaskulárnej invázie a/alebo extrahepatálneho šírenia (prítomné alebo absentujúce) a hladín alfa-fetoproteínov (≥ 400 alebo < 400 ng/ml). Celkovo bolo randomizovaných 668 pacientov na podávanie ipilimumabu v kombinácii s nivolumabom (n = 335) alebo lenvatinibu či sorafenibu podľa voľby skúšajúceho (n = 333). V skupine podľa voľby skúšajúceho dostalo 85 % liečených pacientov lenvatinib a 15 % sorafenib. Pacienti v skupine s ipilimumabom plus nivolumabom dostávali ipilimumab v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s nivolumabom v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne. Pacienti v skupine podľa voľby skúšajúceho dostávali buď lenvatinib v dávke 8 mg perorálne denne (v prípade telesnej hmotnosti < 60 kg), alebo v dávke 12 mg perorálne denne (v prípade telesnej hmotnosti ≥ 60 kg), alebo sorafenib v dávke 400 mg perorálne dvakrát denne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali povolené pokračovať v podávaní nivolumabu ako samotného liečiva. Hodnotenia nádoru sa vykonávali na začiatku liečby, po randomizácii v 9. týždni a 16. týždni, následne každých 8 týždňov až do 48. týždňa a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia, ukončenia liečby alebo začatia následnej liečby. Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 20 – 89), pričom 53 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 16 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 53 % pacientov bolo belochov, 44 % bolo Aziatov, 2,2 % bolo černochov a 82 % bolo mužov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (71 %) alebo 1 (29 %). Tridsaťštyri percent (34 %) pacientov malo infekciu vírusom HBV, 28 % malo infekciu vírusom HCV a 36 % nemalo žiadny dôkaz infekcie vírusom HBV ani HCV. Devätnásť percent (19 %) pacientov malo alkoholovú chorobu pečene a 11 % malo nealkoholovú tukovú chorobu pečene. Väčšina pacientov mala na začiatku liečby ochorenie BCLC štádia C (73 %), 19 % malo štádium B a 6 % malo štádium A. Pacientov so skóre ochorením 5, 6 a ≥ 7 podľa Childa-Pugha bolo 77 %, 20 % a 3 %, v uvedenom poradí. Celkovo sa u 54 % pacientov vyskytlo extrahepatálne šírenie, u 25 % sa vyskytla makrovaskulárna invázia a 33 % malo hladiny AFP ≥ 400 μg/l. Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS a ORR u pacientov randomizovaných na ipilimumab v kombinácii s nivolumabom v porovnaní s lenvatinibom alebo sorafenibom podľa voľby skúšajúceho. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 22 a na obrázku 13. Tabuľka 22: Výsledky účinnosti pri HCC v prvej línii liečby (CA2099DW) a ipilimumab + nivolumab (n = 335) lenvatinib alebo sorafenib (n = 333) Celkové prežívanie Udalosti 194 (58 %) 228 (68 %) Medián (mesiace) (95 % CI) 23,7(18,8; 29,4) 20,6(17,5; 22,5) Pomer rizika (95 % CI) b 0,79 (0,65; 0,96) p-hodnota c 0,0180 Celková miera odpovede, n (%) d 121 (36,1) 44 (13,2) (95 % CI) (31,0; 41,5) 9,8 (17,3) p-hodnota e < 0,0001 Kompletná odpoveď (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Parciálna odpoveď (%) 98 (29,3) 38 (11,4) Trvanie odpovede (mesiace) d Medián (95 % CI) 30,4(21,2; N.A.) 12,9(10,2; 31,2) a Minimálne následné sledovanie 26,8 mesiacov. Medián následného sledovania 35,2 mesiacov. b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. Hraničné pre štatistickú významnosť: p-hodnota ≤ 0,0257. d Hodnotené podľa BICR pomocou RECIST 1.1. e Na základe stratifikovaného 2-stranného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Hraničné pre štatistickú významnosť: p-hodnota ≤ 0,025. Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka OS u pacientov s HCC v prvej línii liečby (CA2099DW) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 Voľba skúšajúceho 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0 ––+–––– Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 194/335), medián a 95 % CI: 23,66 (18,33; 29,44) - - -+- - - Lenvatinib alebo sorafenib (udalosti: 228/333), medián a 95 % CI: 20,63 (17,48; 22,54) Pediatrická populácia Ipilimumab ako monoterapia Štúdia CA184070 bola multicentrická, otvorená štúdia so zvyšovaním dávky 1. fázy s ipilimumabom s pediatrickými pacientmi vo veku ≥ 1 rok až ≤ 21 rokov s merateľnými/hodnotiteľnými, neliečenými, recidivujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi malígnymi nádormi bez možnosti liečby so štandardnou terapiou. V štúdii bolo zaradených 13 pacientov vo veku < 12 rokov a 20 pacientov vo veku ≥ 12 rokov. Ipilimumab sa podával každé 3 týždne 4 dávky a potom každých 12 týždňov do času kým sa neprejaví dávka limitujúca toxicitu (dose limiting toxocity, DLT) a progresia ochorenia. Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli účinnosť a farmakokinetika (PK). Z pacientov vo veku 12 rokov a starších s pokročilým melanómom sa trom pacientom podával ipilimumab v dávke 5 mg/kg a dvom pacientom sa podával ipilimumab v dávke 10 mg/kg. Stabilné ochorenie sa dosiahlo u dvoch pacientov pri dávke ipilimumabu 5 mg/kg, u jedného s trvaním > 22 mesiacov. Štúdia CA184178 bola nerandomizovaná, multicentrická, otvorená štúdia 2. fázy s dospievajúcimi pacientmi vo veku 12 až < 18 rokov s predtým liečeným alebo neliečeným, neresekovateľným malígnym melanómom v III. štádiu alebo v IV. štádiu. Ipilimumab sa podával každé 3 týždne 4 dávky. Primárnym koncovým ukazovateľom bola 1-ročná miera prežívania. Sekundárne koncové ukazovatele miery najlepšej celkovej odpovede (best overall response rate, BORR), stabilné ochorenie (stable disease, SD), miera kontroly ochorenia (disease control rate, DCR) a ochorenie bez progresie (progression free survival, PFS) boli na základe kritérií mWHO a stanovené hodnotením skúšajúceho. Hodnotilo sa aj celkové prežívanie (overall survival, OS). Hodnotenie nádoru sa vykonalo na 12. týždeň. Všetci pacienti boli následne sledovaní minimálne 1 rok. Ipilimumab v dávke 3 mg/kg sa podával štyrom pacientom a ipilimumab v dávke 10 mg/kg sa podával ôsmym pacientom. Väčšina pacientov boli muži (58 %) a belosi (92 %). Medián veku bol 15 rokov. Stabilné ochorenie sa dosiahlo v priebehu 260 dní u jedného pacienta s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg a približne 14 mesiacov u jedného pacienta s ipilimumabom v dávke 10 mg/kg. Dvaja pacienti liečení ipilimumabom v dávke 10 mg/kg mali čiastočnú odpoveď, u jedného z nich bolo trvanie odpovede dlhšie ako 1 rok. Ďalšie výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 23. Tabuľka 23: Výsledky účinnosti v CA184178 Ipilimumab 3 mg/kgN = 4 Ipilimumab 10 mg/kgN = 8 1-ročné OS (%) (95 % CI) 75 % (12,8; 96,1) 62,5 % (22,9; 86,1) BORR (%) (95 % CI) 0 % (0; 60,2) 25 % (3,2; 65,1) SD (n/N) a 1/4 1/8 DCR (%) (95 % CI) 25 % (0,6; 80,6) 37,5 % (8,5; 75,5) Medián PFS (mesiace) (95 % CI) 2,6 (2,3; 8,5) 2,9 (0,7; NE a ) Medián OS (mesiace) (95 % CI) 18,2 (8,9; 18,2) Nedosiahnuté (5,2; NE) a NE = neodhadnuté Ipilimumab v kombinácii s nivolumabom Štúdia CA209070 bola otvorená štúdia fázy 1/2 na potvrdenie a rozšírenie dávky skúšaného nivolumabu ako jedného liečiva a v kombinácii s ipilimumabom s jednou skupinou s pediatrickými a dospievajúcimi pacientmi s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi alebo hematologickými nádormi zahŕňajúcimi neuroblastóm, osteosarkóm, rabdomyosarkóm, Ewingov sarkóm, pokročilý melanóm, cHL a non-Hodgkinov lymfóm (NHL). Medzi 126 liečenými pacientmi bolo 97 pediatrických pacientov vo veku od 12 mesiacov do < 18 rokov. Spomedzi 126 liečených pacientov bolo 97 pediatrických pacientov vo veku od 12 mesiacov do < 18 rokov. Z 97 pediatrických pacientov bolo 64 pacientov liečených monoterapiou nivolumabom (v dávke 3 mg/kg podávanej intravenózne počas 60 minút každé 2 týždne) a 33 pacientov bolo liečených ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom (nivolumab v dávke 1 mg/kg alebo 3 mg/kg podávanej intravenózne počas 60 minút v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podávanej intravenózne počas 90 minút každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, po ktorých nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne). Pacienti dostali buď nivolumab ako monoterapiu s mediánom 2 dávok (rozsah: 1, 89), alebo ipilimumab v kombinácii s nivolumabom s mediánom 2 dávok (rozsah: 1, 24). Hlavnými meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli bezpečnosť, znášanlivosť a protinádorová aktivita podľa hodnotenia pomocou deskriptívnej ORR a OS. Medzi 64 pediatrickými pacientmi liečenými monoterapiou nivolumabom bolo 60 pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou (melanóm n = 1, solídne nádory n = 47 a hematologické nádory n = 12). U 48 pediatrických pacientov s melanómom alebo solídnymi nádormi s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede. U 12 pediatrických pacientov s hematologickými nádormi s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu bola ORR 25,0 % (95 % CI: 5,5; 57,2) vrátane 1 kompletnej odpovede v prípade cHL a 2 parciálnych odpovedí, jedna v prípade cHL a druhá v prípade NHL. V deskriptívnych analýzach 64 pediatrických pacientov liečených monoterapiou nivolumabom bol medián OS 6,67 mesiacov (95 % CI: 5,98; NA); 6,14 mesiacov (95 % CI: 5,39; 24,67) u pacientov s melanómom alebo solídnymi nádormi a u pacientov s hematologickými nádormi sa nedosiahol. U 30 pediatrických pacientov (len solídne nádory iné ako melanóm) s hodnotiteľnou odpoveďou liečených ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede. U 33 pediatrických pacientov liečených ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom bol v deskriptívnych analýzach medián OS 8,25 mesiacov (95 % CI: 5,45; 16,95). Štúdia CA209908 bola otvorená klinická štúdia fázy 1b/2 so sekvenčnou skupinou s monoterapiou nivolumabom a ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom s pediatrickými a mladými dospelými pacientmi s vysokým stupňom primárnych malignít CNS vrátane difúzneho vnútorného pontínového gliómu (DIPG, diffuse intrinsic pontine glioma), vysokého stupňa gliómu, meduloblastómu, ependymómu a iných rekurentných podtypov vysokého stupňa malignity CNS (napr. pineoblastóm, atypický teratoidný/rabdoidný tumor a embryonálne tumory CNS). Zo 151 pediatrických pacientov (vo veku od ≥ 6 mesiacov do < 18 rokov) zaradených do štúdie sa 77 liečilo monoterapiou nivolumabom (v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne) a 74 sa liečilo ipilimumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne v 4 dávkach, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne. Primárne koncové ukazovatele účinnosti boli OS v kohorte DIPG a PFS hodnotené skúšajúcim na základe kritérií RANO pre všetky ostatné typy nádorov. Medián OS v kohorte DIPG bol 10,97 mesiacov (80 % CI: 9,92; 12,16) u pacientov liečených monoterapiou nivolumabom a 10,50 mesiacov (80 % CI: 9,10; 12,32) u pacientov liečených ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom. Pre všetky ostatné študované typy pediatrických nádorov CNS sa medián PFS pohyboval od 1,23 do 2,35 mesiacov u pacientov liečených monoterapiou nivolumabom a od 1,45 do 3,09 mesiacov u pacientov liečených ipilimumabom v kombinácii s nivolumabom. V štúdii sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede s výnimkou jedného pacienta s ependymómom liečeného monoterapiou nivolumabom, ktorý mal parciálnu odpoveď. Výsledky OS, PFS a ORR pozorované v štúdii CA209908 nenaznačujú klinicky významné zlepšenie oproti tomu, čo sa očakáva v týchto populáciách pacientov.