Hirobriz Breezhaler 150 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, selektívne agonisty adrenergických receptorov beta-2, ATC kód: R03AC18 Mechanizmus účinku Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov možno aspoň čiastočne pripísať stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu katalyzujúcemu premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’, 5’-adenozínmonofosfát (cyklický monofosfát).​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek. Štúdie in vitro preukázali, že indakaterol, dlhodobo účinkujúci beta2-adrenergný agonista, vykazuje viac ako 24-násobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta2-receptoroch v porovnaní s beta1-receptormi a 20-násobne vyššiu agonistickú aktivitu v porovnaní s beta3-receptormi. Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista na ľudských beta2-adrenergných receptoroch s nanomolárnou potenciou. V izolovanej ľudskej prieduške má indakaterol rýchly nástup účinku a dlhé trvanie účinku. Hoci sú beta2-receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov. Presná funkcia beta2-adrenergných receptorov v srdci nie je známa, avšak ich prítomnosť zvyšuje pravdepodobnosť toho, že aj vysoko selektívne beta2-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce. Farmakodynamické účinky Hirobriz Breezhaler podávaný raz denne v dávkach 150 a 300 mikrogramov vo viacerých klinických farmakodynamických štúdiách a štúdiách účinnosti zhodne vyvolával klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc počas 24 hodín (merané ako úsilný výdych za jednu sekundu, FEV1). Nástup účinku 5 minút od inhalácie bol rýchly, so zvýšením FEV1 o 110 až 160 ml oproti východiskovej hodnote, porovnateľný s účinkom 200 mikrogramov rýchlo pôsobiaceho beta2-agonistu salbutamolu, a štatisticky významne rýchlejší ako salmeterol/flutikazón 50/500 mikrogramov. Priemerné maximálne zlepšenia FEV1 v rovnovážnom stave oproti východiskovej hodnote boli 250 až 330 ml. Bronchodilatačný účinok nezávisel od času podávania, ráno alebo večer. Preukázalo sa, že Hirobriz Breezhaler znižuje hyperinfláciu pľúc, čo má za následok zvýšenie vdychovej kapacity pri fyzickej aktivite a v kľude v porovnaní s placebom. Účinky na elektrofyziológiu srdca Dvojito zaslepená, placebom i aktívne (moxifloxacínom) kontrolovaná štúdia so 404 zdravými dobrovoľníkmi trvajúca 2 týždne preukázala po opakovanom podávaní maximálne priemerné (intervaly spoľahlivosti 90 %) predĺženia intervalu QTcF (v milisekundách) o 2,66 (0,55; 4,77) pri dávke 150 mikrogramov, o 2,98 (1,02; 4,93) pri dávke 300 mikrogramov a o 3,34 (0,86; 5,82) pri dávke 600 mikrogramov. V rozmedzí hodnotených dávok sa nepreukázala súvislosť medzi koncentráciou a delta QTc. U 605 pacientov s CHOCHP v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III trvajúcej 26 týždňov nebol klinicky významný rozdiel vo vzniku arytmií pri monitorovaní počas 24 hodín pred začatím štúdie a až 3-krát počas 26 týždňov liečby medzi pacientmi, ktorí dostávali odporúčané dávky lieku Hirobriz Breezhaler, a pacientmi, ktorí dostávali placebo alebo boli liečení tiotropiom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Program klinického vývoja zahŕňal randomizované, kontrolované klinické štúdie u pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP, z ktorých jedna trvala 12 týždňov, dve 6 mesiacov (jedna z nich bola predĺžená na jeden rok na vyhodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti) a jedna 1 rok. V týchto štúdiách bola hodnotená funkcia pľúc a zdravotné ukazovatele, napr. dyspnoe, exacerbácie a kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom. Funkcia pľúc Hirobriz Breezhaler podávaný raz denne v dávkach 150 mikrogramov a 300 mikrogramov preukázal klinicky významné zlepšenia funkcie pľúc. Dávka 150 mikrogramov vyvolala zvýšenie primárneho ukazovateľa v 12. týždni (minimálna hodnota FEV1 počas 24 hodín) o 130 až 180 ml v porovnaní s placebom (p<0,001) a zvýšenie o 60 ml v porovnaní so salmeterolom 50 mikrogramov dvakrát denne (p<0,001). Dávka 300 mikrogramov vyvolala zvýšenie o 170 až 180 ml v porovnaní s placebom (p<0,001) a zvýšenie o 100 ml v porovnaní s formoterolom 12 mikrogramov dvakrát denne (p<0,001). Obe dávky vyvolali zvýšenie o 40 až 50 ml v porovnaní s otvoreným podávaním tiotropia 18 mikrogramov raz denne (150 mikrogramov, p=0,004; 300 mikrogramov, p=0,01). Bronchodilatačný účinok lieku Hirobriz Breezhaler trvajúci 24 hodín sa udržal od prvej dávky počas celého jednoročného obdobia liečby bez dôkazov o poklese účinnosti (tachyfylaxia). Prínosy vzhľadom na symptómy Obidve dávky preukázali v porovnaní s placebom štatisticky významné zlepšenie vzhľadom na zmiernenie symptómov dyspnoe a na zdravotný stav (vyhodnotené pomocou indexu prechodného dyspnoe [Transitional Dyspnoea Index, TDI] a St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Miera odpovede bola spravidla väčšia, než aká sa pozorovala pri aktívnych komparátoroch (Tabuľka č. 2). Okrem toho pacienti liečení liekom Hirobriz Breezhaler potrebovali významne menej záchranných liekov, v porovnaní s placebom mali viac dní, keď nepotrebovali žiadny záchranný liek a mali významne lepší percentuálny podiel dní, keď nemali symptómy cez deň. Spoločná analýza účinnosti 6-mesačnej liečby ukázala, že výskyt exacerbácií CHOCHP bol štatisticky významne nižší ako pri placebe. Porovnanie liečby s placebom ukázalo pomer výskytu 0,68 (95% IS [0,47; 0,98]; hodnota p 0,036) pri 150 mikrogramoch a 0,74 (95% IS [0,56; 0,96]; hodnota p 0,026) pri 300 mikrogramoch. Skúsenosti s liečbou osôb, ktoré sú pôvodom z Afriky, sú obmedzené. Tabuľka č. 2 Zmiernenie symptómov po 6 mesiacoch liečby Liečebná dávka (mikrogramy) Indakaterol 150raz denne Indakaterol 300raz denne Tiotropium 18raz denne Salmeterol 50dvakrát denne Formoterol 12dvakrátdenne Placebo Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID podľa TDI † 57 a 62 b 71 b 59 c 57 b 54 a 54 c 45 a 47 b 41 c Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID podľa SGRQ † 53 a 58 b 53 b 55 c 47 b 49 a 51 c 38 a 46 b 40 c Zníženie podaní/deňzáchranného lieku oproti východiskovej hodnote 1,3 a 1,5 b 1,6 b 1,0 b 1,2 a n/e 0,3 a 0,4 b Percentuálny podiel dní bez použitia záchranných liekov 60 a 57 b 58 b 46 b 55 a n/e 42 a 42 b Usporiadanie štúdie s a : indakaterol 150 mikrogramov, salmeterol a placebo; b : indakaterol 150 a 300 mikrogramov, tiotropium a placebo; c: indakaterol 300 mikrogramov, formoterol a placebo† MCID = minimálny klinicky významný rozdiel (zmena ≥1 bod podľa TDI, zmena ≥4 body podľa SGRQ) n/e = nevyhodnotené po šiestich mesiacoch Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Hirobriz Breezhaler vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).