Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 600 mg/200 mg/245 mg filmom obalené tablety

Súbežné podávanie s inými liekmi Pretože efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je fixnou kombináciou, nesmie sa podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi rovnakú účinnú látku: emtricitabín alebo tenofovir dizoproxil. Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil by sa nemal súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi efavirenz, pokiaľ to nie je potrebné na úpravu dávkovania, napr. s rifampicínom (pozri časť 4.2 ). Vzhľadom na podobnosti s emtricitabínom sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil nesmie podávať súbežne s inými cytidínovými analógmi, ako je lamivudín (pozri časť 4.5 ). Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa nesmie podávať súbežne s adefovir dipivoxilom ani s inými liekmi s obsahom tenofovir alafenamidu. Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.5 ). Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu a sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru sa neodporúča, pretože sa očakáva, že plazmatické koncentrácie velpatasviru alebo voxilapreviru sa po súbežnom podaní prípravku efavirenz znížia, čo by spôsobilo zníženie terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (pozri časť 4.5 ). Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi. Súbežné užívanie výťažkov z Ginkgo biloba sa neodporúča (pozri časť 4.5 ). Prechod zantiretrovírusového režimu na báze ihibítora proteáz (PI) Súčasne dostupné údaje poukazujú na to, že u pacientov s PI antiretrovírusovým režimom môže zmena na efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil viesť k redukcii odpovede na liečbu (pozri časť 5.1). Títo pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na vzostup vírusovej záťaže a na nežiaduce reakcie, aj keď je profil bezpečnosti efavirenzu odlišný ako u proteázových inhibítorov. Oportúnne infekcie U pacientov užívajúcich efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu môže aj naďalej dôjsť k vzniku oportúnnych infekcií a iných komplikácií infekcie HIV, a preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s ochoreniami spojenými s HIV. Vplyv jedla Podanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu s jedlom môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť 5.2 ) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8 ). Odporúča sa užívať efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil nalačno, najlepšie večer pred spaním. Ochorenie pečene U pacientov s významnými základnými ochoreniami pečene nebola stanovená farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu (pozri časť 5.2 ). Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 ) a neodporúča sa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Pretože efavirenz sa metabolizuje najmä systémom CYP, je pri podávaní efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu pacientom s mierne ťažkou poruchou funkcie pečene potrebná opatrnosť. Týchto pacientov je nutné starostlivo sledovať kvôli nežiaducim reakciám súvisiacich s efavirenzom, najmä neurologickým príznakom. Ochorenie pečene je potrebné sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2 ). U pacientov s preexistujúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy dochádza počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) k zvýšenej frekvencii abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia ochorenia pečene alebo pretrvávajúce zvýšenia sérových transamináz väčšie ako 5-násobok hornej hranice referenčného rozmedzia, je potrebné zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom voči potenciálnym rizikám signifikantnej toxicity pečene. U týchto pacientov je nutné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8 ). U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa odporúča aj monitorovanie pečeňových enzýmov. Hepatálne prípady Po uvedení na trh sa vyskytli aj hlásenia o zlyhaní pečene u pacientov bez preexistujúceho ochorenia pečene alebo iných identifikovateľných rizikových faktorov (pozri časť 4.8 ). Sledovanie pečeňových enzýmov treba zvážiť u všetkých pacientov nezávisle od preexistujúcej poruchy funkcie pečene či iných rizikových faktorov. Pacienti s koinfekciou HIV a vírusovej hepatitídy B (HBV) alebo C (HCV) U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených CART je zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných hepatálnych nežiaducich reakcií. Na optimálnu liečbu HIV infekcie u pacientov koinfikovaných vírusom hepatitídy B (HBV) je potrebné, aby sa lekári riadili súčasnými odporúčaniami liečby HIV. V prípade súbežnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C sa tiež oboznámte s príslušným súhrnom charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky. Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu v liečbe chronickej infekcie HBV sa neskúmala. Emtricitabín a tenofovir samostatne a v kombinácii preukázali vo farmakodynamických štúdiách aktivitu proti HBV (pozri časť 5.1 ). Obmedzená klinická skúsenosť naznačuje, že emtricitabín a tenofovir dizoproxil majú anti-HVB aktivitu, keď sa používajú v antiretrovírusovej kombinovanej terapii na kontrolu infekcie HIV. Prerušenie terapie pomocou efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu u pacientov koinfikovaných vírusom HIV a HBV môže súvisieť so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti, ktorí sú koinfikovaní vírusom HIV a HBV a ktorí ukončia užívanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu, musia byť najmenej štyri mesiace po ukončení užívania efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu dôsledne sledovaní prostredníctvom klinických a laboratórnych vyšetrení. Podľa potreby možno obnoviť liečbu hepatitídy typu B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo s cirhózou sa neodporúča prerušiť liečbu, pretože exacerbácia hepatitídy po ukončení liečby môže viesť k strate funkčnosti pečene. Predĺženie QTc intervalu Predĺženie QTc intervalu bolo pozorované pri užívaní efavirenzu (pozri časti 4.5 a 5.1 ). U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku Torsade de Pointes alebo u tých, ktorí užívajú lieky, u ktorých je známe riziko vzniku Torsade de Pointes, zvážte alternatívy efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dzsoproxilu. Psychiatrické príznaky U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychiatrické nežiaduce reakcie. Zdá sa, že pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychiatrických porúch majú väčšie riziko závažných psychiatrických nežiaducich reakcií. Najmä ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku na trh bola tiež hlásená ťažká depresia, suicidálna smrť, bludy, psychotické správanie a katatónia. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako je ťažká depresia, psychóza alebo samovražedné úmysly, majú sa ihneď spojiť so svojím lekárom, aby posúdil možnosť, či symptómy súvisia s použitím efavirenzu a ak áno, aby určil, či riziko pokračujúcej liečby nepreváži nad prínosom (pozri časť 4.8 ). Neurologické príznaky Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov užívajúcich v klinických štúdiách efavirenz 600 mg denne sú príznaky, ktoré zahŕňajú, ale nie sú limitované na závrat, nespavosť, somnolenciu, poruchy koncentrácie a abnormálne sny. V klinických štúdiách s emtricitabínom a tenofovir dizoproxilom sa tiež pozoroval závrat. V klinických štúdiách s emtricitabínom bola hlásená bolesť hlavy (pozri časť 4.8 ). Neurologické príznaky súvisiace s efavirenzom sa zvyčajne objavia počas prvého alebo prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých dvoch až štyroch týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychiatrických príznakov. Záchvaty U pacientov užívajúcich efavirenz sa pozorovali kŕče, spravidla v prípade známej anamnézy záchvatov. Pacienti, ktorí súbežne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V interakčnej štúdii boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa karbamazepín podával súbežne s efavirenzom (pozri časť 4.5 ). U každého pacienta s anamnézou záchvatov je potrebná opatrnosť. Porucha funkcie obličiek Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkoualebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min). Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek si vyžadujú úpravu dávky emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu, ktorú nie je možné dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 5.2 ). Užívaniu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu sa treba vyhnúť pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Ak sa súbežnému použitiu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu a nefrotických liečiv (napr. aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir, interleukín-2) nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časť 4.5 ). U pacientov liečených tenofovir dizoproxilom s rizikovými faktormi pre renálnu dysfunkciu boli po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil podáva súbežne s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia. Počas používania tenofovir dizoproxilu v klinickej praxi bolo hlásené renálne zlyhanie, poškodenie funkcie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8 ). Pred nasadením terapie efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom sa u všetkých pacientov odporúča vypočítať klírens kreatinínu a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a fosfát v sére) po dvoch až štyroch týždňoch liečby, po troch mesiacoch liečby a následne po každých troch až šiestich mesiacoch u pacientov bez renálnych rizikových faktorov. U pacientov s renálnou dysfunkciou v anamnéze alebo u pacientov s rizikom vzniku renálnej dysfunkcie sa vyžaduje častejšie sledovanie renálnej funkcie. Ak je fosfát v sére < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu znížený na < 50 ml/min. u akéhokoľvek pacienta užívajúceho efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil, musí sa v priebehu jedného týždňa znova vyhodnotiť renálna funkcia vrátane meraní koncentrácií glukózy v krvi, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8 , proximálna tubulopatia). Pretože efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je kombinovaný liek a dávkový interval jeho jednotlivých zložiek nie je možné zmeniť, liečba efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom sa musí prerušiť u pacientov s potvrdeným klírensom kreatinínu < 50 ml/min. alebo poklesom fosfátu v sére na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prerušenie liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom sa má zvážiť aj v prípade progresívneho poklesu renálnej funkcie, pokiaľ sa nezistí iná príčina. Ak je potrebné vysadiť liečbu jednou zo zložiek efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu alebo ak je potrebná úprava dávky, sú k dispozícii samostatné prípravky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu. Účinky na kosti V 144-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii (GS-99-903), v ktorej sa porovnával tenofovir dizoproxil so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou liečbou, bol v oboch terapeutických skupinách pozorovaný malý pokles kostej minerálnej hustoty (BMD) bedier a chrbtice. Pokles denzity kostného minerálu chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti východiskovým hodnotám bol v 144. týždni signifikantne väčší v terapeutickej skupine s tenofovir dizoproxilom. Pokles denzity kostného minerálu bedier bol signifikantne väčší v tejto skupine do 96. týždňa. V priebehu 144 týždňov v tejto štúdii sa však nezvýšilo riziko fraktúr, ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí. V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie poklesy BMD pozorovali u pacientov liečených tenofovir dizoproxilom v rámci režimu liečby obsahujúceho posilnený proteázový inhibítor. Súhrnne, vzhľadom na abnormality kostí súvisiace s tenofovir-dizoproxilom a obmedzenia dlhodobých údajov o vplyve tenofovir-dizoproxilu na zdravie kostí a riziko fraktúr sa u pacientov s osteoporózou, u ktorých existuje vysoké riziko zlomenín, majú zvážiť alternatívne režimy liečby. Abnormality kostí, ako je osteomalácia, ktoré sa môžu prejavovať ako pretrvávajúca alebo zhoršujúca sa bolesť kostí, a ktoré môžu zriedka spôsobovať fraktúry, môžu súvisieť s proximálnou obličkovou tubulopatiou indukovanou tenofovir-dizoproxilom (pozri časť 4.8 ). Tenofovir-dizoproxil tiež môže spôsobiť zníženie hustoty minerálov v kostiach (bone mineral density, BMD). Pri podozrení na abnormality kostí alebo pri ich zistení sa má podľa potreby zaistiť konzultácia. Kožné reakcie Pri jednotlivých zložkách efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu bola hlásená mierna až stredne závažná vyrážka. Vyrážka spojená so zložkou efavirenzu zvyčajne ustúpi počas pokračujúcej liečby. Vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy môžu zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom bola hlásená závažná vyrážka spojená s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou (pozri časť 4.8 ). Incidencia erythema multiforme alebo Stevensov-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie Efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne závažná vyrážka spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Skúsenosti s efavirenzom u pacientov, ktorí vysadili iné antiretrovirálne látky triedy nenukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy (NNRTI), sú obmedzené. Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa neodporúča u pacientov, ktorí mali život ohrozujúcu kožnú reakciu (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm) pri užívaní látky z triedy NNRTI. Telesná hmotnosť a metabolické parametre Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. V niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby na hladinu lipidov, kým pre nárast telesnej hmotnosti nie sú presvedčivé dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené. Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero, u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV. Syndróm imunitnej reaktivácie U HIV-infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou v čase nasadenia CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú typicky pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po nasadení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby. Osteonekróza Hoci sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, závažnej imunosupresie, väčšieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom. Pacienti s mutáciami HIV-1 U pacientov s HIV-1 mutáciami K65R, M184V/I alebo K103N je potrebné vyhnúť sa použitiu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu (pozri časti 4.1 a 5.1 ). Starší ľudia Efavirenz/emtricitabine/tenofovir dizoproxil sa neskúmal u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je pravdepodobnejšie zníženie funkcie pečene alebo obličiek, preto je pri liečbe starších pacientov efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom potrebná opatrnosť (pozri časti 4.2 ). Sodík Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, čo je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.