Bixebra 5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB17.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Ivabradín je liečivo s účinkom na srdce spočívajúcom výlučne v znižovaní srdcovej frekvencie. Tento účinok je sprostredkovaný selektívnou a špecifickou inhibíciou srdcového pacemakerového I f prúdu, ktorý riadi spontánnu diastolickú depolarizáciu v bunkách sínusového uzla, a tým reguluje srdcovú frekvenciu. Kardiálne účinky sú špecifické pre sínusový uzol bez vplyvu na intraatriálne, atrioventrikulárne alebo intraventrikulárne prevodové časy a bez vplyvu na kontraktilitu myokardu alebo repolarizáciu komôr. Ivabradín môže tiež súčasne pôsobiť na I h prúd v sietnici, ktorý sa veľmi podobá na srdcový I f prúd. Podieľa sa na dočasnej zmene rozlišovacej schopnosti zrakového systému skrátením odpovede sietnice na jasné svetelné podnety. Pri určitých spúšťajúcich okolnostiach (napr. náhle zmeny intenzity svetla) spôsobuje parciálna inhibícia I h prúdu ivabradínom svetelné fenomény, ktoré môžu pacienti príležitostne vnímať. Svetelné fenomény (fosfény) sú opisované ako prechodné zvýšenie jasu v ohraničenej oblasti zrakového poľa (pozri časť 4.8 ). Farmakodynamický účinok Hlavnou farmakodynamickou vlastnosťou ivabradínu u ľudí je špecifické zníženie srdcovej frekvencie závislé od dávky. Analýza zníženia srdcovej frekvencie dávkami do 20 mg dvakrát denne naznačuje smer k plató efektu, ktorý je v zhode so zníženým rizikom závažnej bradykardie pod 40 úderov/min (pozri časť 4.8 ). Pri zvyčajných odporúčaných dávkach je pokles srdcovej frekvencie v pokoji a počas záťaže približne 10 úderov/min. To vedie k zníženiu pracovnej záťaže srdca a spotreby kyslíka myokardom. Ivabradín neovplyvňuje intrakardiálne vedenie, kontraktilitu (nemá negatívne inotropný účinok) alebo komorovú repolarizáciu: v klinických elektrofyziologických štúdiách nemal ivabradín žiadny účinok na atrioventrikulárne alebo intraventrikulárne prevodové časy alebo korigované QT intervaly; u pacientov s dysfunkciou ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory (EF ĽK) medzi 30 a 45 %) nemal ivabradín žiadny škodlivý účinok na EF ĽK. Klinická účinnosť a bezpečnosť Antianginózna a antiischemická účinnosť ivabradínu bola hodnotená v piatich dvojito zaslepených, randomizovaných skúšaniach (tri verzus placebo, jedna verzus atenolol a jedna verzus amlodipín). Tieto štúdie zahŕňali celkom 4 111 pacientov s chronickou stabilnou angínou pektoris, z ktorých 2 617 dostávalo ivabradín. Ivabradín 5 mg dvakrát denne preukázal účinnosť na parametre záťažového testu počas 3 až 4 týždňov liečby. Účinnosť bola potvrdená so 7,5 mg dvakrát denne. Obzvlášť bol stanovený aditívny prínos dávky nad 5 mg dvakrát denne v referenčnej kontrolovanej štúdii verzus atenolol: celkové trvanie záťaže v dobe minimálneho účinku lieku sa predĺžilo o takmer 1 minútu po jednom mesiaci liečby dávkou 5 mg dvakrát denne a ďalej sa zlepšilo o takmer 25 sekúnd po ďalšom 3-mesačnom období s cielenou titráciou na 7,5 mg dvakrát denne. V tejto štúdii boli potvrdené antianginózne a antiischemické prínosy ivabradínu u pacientov vo veku 65 rokov alebo viac. Účinnosť dávky 5 mg a 7,5 mg dvakrát denne bola medzi jednotlivými štúdiami na parametre záťažového testu konzistentná (celkové trvanie záťaže, čas do limitujúcej angíny, čas do nástupu angíny a čas do vzniku depresie segmentu ST o 1 mm) a bola spojená s poklesom miery výskytu anginóznych záchvatov o približne 70 %. Dávkovací režim ivabradínu dvakrát denne poskytol rovnakú účinnosť počas 24 hodín. V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 889 pacientov, ivabradín pridávaný k atenololu 50 mg raz denne preukázal aditívnu účinnosť na všetky parametre záťažového testu v dobe minimálneho účinku lieku (12 hodín po perorálnom užití). V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii so 725 pacientmi ivabradín pridaný k amlodipínu 10 mg raz denne nepreukázal aditívnu účinnosť v čase minimálneho účinku lieku (12 hodín po perorálnom užití), zatiaľ čo aditívna účinnosť bola preukázaná v čase maximálneho účinku lieku (3 – 4 hodiny po perorálnom užití). V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 277 pacientmi preukázal ivabradín pridávaný k amlodipínu 5 mg raz denne alebo k nifedipínu GITS 30 mg raz denne štatisticky významnú aditívnu účinnosť v odpovedi na liečbu (definovanú ako pokles o najmenej 3 záchvaty angíny pektoris za týždeň a/alebo predĺženie času do depresie segmentu ST o 1 mm o najmenej 60 s počas záťažového testu), v čase najnižšieho účinku lieku (12 hodín po perorálnom užití ivabradínu) počas 6 týždňovej liečby (OR = 1,3, 95 % IS [1,0 – 1,7]; p = 0,012). Ivabradín nepreukázal aditívnu účinnosť na sekundárne cieľové parametre záťažového testu v čase najnižšieho účinku lieku, zatiaľ čo aditívna účinnosť bola preukázaná v čase maximálneho účinku lieku (3 – 4 hodiny po perorálnom užití ivabradínu). Účinnosť ivabradínu bola plne zachovaná počas 3- alebo 4-mesačných období liečby v skúšaniach zameraných na účinnosť. Neexistuje žiadny dôkaz farmakologickej tolerancie (straty účinnosti) vyvíjajúcej sa počas liečby, ani „rebound“ fenoménu po náhlom vysadení liečby. Antianginózne a antiischemické účinky ivabradínu sa spájajú so znížením srdcovej frekvencie závislým od dávky a so signifikantným znížením hodnoty kombinovaného výsledku frekvencie a tlaku (srdcová frekvencia x systolický tlak krvi) v pokoji a počas záťaže. Účinky na krvný tlak a periférnu cievnu rezistenciu boli menšie a klinicky nevýznamné. Trvalé zníženie srdcovej frekvencie bolo preukázané u pacientov liečených ivabradínom najmenej počas 1 roka (n = 713). Nebol pozorovaný vplyv na metabolizmus glukózy alebo lipidov. Antianginózna a antiischemická účinnosť ivabradínu bola zachovaná u diabetických pacientov (n = 457) s podobným bezpečnostným profilom ako v celkovej populácii. Rozsiahla štúdia BEAUTIFUL (outcome study), sledujúca 10 917 pacientov s koronárnou chorobou srdca a dysfunkciou ľavej komory (EF ĽK < 40 %), sa uskutočnila pridaním k optimálnej štandardnej liečbe pacientov, z ktorých 86,9 % užívalo betablokátory. Hlavným kritériom účinnosti bol kombinovaný ukazovateľ zahŕňajúci úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizáciu pre akútny IM alebo hospitalizáciu pre nový výskyt zlyhávania srdca alebo jeho zhoršenie. Štúdia nepreukázala rozdiel v miere primárneho kombinovaného ukazovateľa v skupine s ivabradínom v porovnaní s placebo skupinou (relatívne riziko ivabradín : placebo 1,00; p = 0,945). V post-hoc podskupine pacientov so symptomatickou angínou pektoris sa pri randomizácii (n = 1 507) nezistil žiadny bezpečnostný signál týkajúci sa úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácie pre akútny IM alebo zlyhávania srdca (ivabradín 12,0 % verzus placebo 15,5 %, p = 0,05). Rozsiahla štúdia SIGNIFY sa uskutočnila u 19 102 pacientov s koronárnou chorobou srdca a bez klinického zlyhávania srdca (EF ĽK > 40 %) pridaním sledovanej liečby k optimálnej štandardnej terapii. Bola použitá terapeutická schéma s vyšším dávkovaním ako je schválené dávkovanie (začiatočná dávka 7,5 mg dvakrát denne (5 mg dvakrát denne pri veku ≥ 75 rokov) a titrácia až do 10 mg dvakrát denne). Hlavné kritérium účinnosti bol zložený ukazovateľ kardiovaskulárnej mortality alebo nefatálneho IM. Štúdia nepreukázala rozdiel v hodnote primárneho zloženého ukazovateľa (PCE, Primary composite Endpoint) v skupine s ivabradínom v porovnaní so skupinou s placebom (relatívne riziko ivabradín/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardia bola hlásená u 17,9 % pacientov v skupine s ivabradínom (2,1 % v skupine s placebom). Verapamil, diltiazem alebo silné CYP 3A4 inhibítory užívalo počas štúdie 7,1 % pacientov. Malý štatisticky významný nárast PCE bol pozorovaný vo vopred určenej podskupine pacientov s angínou pektoris CCS (klasifikácia Kanadskej kardiovaskulárnej spoločnosti) triedy II alebo vyššej na začiatku štúdie (n = 12 049) (ročný výskyt 3,4 % vs 2,9 %, relatívne riziko ivabradín/placebo 1,18; p = 0,018), ale nie v podskupine celkovej populácie s angínou CCS triedy ≥ I (n = 14 286) (relatívne riziko ivabradín/placebo 1,11; p = 0,110). Dávka použitá v štúdii bola vyššia ako je schválená dávka, čo ale nevysvetľuje celkom tieto výsledky. Štúdia SHIFT (outcome trial) bola veľká multicentrická, medzinárodná, randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia vykonaná u 6 505 dospelých pacientov so stabilným chronickým zlyhávaním srdca (počas ≥ 4 týždňov), triedy NYHA II až IV, so zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory (EF ĽK ≤ 35 %) a pokojovou srdcovou frekvenciou ≥ 70 úderov/min. Pacienti dostávali štandardnú liečbu vrátane betablokátorov (89 %), ACE inhibítorov a/alebo antagonistov angiotenzínu II (91 %), diuretík (83 %) a antagonistov aldosterónu (60 %). V skupine s ivabradínom bolo 67 % pacientov liečených dávkou 7,5 mg dvakrát denne. Priemerná dĺžka sledovania bola 22,9 mesiacov. Liečba ivabradínom bola spojená s priemerným znížením srdcovej frekvencie o 15 úderov/min zo vstupnej hodnoty 80 úderov/min. Rozdiel v srdcovej frekvencii medzi skupinou ivabradínu a placebom bol 10,8 úderov/min po 28 dňoch; 9,1 úderov/min po 12 mesiacoch a 8,3 úderov/min po 24 mesiacoch. Štúdia preukázala klinicky a štatisticky signifikantné zníženie relatívneho rizika o 18 % v primárnom zloženom ukazovateli kardiovaskulárnej mortality a hospitalizácie pre zhoršenie zlyhávania srdca (pomer rizika: 0,82, 95 % IS [0,75; 0,90] – p < 0,0001), ktoré sa prejavilo v priebehu 3 mesiacov od začatia liečby. Zníženie absolútneho rizika bolo 4,2 %. Na výsledky primárneho ukazovateľa mali vplyv najmä ukazovatele zlyhávania srdca, hospitalizácia pre zhoršenie zlyhávania srdca (absolútne riziko znížené o 4,7 %) a úmrtia v dôsledku zlyhávania srdca (absolútne riziko znížené o 1,1 %). Účinok liečby na primárny zložený cieľový ukazovateľ, jeho zložky a sekundárne ukazovatele: Ivabradín(N = 3 241) n (%) Placebo(N = 3 264) n (%) Pomer rizika [95 % IS] p-hodnota Primárny zložený cieľový 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] < 0,0001 Komponenty zloženého ukazovateľa:zlyhávania srdca 449 (13,85)514 (15,86) 491 (15,04)672 (20,59) 0,91 [0,80; 1,03]0,74 [0,66; 0,83] 0,128< 0,0001 Iné sekundárne cieľové ukazovatele: - úmrtia zo všetkých príčin 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092 - úmrtie z dôvodu zlyhávania srdca 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014 - hospitalizácia z akejkoľvek príčiny 1 231 (37,98) 1 356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003 - hospitalizácia z kardiovaskulárnej 977 (30,15) 1 122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002 príčiny kardiovaskulárne úmrtie hospitalizácia z dôvodu zhoršenia Zníženie primárneho cieľového ukazovateľa sa pozorovalo rovnomerne bez ohľadu na pohlavie, NYHA triedu, ischemickú alebo neischemickú etiológiu zlyhávania srdca a pôvod anamnézy diabetu alebo hypertenzie. V podskupine pacientov s HR ≥ 75 úderov/min (n = 4 150) sa pozoroval väčší pokles v primárnom zloženom cieľovom ukazovateli o 24 % (pomer rizika: 0,76, 95 % IS [0,68; 0,85] – p < 0,0001) a v iných sekundárnych cieľových ukazovateľoch vrátane celkovej mortality (pomer rizika: 0,83, 95 % IS [0,72; 0,96] – p = 0,0109) a KV mortality (pomer rizika: 0,83, 95 % IS [0,71; 0,97] – p = 0,0166). V tejto podskupine pacientov je bezpečnostný profil ivabradínu v súlade s profilom v celkovej populácii. Signifikantný účinok sa pozoroval v primárnom zloženom cieľovom ukazovateli v celkovej skupine pacientov užívajúcich betablokátory (pomer rizika: 0,85, 95 % IS [0,76; 0,94]). V podskupine pacientov s HR ≥ 75 úderov/min a liečených odporúčanou cieľovou dávkou betablokátora sa nepozoroval štatisticky signifikantný prínos v primárnom zloženom cieľovom ukazovateli (pomer rizika: 0,97, 95 % IS [0,74; 1,28]) a v iných sekundárnych cieľových ukazovateľoch, vrátane hospitalizácie z dôvodu zhoršenia zlyhávania srdca (pomer rizika: 0,79, 95 % IS [0,56; 1,10]) alebo úmrtia následkom zlyhávania srdca (pomer rizika: 0,69, 95 % IS [0,31; 1,53]). Pri poslednej zaznamenanej hodnote došlo k signifikantnému zlepšeniu v NYHA triede, u 887 (28 %) pacientov liečených ivabradínom došlo k zlepšeniu v porovnaní so 776 (24 %) pacientmi dostávajúcimi placebo (p = 0,001). V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii u 97 pacientov liečených ivabradínom na chronickú stabilnú angínu pektoris viac ako 3 roky, údaje zozbierané počas špecifických oftalmologických vyšetrení s cieľom zdokumentovať funkciu sústav čapíkov a tyčiniek sietnice a vzostupnú zrakovú dráhu (t.j. elektroretinogram, statické a kinetické zrakové pole, farebné videnie, ostrosť videnia) nepreukázali žiadnu toxicitu na sietnicu. Pediatrická populácia Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia bola vykonaná u 116 pediatrických pacientov (17 vo veku 6 – 12 mesiacov, 36 vo veku 1 – 3 rokov a 63 vo veku 3 – 18 rokov) s chronickým zlyhávaním srdca a dilatačnou kardiomyopatiou (DCM) pridaním sledovanej liečby k optimálnej štandardnej terapii. 74 dostávalo ivabradín (pomer 2:1). Začiatočná dávka bola 0,02 mg/kg dvakrát denne vo vekovej podskupine 6 – 12 mesiacov; 0,05 mg/kg, dvakrát denne u 1 – 3 ročných a 3 – 18 ročných < 40 kg; a 2,5 mg dvakrát denne u 3 – 18 ročných a ≥ 40 kg. Dávka bola jednotlivo prispôsobená v závislosti od terapeutickej odpovede s maximálnymi dávkami 0,2 mg/kg dvakrát denne; 0,3 mg/kg dvakrát denne a 15 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí. V tejto štúdii bol ivabradín podávaný vo forme perorálnej tekutiny alebo tablety dvakrát denne. Neprítomnosť farmakokinetického rozdielu medzi dvomi formami sa ukázala v otvorenej randomizovanej dvojito skríženej štúdii u 24 dospelých zdravých dobrovoľníkov. 20 % pokles srdcovej frekvencie bez bradykardie bol dosiahnutý u 69,9 % pacientov v skupine ivabradínu verzus 12,2 % v skupine placeba počas doby titrácie 2 až 8 týždňov (pomer šancí: E = 17,24; 95 % IS [5,91; 50,30]). Priemerné dávky ivabradínu umožňujúce dosiahnuť 20 % pokles srdcovej frekvencie boli 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denne; 0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denne a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denne vo vekových podskupinách 1 – 3 rokov, 3 – 18 rokov a < 40 kg a 3 – 18 rokov a ≥ 40 kg, v uvedenom poradí. Priemerná EF ĽK sa zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 skupine ivabradínu verzus z 35,4 % na 42,3 % v skupine s placebom. Zlepšenie v NYHA triede bolo u 37,7 % pacientov v skupine s ivabradínom verzus 25,0 % v skupine s placebom. Tieto zlepšenia neboli štatisticky signifikantné. Bezpečnostný profil počas jedného roka bol podobný tomu opísanému u dospelých pacientov s chronickým zlyhávaním srdca. Dlhodobé účinky ivabradínu na rast, pubertu a celkový vývoj ako aj dlhodobá účinnosť terapie ivabradínom v detstve na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality neboli skúmané. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinností predložiť výsledky štúdii s referenčným liekom obsahujúcim ivabradín vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu angíny pektoris. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinností predložiť výsledky štúdii s referenčným liekom obsahujúcim ivabradín u detí od 0 do menej ako 6 mesiacov pre liečbu chronického zlyhávania srdca.