Kymriah Infúzna disperzia

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XL04. Mechanizmus účinku Tisagenlekleucel je autológne, imunobunkové onkologické liečivo, pri ktorom sú preprogramované vlastné T bunky pacienta transgénom, kódujúcim chimérický receptor antigénu (CAR), aby identifikovali a eliminovali bunky exprimujúce CD19.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ CAR pozostáva z fragmentu myšej protilátky s jedným reťazcom, ktorý rozpoznáva CD19 a je spojený s vnútrobunkovými signálnymi doménami 4- 1BB (CD137) a CD3 zeta. Zložka CD3 zeta je rozhodujúca pre spustenie aktivácie T buniek a protinádorovú aktivitu, zatiaľ čo 4-1BB zlepšuje rozšírenie a pretrvanie účinnosti tisagenlekleucelu. Po naviazaní na bunky exprimujúce CD19 vyšle CAR signál podporujúci rozšíenie T buniek a pretrvanie účinnosti tisagenlekleucelu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Akútna lymfoblastová leukémia (ALL) Bezpečnosť a účinnosť liečby Kymriahom u pediatrických a mladých dospelých pacientov vo veku do 25 rokov a vrátane, s relabujúcou alebo refraktérnou (r/r) B-bunkovou ALL sa vyhodnotili u celkovo 203 pacientov v jednej pivotnej (B2202, N=79) a dvoch podporných (B2205J, N=64 a B2101J, N=60) otvorených štúdiách fázy I/II s jednou skupinou. Od všetkých pacientov sa produkty leukaferézy získali a kryokonzervovali pred alebo v čase vstupu do štúdie. Pivotná štúdia B2202 (ELIANA) je multicentrická štúdia fázy II s jednou skupinou u pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B-bunkovou ALL. Z 97 zaradených pacientov do hlavnej kohorty 79 dostalo infúziu Kymriahu; pre 8 pacientov (8%) nebolo možné Kymriah vyrobiť; dôvody skončenia pred infúziou Kymriahu zahŕňali úmrtie (n = 7; 7%) alebo nežiaduce udalosti (n=3; 3%) počas čakania na výrobu Kymriahu v klinickej štúdii. Medián trvania následného sledovania v štúdii, definovaný ako čas od infúzie Kymriahu do dátumu dokončenia alebo prerušenia zo sledovania pred dátumom ukončenia zhromažďovania údajov, bol 28,5 mesiacov (rozsah: 0,4-65,5). Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zhromažďovania údajov bol 79,4 mesiacov (rozsah:59,7-90,3). Kľúčové informácie o východiskových hodnotách pacientov ktorí boli zaradení a pacientov ktorým bola podaná infúzia sú uvedené v tabuľke 2. Väčšina pacientov (69/79, 87 %) dostala premosťovaciu liečbu, počas čakania na Kymriah. Celkovo 76 zo 79 pacientov (96%), ktorí dostali infúziu Kymriahu, dostalo po zaradení do štúdie a pred infúziou jedinej dávky Kymriahu aj lymfodeplečnú chemoterapiu (pre podmienky lymfodeplečnej chemoterapie, pozri časť 4.2 ). Tabuľka 2 Štúdia B2202: Východiskové informácie o populácií zaradených pacientov a pacientoch, ktorým bola podaná infúzia Zaradení pacienti N=97n (%) Pacienti, ktorí dostali infúziuN=79 n (%) Vek (roky) Priemerný (štandardná odchýlka) 12 (5,48) 12 (5,38) Medián (minimum – maximum) 11 (3 – 27) 11 (3 – 24) Veková kategória (roky) - n (%) <10 rokov 40 (41,2) 32 (40,5) ≥10 rokov a <18 rokov 40 (41,2) 33 (41,8) ≥18 rokov 17 (17,5) 14 (17,7) Pohlavie - n (%) Mužské 54 (55,7) 45 (57,0) Ženské 43 (44,3) 34 (43) Stav ochorenia - n (%) Primárna refraktérna choroba 1 8 (8,2) 6 (7,6) Relabujúca choroba 2 89 (91,8) 73 (92,4) Transplantácia kmeňových buniek - n (%) 0 39 (40,2) 31 (39,2) 1 50 (51,5) 42 (53,2) 2 8 (8,2) 6 (7,6) 1Primárna refraktérna choroba: Pred zaradením do štúdie nebola nikdy dosiahnutá morfologická kompletná remisia (CR);2Relabujúca choroba: Pred zaradením do štúdie sa dosiahol aspoň jeden relaps Účinnosť sa preukázala prostredníctvom primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bol celkový podiel remisií (overall remission rate, ORR), ktorý zahŕňa najlepšiu celkovú odpoveď ako kompletnú remisiu (complete remission, CR) alebo kompletnú remisiu s nekompletným zotavením krvného obrazu (complete remission with incomplete blood count, CRi) počas 3 mesiacov po infúzii, stanovený pri hodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC), ako aj sekundárneho cieľového ukazovateľa vrátane trvania remisie (duration of remission, DOR) a podielu pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRi s minimálnou zvyškovou chorobou (minimal residual disease, MRD) <0,01 % pri prietokovej cytometrii (MRD-negatívni). Výsledky účinnosti v tejto štúdii, pozri tabuľku 3. ORR bol zhodný vo všetkých podskupinách. Ôsmi pacienti (10,1%), ktorí dosiahli CR/CRi po infúzii Kymriahu, podstúpili v remisii transplantáciu hematopoeických kmeňových buniek, z nich 6 pacientov (7,6%) podstúpilo v remisii transplantáciu počas prvých 6 mesiacov po infúzii. Kymriah sa podal v kvalifikovanom centre liečby Kymriahom hospitalizovaným a ambulantným pacientom. Tabuľka 3 Štúdia B2202: Výsledky účinnosti u pediatrických a mladých dospelých pacientov s relabujúcou/refraktérnou B bunkovou akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) Primárny cieľový ukazovateľ Zaradení pacienti N=97 Pacienti, ktorí dostali infúziuN=79 Celkový podiel remisií (ORR) v priebehu 3 mesiacov 1,2 , n (%)95 % IS 65 (67,0)(56,7; 76,2) p<0,0001 65 (82,3)(72,1; 90,0) p<0,0001 CR 3 , n (%) 49 (50,5) 49 (62,0) CRi 4 , n (%) 16 (16,5) 16 (20,3) Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ N=97 N=79 CR alebo CRi s negativitou MRD v kostnej dreni 5,6 , n (%) 95 % IS 64 (66,0)(55,7; 75,3) p<0,0001 64 (81,0)(70,6; 89,0) p<0,0001 Trvanie remisie (DOR) 7 N=66 N=66 % pravdepodobnosti bez udalostí do 12 mesiacov 67,4 67,4 % pravdepodobnosti bez udalostí do 30 mesiacov 56,2 56,2 Medián (mesiace) (95 % IS) 46,8,(17,8; NE 9 ) 46,8 (17,8; NE) Iný sekundárny cieľový ukazovateľ N=97 N=79 Celkové prežívanie (OS) 8 % pravdepodobnosti prežívania do 36 mesiacov 52,8 63,5 Medián (mesiace) (95 % IS) 47,9 (19,4; NE) Nedosiahnuté (45,6; NE) 1 Vyžaduje sa zachovanie stavu remisie počas najmenej 28 dní bez klinického dôkazu relapsu.2 Nominálna jednostranná presná hodnota p založená na H0: ORR ≤20 % oproti Ha: ORR >20 %3 CR (kompletná remisia) bola definovaná ako <5 % blastov v kostnej dreni, cirkulujúce blasty v krvi majú byť <1 %, žiadny dôkaz extramedulárneho postihnutia a úplné zotavenie periférneho krvného obrazu (trombocyty >100 000/μl a absolútny počet neutrofilov [ANC]>1 000/μl) bez transfúzie krvi.4 CRi (kompletná remisia s nekompletným zotavením krvného obrazu) bola definovaná ako <5 % blastov v kostnej dreni, cirkulujúce blasty v krvi majú byť <1 %, žiadny dôkaz extramedulárneho postihnutia a bez úplného zotavenia periférneho krvného obrazu s transfúziou krvi, alebo bez nej.5 Negativita MRD (minimálnej zvyškovej choroby) bola definovaná ako MRD stanovenáprietokovou cytometriou <0,01 %.6 Nominálna jednostranná presná hodnota p založená na H0: Podiel remisií s negativitou MRD≤15 % oproti Ha: >15 %.7 DOR bolo definované ako čas od nástupu CR alebo CRi do relapsu alebo úmrtia následkomzákladného ochorenia, čokoľvek nastane skôr (N=66). Jeden pacient dosiahol remisiu po 3 mesiacoch.8 OS bolo definované ako čas od dátumu infúzie Kymriahu do dátumu úmrtia z akejkoľvek príčiny u pacientov, ktorí dostali infúziu a od času dátumu zaradenia do dátumu úmrtiaz akejkoľvek príčiny u zaradených pacientov.9 Neodhadnuteľné Podporná štúdia B2205J (ENSIGN) bola multicentrická štúdia fázy II s jednou skupinou u pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B-bunkovou ALL. Štúdia mala podobný dizajn a zaradila porovnateľné populácie pacientov ako pivotná štúdia B2202. Hlavným rozdielom medzi týmito dvoma štúdiami bola definícia primárneho cieľového ukazovateľa účinnosti ORR, ktorá sa zisťovala do 6 mesiacov po infúzii Kymriah v štúdii B2205J v porovnaní s 3 mesiacmi v pivotnej štúdii. Zo 75 zaradených pacientov 64 dostalo infúziu Kymriahu; pre 5 pacientov (6,7%) nebolo možné Kymriah vyrobiť a 6 pacienti (8%) v klinickej štúdii zomreli počas čakania na výrobu Kymriahu. Medián trvania následného sledovania v štúdii, definovaný ako čas od infúzie Kymriahu do dátumu dokončenia alebo prerušenia sledovania pred dátumom ukončenia zhromažďovania údajov do výsledných analýz bol 12,2 mesiacov (rozsah 0,4-49,3). Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zhromažďovania údajov bol 31,7 mesiacov (rozsah: 17,6-56,0). Medián veku pacientov, ktorí dostali infúziu, bol 12,5 roka (rozsah: 3 až 25), 34 (53,1%) bolo žien a 30 (46,9%) bolo mužov, 10,9% malo primárne refraktérne ochorenie, 89,1% malo relabujúce ochorenie a 43,8% pacientov podstúpilo aspoň jednu predchádzajúcu transplantáciu kmeňových buniek. Základné charakteristiky ochorenia boli u zaradených pacientov podobné, pokiaľ ide o vek (medián veku 13,0 rokov, rozsah: 3 až 25), pohlavie (46,7% ženy a 53,3% muži), primárna refraktérnosť (10,7%) a predchádzajúca transplantácia v anamnéze (42,7 %). Väčšina pacientov, ktorí dostali infúziu (57/64, 89,1%) dostala premosťujúcu chemoterapiu počas čakania na Kymriah. Celkovo 60 zo 64 pacientov, ktorí dostali infúziu Kymriahu, dostalo po zaradení do štúdie a pred infúziou jedinej dávky Kymriahu aj lymfodeplečnú chemoterapiu. Účinnosť bola preukázaná dosiahnutím primárneho cieľového ukazovateľa ORR, ktorý zahŕňal najlepšiu celkovú odpoveď ako CR alebo CRi, udržiavanú najmenej 28 dní v priebehu 6 mesiacov po podaní infúzie, čo bolo stanovené hodnotením IRC, ako aj sekundárneho cieľového ukazovateľa vrátane DOR, podielu pacientov ktorí dosiahli CR alebo CRi s negatívnym stavom ochorenia na MRD a OS. Medzi pacientmi, ktorí dostali infúziu, sa ORR preukázala u 45 pacientov (70,3%; 59,4% CR a 10,9% CRi). Podiel CR/CRi s negativitou MRD v kostnej dreni bol hlásený u 43 pacientov (67,2%). Medián DOR sa nedosiahol a pravdepodobnosť bez výskytu udalostí v 12 mesiacoch bola 70,5%. Pravdepodobnosť prežívania po 24 mesiacoch bola 54,7% a medián OS sa odhadoval na 29,9 mesiacov (95% IS: 15,1; 42,4). Výsledky OS sa potvrdili v aktualizovaných analýzach OS ( t.j. medián OS 29,9 mesiacov [95% IS: 15,2, NE] s pravdepodobnosťou prežitia po 24 mesiacoch 57,6%; s mediánom následného sledovania OS 25,9 mesiacov), zahŕňajúce pacientov, ktorí prešli do samostatného dlhodobého následného sledovania v štúdii. Sedem pacientov (10,9%), ktorí po infúzii Kymriahu dosiahli CR / CRi, podstúpili v remisii počas štúdie transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek, zatiaľ čo u 5 z nich (7,8%) došlo k transplantácii počas prvých 6 mesiacov po infúzii. Výsledky účinnosti hlásené u zaradených pacientov (n=75) ukazujú ORR 60,0% (50,7% CR a 9,3% CRi; 57,3% s MRD negativitou v kostnej dreni). Hlásené celkové prežitie v zaradenej populácii je v súlade s populáciou, ktorá dostala infúziu. Osobitné populácie Medzi rôznymi vekovými podskupinami sa nepozorovali žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti. Pacienti s aktívnou leukémiou CNS Zo štyroch pacientov s aktívnou leukémiou (t.j. CNS-3) zaradených do štúdie B2101J sa vyskytli tri syndrómy uvoľňovania cytokínov (2. – 4. stupeň) a prechodné neurologické poruchy (1. – 3. stupeň), ktoré ustúpili do 1 – 3 mesiacov po infúzii. Jeden pacient zomrel v dôsledku progresie ochorenia a zvyšní traja pacienti dosiahli CR alebo CRi a po infúzii prežili 1,5 – 2 roky. Difúzny veľkobunkový lymfóm B buniek (DLBCL) Bezpečnosť a účinnosť liečby Kymriahom u dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym (r/r) difúznym, veľkobunkovým lymfómom B buniek (DLBCL), ktorí dostali ≥2 línie chemoterapie, vrátane rituximabu a antracyklínu alebo relabujúcich po autológnej transplantácii hematopoeických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) sa vyhodnotili v multicentrickej, otvorenej pivotnej štúdii fázy II C2201 (JULIET) s jednou skupinou. Pacienti s veľkobunkovým lymfómom B buniek bohatým na T bunky/bohatým na histiocyty (T-cell rich/histiocyte-rich large B-cell lymphoma, THRBCL), primárnym kožným veľkobunkovým lymfómom B buniek, primárnym lymfómom B-buniek mediastína (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL), EBV-pozitívnym DLBCL u starších, Richterovou transformáciou a Burkittovým lymfómom neboli zaradení do štúdie C2201. Zo 167 zaradených pacientov do štúdie C2201 dostalo infúziu Kymriahu 115 pacientov. Približne 31% pacientov ukončilo štúdiu pred podaním Kymriahu. Pre 13 pacientov (8%) nebolo možné Kymriah vyrobiť. Iné dôvody pre skončenie účasti v štúdii pred podaním infúzie Kymriahu zahŕňali úmrtie (n = 16; 10%), rozhodnutie lekára/progresia primárnej choroby (n = 16; 10%), rozhodnutie pacienta (n = 2; 1%), odchýlka protokolu (n=1; 1%) alebo nežiaduce udalosti (n = 4; 2%) počas čakania na výrobu Kymriahu v klinickej štúdii. Medián trvania následného sledovania v štúdii, definovaný ako čas od infúzie Kymriahu do dátumu dokončenia alebo prerušenia sledovania pred dátumom ukončenia zhromažďovania údajov vo finálnej analýze, bol 7,7 mesiacov (rozsah: 0,4-61,0). Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zhromažďovania údajov vo finálnej analýze bol 74,3 mesiacov (rozsah: 58,1-86,6). Kľúčové informácie o východiskových hodnotách pacientov ktorí boli zaradení a pacientov ktorým bola podaná infúzia sú uvedené v tabuľke 4. Od všetkých pacientov sa začiatočný materiál leukaferézy získal a kryokonzervoval pred alebo v čase vstupu do štúdie. Väčšina pacientov (103/115, 90 %) dostala premosťovaciu liečbu na stabilizovanie choroby. O type a trvaní premosťovacej liečby rozhodol lekár. Lymfodeplečnú chemoterapiu dostalo pred infúziou Kymriahu 107/115 pacientov (93%). Kymriah sa podal ako jednorazová intravenózna infúzia (0,6-6,0 × 10 8 CAR-pozitívnych životaschopných T buniek) v kvalifikovanom centre liečby Kymriahom hospitalizovaným a ambulantným pacientom. Tabuľka 4 Štúdia C2201 Východiskové informácie o populácií zaradených pacientov a pacientoch ktorým bola podaná infúzia Zaradení pacienti N=167n (%) Pacienti, ktorí dostali infúziu N=115n (%) Vek (roky) Priemerný (štandardná odchýlka) 56 (12,9) 54 (13,1) Medián (minimum – maximum) 58 (22 - 76) 56 (22 - 76) Veková kategória (roky) - n (%) <65 rokov 120 (71,9) 89 (77,4) ≥65 rokov 47 (28,1) 26 (22,6) Pohlavie - n (%) Mužské 105 (62,9) 71 (61,7) Źenské 62 (37,1) 44 (38,3) Transplantácia hematopoeickýchkmeňových buniek (HSCT) - n (%) Nie 93 (55,7) 59 (51,3) Áno 74 (44,3) 56 (48,7) Štádium III/IV ochorenia pri vstupe doštúdie - n (%) Nie 36 (21,6) 27 (23,5) Áno 131 (78,4) 88 (76,5) Počet predchádzajúcich línií antineoplastickej liečby – n (%) 1 6 (3,6) 5 (4,3) 2 73 (43,7) 51 (44,3) 3 52 (31,1) 36 (31,3) ≥4 36 (21,6) 23 (20,0) Stav ochorenia - n (%) Refraktérny na poslednú líniu liečby 98 (58,7) 63 (54,8) Relabujúci po poslednej línii liečby 69 (41,3) 52 (45,2) Účinnosť Kymriahu sa vyhodnotila prostredníctvom primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bol podiel najlepších celkových odpovedí (best overall response rate, ORR) a ktorý zahŕňa kompletnú odpoveď (complete response, CR) a čiastočnú odpoveď (partial response, PR), ako boli stanovené pri hodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC), ako aj sekundárnych cieľových ukazovateľov, vrátane trvania odpovede (tabuľka 5). Tabuľka 5 Štúdia C2201: Výsledky účinnosti u dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom B buniek (DLBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby Zaradení pacienti N=167 Pacienti, ktorídostali infúziu N=115 Primárny cieľový ukazovateľ 1 N = 147 N=99 Podiel celkových odpovedí (ORR) (CR+PR) 2 , n (%), 95 % IS 54 (36,7)(28,9; 45,1) 54 (54,5)(44,2; 64,6) CR, n (%) 41 (27,9) 41 (41,4) PR, n (%) 13 (8,8) 13 (13,1) Odpoveď do 3 mesiacov N=147 N=99 ORR (%) 40 (27,2) 40 (40,4) CR (%) 34 (23,1) 34 (34,3) Odpoveď do 6 mesiacov N=147 N=99 ORR (%) 34 (23,1) 34 (34,3) CR (%) 31 (21,1) 31 (31,3) Trvanie odpovede (DOR) 3 N=54 N=54 Medián (mesiace) (95 % IS) Nedosiahnuté (10,0; NE 5 ) Nedosiahnuté (10,0; NE 5 ) % pravdepodobnosti bez relapsu do 12 mesiacov 63,4 63,4 % pravdepodobnosti bez relapsu do 24 mesiacov 60,8 60,8 % pravdepodobnosti bez relapsu do 36 mesiacov 60,8 60,8 % pravdepodobnosti bez relapsu do 54 mesiacov 60,8 60,8 Iné sekundárne cieľové ukazovatele N=167 N=115 Celkové prežívanie (OS) 4 % pravdepodobnosti prežívania do 12 mesiacov 41,0 48,2 % pravdepodobnosti prežívania do 36 mesiacov 29,4 36,6 % pravdepodobnosti prežívania do 60 mesiacov 25,5 31,7 Medián (mesiace) (95 % IS) 8,2 (5,8; 11,7) 11,1 (6,6; 23,9) 1 Primárny cieľový ukazovateľ bol analyzovaný u všetkých pacientov, pre ktorých bol Kymriah vyrobený v laboratóriu (zariadení) Novartis US.2 ORR je podiel pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou (BOR) z kompletnej odpovede (CR) alebo čiastočnej odpovede (PR) podľa kritérií odpovede z Lugana (Cheson 2014); pacientom, ktorí nedostali infúziu bol pridelený BOR = Neznámy (t.j. bez odpovede)3 DOR bolo definované ako čas od dosiahnutia CR alebo PR do relapsu alebo úmrtia následkom DLBCL, čokoľvek nastane skôr4 OS bolo definované ako čas od dátumu infúzie Kymriahu do dátumu úmrtia z akejkoľvek príčiny (N=115) a od dátumu zaradenia do dňa úmrtia z akejkoľvek príčiny u zaradených pacientov (N = 167).5 Neodhadnuteľné. Spomedzi 41 pacientov, ktorí dosiahli CR, malo pôvodne 16 pacientov celkovú odpoveď na ochorenie PR, ktorá sa časom zlepšila na CR; väčšina pacientov (13/16) dosiahla zmenu PR na CR do 6 mesiacov po infúzii tisagenlekleucelu. ORR bol konzistentný v rámci podskupín. Folikulárny lymfóm (FL) Bezpečnosť a účinnosť liečby Kymriahom u dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym (r/r) folikulárnym lymfómom (FL) sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej, jednoramennej štúdii fázy II (E2202, N = 97). Pivotná štúdia E2202 (ELARA) zahŕňala pacientov, ktorí nereagovali na liečbu alebo mali recidívu do 6 mesiacov po ukončení druhej alebo neskoršej línie systémovej liečby (vrátane anti-CD20 protilátkami a alkylačnými látkami), mali recidívu počas 6 mesiacov alebo do 6 mesiacov po ukončení udržiavacej liečby anti-CD20 protilátkami po aspoň dvoch líniách liečby alebo relaps po autológnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek (HSCT). Štúdia vylúčila pacientov s aktívnymi alebo závažnými infekciami, transformovaným lymfómom alebo inými agresívnymi lymfómami, vrátane pacientov s FL stupňa 3b, tých, ktorí predtým dostali alogénnu HSCT alebo ktorí mali ochorenie s aktívnym postihnutím CNS. Z 98 pacientov, ktorí boli zaradení do leukaferézy a podstúpili ju, dostalo 97 pacientov infúziu Kymriahu. Jeden pacient dosiahol úplnú odpoveď pred infúziou, čo sa prisudzovalo predchádzajúcej poslednej línii liečby a následne na základe rozhodnutia lekára, bol pred infúziou vylúčený zo štúdie. Všetci pacienti mali pred vstupom do štúdie alebo počas nej odobraté a kryokonzervované produkty leukaferézy. Kymriah bol podaný všetkým zaradeným pacientom. Medián trvania následného sledovania v štúdii, definovaný ako čas od infúzie Kymriahu do dátumu dokončenia alebo prerušenia sledovania pred dátumom ukončenia zhromažďovania údajov do výsledných analýz bol 18,6 mesiacov (rozsah 1,8-29,9). Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zhromažďovania údajov bol 20,8 mesiacov (rozsah: 14,4-29,9). Štúdia stále prebieha. Z 97 pacientov, ktorí dostali infúziu Kymriahu, malo 94 pacientov merateľné ochorenie na začiatku podľa nezávislej revíznej komisie (Independent Review Committee (IRC)) a sú zahrnutí do skupiny na analýzu účinnosti (efficacy analysis set, EAS). Kľúčové informácie o východiskových hodnotách u zaradenej skupiny a EAS sú uvedené v tabuľke 6. Približne polovica pacientov (44/94; 47 %) dostávala premosťovaciu liečbu na stabilizovanie choroby medzi leukaferézou a podaním Kymriahu a všetci pacienti dostávali lymfodeplečnú chemoterapiu. Všetkým pacientom, ktorí dostali infúziu, sa Kymriah podával ako jednorazová intravenózna infúzia v špecializovanom zdravotnom stredisku, hospitalizovaným alebo ambulantne (18 %). Tabuľka 6 Štúdia E2202: Východiskové informácie o populácii zaradených pacientov a populácii EAS pacientov Zaradení pacienti N=98n (%) EAS pacienti* N=94n (%) Vek (roky) Priemerný (štandardná odchýlka) 56,5 (10,34) 56,4 (10,54) Medián (minimum – maximum) 57,5 (29-73) 57,0 (29-73) Veková kategória (roky) - n (%) <65 rokov 74 (75,5) 70 (74,5) ≥65 rokov 24 (24,5) 24 (25,5) Pohlavie - n (%) Mužské 65 (66,3) 64 (68,1) Ženské 33 (33,7) 30 (31,9) Štádium III/IV ochorenia pri vstupe do štúdie - n (%) 84 (85,7) 81 (86,2) Vysoké skóre 1 FLIPI – n (%) 59 (60,2) 57 (60,6) Pacienti s rozsiahlym ochorením nazačiatku 2 – n (%) 62 (63,3) 61 (64,9) Počet predchádzajúcich línií antineoplastickej liečby – n (%) 2 24 (24,5) 24 (25,5) 3 21 (21,4) 19 (20,2) 4 25 (25,5) 24 (25,5) ≥5 28 (28,6) 27 (28,7) Medián (minimum – maximum) 4,0 (2,0 -13,0) 4,0 (2,0 – 13,0) Stav ochorenia n (%) Refraktérny na poslednú líniu liečby 76 (77,6) 74 (78,7) Relabujúci po poslednej línii liečby 17 (17,3) 17 (18,1) Dvojitá refraktérnosť 3 – n (%) 67 (68,4) 65 (69,1) Progresia ochorenia do 24 mesiacov (POD24) 4 – n (%) 61 (62,2) 61 (64,9) Predchádzajúca transplantáciahematopoetických kmeňových buniek(HSCT) – n (%) 36 (36,7) 35 (37,2) Predchádzajúci PI3K inhibítor – n (%) 21 (21,4) 19 (20,2) * Pacienti s infúziou, ktorí mali merateľné ochorenie na začiatku podľa Independent Review Committee (IRC) a sú zahrnutí do skupiny na analýzu účinnosti.1 FLIPI zahŕňa 5 označených prognostických faktorov; FLIPI = súčet (kde je prognostický faktor = „Áno“); Nízky: splnené kritériá 0-1; stredný: splnené 2 kritériá; vysoký: 3 alebo viac splnených.2 Rozsiahle ochorenie definované podľa IRC ako zobrazenie dokazujúce akúkoľvek masu nádoru uzliny alebo extra nodálnu nádorovú masu s priemerom > 7 cm alebo postihnutie najmenej 3 uzlín, každé s priemerom > 3 cm.3 Dvojito refraktérni sú definovaní ako pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu alebo došlo krelapsu do 6 mesiacov po liečbe anti-CD20 a alkylačnými látkami pri akomkoľvek režime.4 POD24: osoby primárne refraktérne alebo s progresiou ochorenia do 24 mesiacov od začatia liečby prvej línie anti-CD20 mAb. Účinnosť sa hodnotila prostredníctvom primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bola miera kompletnej odpovede (best complete response rate, CRR), zaznamenaná od infúzie až po progresívne ochorenie alebo začiatok novej liečby. CRR bola stanovená IRC podľa kritérií odpovede z Lugana (Cheson 2014). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkovú mieru odpovede (ORR), trvanie odpovede (duration of response, DOR), prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), celkové prežívanie (overall survival, OS). Medián času od zaradenia do štúdie po infúziu bol 46 dní (rozsah: 23 až 127). Prvé hodnotenie ochorenia bolo naplánované tak, aby sa vykonalo v 3. mesiaci po infúzii. Tabuľka 7 Štúdia E2202: Výsledky účinnosti u dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym folikulárnym lymfómom (FL) po dvoch alebo viacerých líniách liečby Zaradení pacienti N=98 EAS pacienti* N=94 Miera kompletnej odpovede (CRR) 1 , podľa IRCn(%) 95 % IS 67 (68,4)(58,2; 77,4) 65 (69,1)(58,8; 78,3) Celková miera odpovede (ORR) 2 , podľa IRCn (%) 84 (85,7) 81 (86,2) Trvanie odpovede (DOR) 3 , podľa IRC N=84 N=81 Medián (mesiace) (95 % IS) NE (20,9, NE) NE (15,6, NE) % pravdepodobnosť bez udalosti po9 mesiacoch (95 % IS) 75,9 (64,8; 83,9) 76,2 (64,9; 84,3) IS=Interval spoľahlivosti, NE= Neodhadnuteľné* Pacienti s infúziou, ktorí mali merateľné ochorenie na začiatku podľa Independent Review Committee (IRC) a sú zahrnutí do skupiny na analýzu účinnosti.1 Primárny cieľový ukazovateľ bol CRR podľa IRC, vychádzajúci z kritérií odpovede z Lugana (Cheson 2014) a definovaný ako podiel pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou (BOR) alebo úplnou odpoveďou (CR). Pacient bez infúzie bol liečený ako nereagujúci.2 ORR bol definovaný ako podiel pacientov s BOR z CR alebo čiastočnou odpoveďou (PR). Pacientbez infúzie bol liečený ako nereagujúci.3 DOR bol definovaný ako čas od dosiahnutia CR alebo PR po relaps alebo smrť v dôsledku FL, podľa toho, čo nastane skôr. Všetci respondenti dosiahli prvú odpoveď (CR alebo PR) pri prvom hodnotení ochorenia vykonanom po infúzii, po 3 mesiacoch. Zo 65 pacientov, ktorí napokon dosiahli CR, malo 15 pacientov (16 %) spočiatku PR. U väčšiny pacientov došlo ku zmene z PR na CR do 6 mesiacov po infúzii. Žiadny pacient, ktorý dostal infúziu Kymriah, v čase odpovede (CR alebo PR) nepodstúpil transplantáciu. Pravdepodobnosť, že pacient zotrvá v odpovedi (DOR) ≥ 9 mesiacov bola 76 % (95 % IS: 64,9; 84,3), zatiaľ čo pravdepodobnosť, že pacient, ktorý dosiahol CR, zotrvá v odpovedi ≥ 9 mesiacov, bola 87 % (95 % IS: 75,6; 93,3). Analýzy podskupín preukázali všeobecne konzistentnú CRR vo všetkých podskupinách vrátane nasledujúcich vysoko rizikových prognostických podskupín: vysoké skóre FLIPI (CRR 63 %), predchádzajúca HSCT (CRR 66 %), POD24 (CRR 59 %) a dvojitá refraktérnosť (CRR 66 %). Osobitné populácie K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zistenie, či existujú rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi rôznymi vekovými podskupinami, hoci klinický prínos a bezpečnosť u starších pacientov s DLBCL a FL vo veku nad 65 rokov (23 % a 24,7 % skúmanej populácie s DLBCL a FL v uvedenom poradí) boli porovnateľné s celkovou populáciou. Pediatrická populácia Śtúdia B2401 Observačná štúdia (B2401) sa uskutočnila za účelom zberu dlhodobých údajov o bezpečnosti a účinnosti u pacientov, ktorým bola podaná infúzia tisagenlekleucelu z registrov Centra pre medzinárodný výskum transplantácie krvi a kostnej drene (Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR) a Európskej spoločnosti pre transplantáciu krvi a kostnej drene (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT). V štúdii bolo v čase ukončenia zberu údajov zahrnutých 617 (CIBMTR: 570; EBMT: 47) pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B-bunkovou ALL. Výroba Kymriahu bola pre pacientov mladších ako 3 roky s nízkou hmotnosťou uskutočniteľná; 43 pacientov (CIBMTR: 40, EBMT: 3) bolo mladších ako 3 roky v čase podania infúzie. Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zberu údajov pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B-bunkovou ALL bol 11,8 mesiacov pre CIBMTR a 9,0 mesiacov pre EBMT. Spomedzi pacientov mladších ako 3 roky zahrnutých do analýzy účinnosti (n=33), bola CR (vrátane CRi) s BOR hlásená u 26 pacientov (78,8%) (95% IS: 61,1; 91,0) a všetkých 15 pacientov v CR (vrátane CRi) a s hlásenými MRD údajmi boli počas sledovania MRD-negatívni. Odhadované DOR v 12. mesiaci bolo 62,7% (95% IS: 35,0; 81,3). Celková skúsenosť s bezpečnosťou u pediatrických pacientov s r/r B-bunkovou ALL vo veku menej ako 3 roky bola vo všeobecnosti konzistentná so známym bezpečnostným profilom tisagenlekleucelu. Štúdia C2202 II fáza štúdie s tisagenlekleucelom (C2202, BIANCA) sa vykonala u 33 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym non-Hodgkinovým lymfómom zrelých B buniek (NHL) ktorým bola podaná infúzia, a to u detí a mladých dospelých. Z 33 pacientov, ktorým bola podaná infúzia tisagenlekleucelu, malo 28 pacientov (24 pacientov vo veku 3-17 rokov a 4 pacienti vo veku 20-22 rokov) merateľné ochorenie pred infúziou a sú zahrnutí do skupiny na analýzu účinnosti (EAS-efficacy analysis set). V EAS sú zahrnutí pacienti s Burkittovým lymfómom, (n=15), difúznym veľkobunkovým lymfómom z B buniek (n=8), primárnym mediastinálnym veľkobunkovým lymfómom z B buniek, (n=3), lymfómom sivej zóny (n=1) a high-grade lymfóm s prestavbami MYC a BCL2 (n=1). Priemerný vek bol 14.0 rokov (rozsah: od 3 do 22), 9 (32,1 %) bolo ženského a 19 (67,9 %) bolo mužského pohlavia. Priemerný počet predchádzajúcich línií liečby bol 1 (rozsah:1-3), 17,9 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek. Všetci pacienti okrem jedného (96,4 %) dostávali premosťovaciu chemoterapiu počas čakania na tisagenlekleucel. Pacienti dostávali schválenú dávku tisagenlekleucelu pre pediatrickú indikáciu ALL. Výsledky EAS ukázali ORR u 32,1 % (95 % IS: 15,9, 52,4), s CR u 7,1 %. Analýza podskupín ukázala nižšiu ORR u pacientov s Burkittovým lymfómom (20 %, 95 % IS 4,3, 48,1) v porovnaní s pacientami s difúznym veľkobunkovým lymfómom B buniek (37,5 %, 95 % IS: 8,5, 75,5) alebo s inými diagnózami začlenenými do štúdie (60,0 %, 95 % IS: 14,7, 94,7). Celkové skúsenosti s bezpečnosťou u pediatrických a mladých dospelých pacientov s CD19+ r/r NHL zrelých B buniek, ktorým bola podaná infúzia s tisagenlekleucelom v štúdii C2202, boli konzistentné so známym bezpečnostným profilom tisagenlekleucelu. Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Kymriahom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe B bunkového lymfoblastového lymfómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).