Xoanacyl 1 g filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné terapeutické liečivá; liečivá na liečbu hyperkaliémie a hyperfosfatémie, ATC kód: V03AE08 Mechanizmus účinku Tento liek obsahuje ako liečivo koordinačný komplex citrónanu železitého, ktorý je osobitne navrhnutý tak, aby mal veľkú vysokú povrchovú plochu a definovaný molárny pomer trojmocného železa a citrátu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Veľká povrchová plocha koordinačného komplexu citrónanu železitého má vplyv na rozpustnosť trojmocného železa pri fyziologickom pH a umožňuje, aby sa časť trojmocného železa absorbovala a dodávala železo do metabolickej dráhy. Koordinačný komplex citrónanu železitého má dvojitý mechanizmus účinku, pričom jeden je spojený s poskytnutím zdroja trojmocného železa a druhý je spojený s znížením absorpcie fosforu. Dvojitý mechanizmus účinku vedie k priamemu vplyvu na zníženie funkčne aktívneho intaktného fibroblastového rastového faktora 23 (iFGF-23). Po perorálnom podaní sa rozpustné trojmocné železo v gastrointestinálnom trakte redukuje zo železitej na železnatú formu pomocou železitej reduktázy. Po prenose pomocou enterocytov do krvi oxidované trojmocné železo cirkuluje naviazané na plazmatický proteín transferín a môže sa začleniť do hemoglobínu. Neabsorbovaná časť komplexu reaguje s fosfátom z potravy v gastrointestinálnom trakte a precipituje fosfát ako komplex citrónanu železitého. Táto zlúčenina je nerozpustná a vylučuje sa v stolici, čím sa znižuje množstvo fosforečanu, ktoré sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Viazaním fosfátu v gastrointestinálnom trakte a znížením absorpcie koordinačný komplex citrónanu železitého znižuje hladiny fosforu v sére. Po vstrebaní sa v tkanivách citrónan premení na bikarbonát. Klinická účinnosť Vykonali sa tri pivotné klinické štúdie na potvrdenie účinnosti koordinačného komplexu citrónanu železitého pri súbežnej liečbe nedostatku železa a zvýšenej hladiny fosforu v sére u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD). Dve štúdie sa uskutočnili u pacientov s CKD, ktorí neboli závislí od dialýzy, a jedna štúdia bola u pacientov s CKD, ktorí boli závislí od dialýzy. Štúdia 1 (KRX-0502 – 204) Celkovo 149 účastníkov, ktorí nevyžadujú dialýzu, s CKD a anémiou v dôsledku nedostatku železa (hemoglobín > 9,0 a < 12,0 g/dl [> 5,6 a < 7,5 mmol/l), feritínom v sére ≤ 300 ng/ml, saturáciou transferínu [TSAT] ≤ 30 %, feritínom v sére ≤ 300 ng/ml) a zvýšenou hladinou fosforu v sére (≥ 4 a < 6 mg/dl [≥ 1,3 a < 1,9 mmol/l) bolo randomizovaných buď do skupiny, v ktorej sa podával koordinačný komplex citrónanu železitého (N = 75), alebo do skupiny, v ktorej sa podávalo placebo (N = 74). Počiatočná dávka bola 3 filmom obalené tablety/deň, ktorá bola titrovaná na základe hladín fosforu v sére, pričom maximálna dávka bola 12 filmom obalených tabliet/deň. Súbežným primárnym ukazovateľom účinnosti bola zmena TSAT v porovnaní s východiskovou hodnotou do 12. týždňa a zmena hladiny fosforu v sére z východiskovej hodnoty do 12. týždňa. Hlavné sekundárne koncové parametre účinnosti zahŕňali zmenu feritínu v sére, hemoglobínu a intaktného fibroblastového rastového faktora -23 (iFGF-23) z východiskovej hodnoty do 12. týždňa. Pri zaradení do štúdie malo 20,3 %, 52,7 % a 25,7 % účastníkov štádium 3, 4 a 5 CKD, v uvedenom poradí. Priemerný vek účastníkov bol 65,1 roka (rozpätie od 21 do 88 rokov; 56,1 % ≥ 65 rokov), pričom väčšina z nich bola belosi (77,7 %) a ženy (64,9 %). Priemerná denná dávka koordinačného komplexu citrónanu železitého bola 5,1 filmom obalenej tablety/deň. Primárne a sekundárne koncové parametre týkajúce sa homeostázy železa a fosforu sú zhrnuté v tabuľke 2. Tabuľka 2: Štúdia 1 – Zhrnutie výsledkov z primárnych a kľúčových sekundárnych sledovaných parametrov Parameter Placebo (N = 69) Koordinačný komplex citrónanu železitého(N = 72) TSAT v sére, % Východisková hodnota Priemer (SD) 21,0 (8,26) 21,6 (7,44) 12. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -1,1 (1,20) 10,2 (1,18) Rozdiel v porovnaní s placebom(SE) - 11,3 (1,70) 95 % IS pre rozdiel 8,0, 14,7 Hodnota p - < 0.001 a Fosfor v sére, mg/dl [a] Východisková hodnota: Priemer (SD) 4,7 (0,60) 4,5 (0,61) 12. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -0,2 (0,07) -0,7 (0,07) Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) - -0,5 (0,10) 95 % IS pre rozdiel -0,7, -0,3 Hodnota p - < 0,001 a Feritín v sére, ng/ml Východisková hodnota Priemer (SD) 110,0 (80,88) 115,8 (83,11) 12. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -4,2 (7,67) 73,3 (7,51) Rozdiel v porovnanís placebom (SE) - 77,5 (10,83) 95 % IS pre rozdiel 56,2, 98,7 Hodnota p - < 0,001 a Hemoglobín,g/dL [b] Východisková hodnota Priemer (SD) 10,6 (1,07) 10,5 (0,81) 12. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -0,2 (0,10) 0,4 (0,10) Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) - 0,6 (0,14) 95 % interval spoľahlivosti (CI) v porovnaní s placebom 0,4, 0,9 Hodnota p - < 0,001 a iFGF-23, pg/ml Východisková hodnota Priemer (SD) 263,2 (226,30) 319,0 (577,48) 12. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) 17,4 (37,10) -108 (36,21) Rozdiel v porovnanís placebom (SE) - -125 (52,42) 95 % IS pre rozdiel -220, -21,7 Hodnota p - 0, 017 [c] Pre primárne a sekundárne parametre účinnosti sa použila stratégia sekvenčného hierarchického testovania. IS = interval spoľahlivosti; iFGF-23=intaktný fibroblastový rastový faktor-23; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TSAT = saturácia transferínu. [a] hodnoty možno odhadnúť v mmol/l pomocou konverzného faktora 0,3229; [b] hodnoty možno odhadnúť v mmol/l pomocou konverzného faktora 0,6206; [c] model ANCOVA s liečbou ako pevným efektom a východiskovou hodnotou ako kovariátom. Štúdia 2 (KRX-0502 – 306) Do štúdie boli zaradení účastníci, ktorí nevyžadujú dialýzu, s CKD a anémiou z deficitu železa (hemoglobín ≥ 9,0 a ≤ 11,5 g/dl [≥ 5, 6 a ≤ 7,1 mmol/l], feritínom v sére ≤ 200 ng/ml a TSAT ≤ 25 %) s fosforom v sére ≥ 3,5 mg/dl [– 1,1 mmol/l]. Celkovo 234 účastníkov bolo randomizovaných do skupiny dostávajúcej buď koordinačný komplex citrónanu železitého (N = 117), alebo placebo (N = 117) počas 16 týždňov so začiatočnou dávkou 3 filmom obalené tablety/deň, ktorá bola následne titrovaná na základe hladín hemoglobínu s maximálnou dávkou 12 filmom obalených tabliet/deň. V 16. týždni mohli účastníci vstúpiť do 8-týždňovej predĺženej fázy, v ktorej všetci účastníci dostávali koordinačný komplex citrónanu železitého v dávke 3 filmom obalených tabletách/deň, ktorý sa mohol titrovať na základe klinickej odpovede. Primárnym parametrom účinnosti bolo percento účastníkov odpovedajúcich na hemoglobín, definované ako účastníci so zvýšením o ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] v ktoromkoľvek bode počas 16-týždňovej fázy kontrolovanej placebom. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali parametre železa aj fosforu: zmena hladiny hemoglobínu oproti východiskovej hodnote do 16. týždňa, TSAT, feritínu v sére, percento pacientov s dlhodobou odpoveďou na hemoglobín (priemerná zmena ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] počas akéhokoľvek 4-týždňového obdobia počas 16-týždňovej fázy kontrolovanej placebom, za predpokladu, že počas tohto obdobia sa dosiahlo ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l]) a zmena hladiny fosforu v sére z východiskovej hodnoty do 16. týždňa. Pri zaradení do štúdie malo 48,1 %, 42,1 % a 9,9 % účastníkov štádium 3, 4 a 5 CKD, v uvedenom poradí. Priemerný vek účastníkov bol 65,4 roka (rozpätie od 26 do 93 rokov; 58,8 % ≥ 65 rokov), pričom väčšina z nich bola belosi (68,7 %) a ženy (63,1 %). Priemerná denná dávka koordinačného komplexu citrónanu železitého bola 5,0 filmom obalených tabliet/deň. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. Tabuľka 3: Zhrnutie výsledkov z primárnych a sekundárnych sledovaných parametrov v štúdii 2 Parameter Placebo (N = 115) Koordinačný komplex citrónanu železitého(N = 117) Pacienti odpovedajúci na hemoglobín, % Počas randomizovanéhoobdobia % účastníkov 19,1 52,1 Rozdiel v porovnaní s placebom (95 % CI) - 33,0 (21,4, 44,6) Hodnota p - <0,001 [c] Pacienti s pretrvávajúcou odpoveďou na hemoglobín, % Počas randomizovanéhoobdobia % účastníkov 14,8 48,7 Rozdiel v porovnaní s placebom (95 % CI) - 33,9 (22,8, 45,1) Hodnota p - <0,001 [c] Hemoglobín, g/dl[a] Východisková hodnota Priemer (SD) 10,38 (0,78) 10,44 (0,73) 16. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -0,08 (0,10) 0,75 (0,09) Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) - 0,84 (0,13) 95 % IS pre rozdiel 0,58, 1,10 Hodnota p - <0,001 [d] TSAT, % Východisková hodnota Priemer (SD) 19,6 (6,63) 20,2 (6,43) 16. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -0,6 (1,37) 17,8 (1,37) Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) - 18,4 (1,94) 95 % IS pre rozdiel 14,6, 22,2 Hodnota p - <0,001 [d] Feritín v sére,ng/ml Východisková hodnota Priemer (SD) 81,7 (58,26) 85,9 (55,74) 16. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -7,7 (9,23) 162,6 (9,00) Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) - 170,3 (12,89) 95 % IS pre rozdiel 144,9, 195,7 Hodnota p - <0,001 [d] Fosfor v sére, mg/dl [b] Východisková hodnota Priemer (SD) 4,12 (0,68) 4,23 (0,91) 16. týždeň, zmena oprotivýchodiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -0,22 (0,07) -0,43 (0,06) Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) - -0,21 (0,09) 95 % IS pre rozdiel -0,39, -0,03 Hodnota p - 0,020 [d] Pre primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti sa použila stratégia sekvenčného hierarchického testovania. IS = interval spoľahlivosti; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TSAT = saturácia transferínu. [a] hodnoty sa môžu odhadnúť na mmol/l pomocou konverzného faktora 0,6206; [b] hodnoty sa môžu odhadnúť v mmol/l pomocou konverzného faktora 0,3229 [c] dvojstranný chí-kvadrát test; [d] zmiešaný model – metóda opakovaných meraní s podmienkami liečby, východiskovou hodnotou, hodnotou týždeň po východiskovom bode a liečbou v týždňových interakciách po východiskovom bode. Štúdia 3 (KRX-0502 – 304) Táto štúdia bola otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia trvajúca 52 týždňov, po ktorej nasledovala 4-týždňová fáza kontrolovaná placebom. Do štúdie boli zaradení účastníci, ktorí vyžadujú dialýzu, s CKD (hemodialýza 3-krát týždenne alebo peritoneálna dialýza) so zvýšenou hladinou fosforu (fosfor v sére ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] po vymytí existujúcej látky viažucej fosfát), feritín < 1 000 ng/ml a TSAT < 50 %. Subjekty boli randomizované (N = 441), aby dostávali buď koordinačný komplex citrónanu železitého (N = 292), alebo aktívnu kontrolu (N = 149) v pomere 2:1. Aktívna kontrolná skupina dostávala octan vápenatý, sevelamériumkarbonát alebo ich kombináciu, ktorá bola podaná na základe poslednej dávky podanej pred začiatkom vymývania, alebo ak nezostala na tej istej látke viažucej fosfát, podľa informácií o predpisovaní podľa uváženia výskumného pracovníka. Účastníci by mohli naďalej dostávať intravenózne železo a liečivá stimulujúce erytropoetín, podľa klinickej potreby Vo východiskovom stave 61 % (265/438) populácie štúdie dostávalo intravenózne látky stimulujúce železo, a 82 % (359/438) populácie dostávalo erytropoetín. Skupine s koordinačným komplexom citrónanu železitého bola podaná dávka 6 filmom obalených tabliet/deň a dávka sa titrovala na základe hladín fosforu v sére s maximálnou dávkou 12 filmom obalených tabliet/deň. Na konci 52-týždňovej aktívnej kontrolovanej fázy boli pacienti, ktorí dostávali koordinačný komplex citrónanu železitého, randomizovaní buď na ďalšie užívanie koordinačného komplexu citrónanu železitého alebo na užívanie placeba počas ďalších 4 týždňov. Priemerný vek pacientov, ktorí vyžadujú dialýzu, s CKD v štúdii bol 54,4 roka (rozsah 19 až 90 rokov; 20,5 % ≥ 65 rokov). Väčšinu účastníkov tvorili afroameričania/černosi (53,0 %) a muži (61,2 %). Počas 52-týždňového aktívneho kontrolovaného obdobia bola priemerná denná dávka koordinačného komplexu citrónanu železitého 8,8 filmom obalených tabliet denne. V rámci primárneho parametra účinnosti sa hodnotila zmena hladiny fosforu v sére z východiskovej hodnoty do 12. týždňa v skupine s koordinačným komplexom citrónanu železitého v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali sevelamer karbonát ako jediný liek v skupine s aktívnou kontrolnou látkou (N = 78). Priemer LS (95 % IS) bol –2,03 mg/dl (- 2,21, –1,86) v skupine s koordinačným komplexom citrónanu železitého v porovnaní s –2,17 mg/dl (-2,51, –1,84) v skupine, ktorá dostávala sevelamer karbonát; s priemerom LS pre liečebný rozdiel 0,14 mg/dl (95 % IS pre rozdiel: -0,24, 0,52). To približne zodpovedá priemerným poklesom -0,66 mmol/l v koordinačnej skupine pre citrónan železitý a -0,70 mmol/l v skupine, v ktorej sa podával sevelamer (rozdiel 0,04 mmol/l). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hodnotili liečebný účinok koordinačného komplexu citrónanu železitého v porovnaní s aktívnou kontrolnou skupinou (všetky liečby) a boli to zmena feritínu v sére z východiskovej hodnoty do 52. týždňa a TSAT a kumulatívne použitie intravenózneho železa a ESA do 52. týždňa (stredná denná dávka). V 4-týždňovej fáze kontrolovanej placebom sa v skupine, ktorá prešla na placebo, pozoroval nárast fosforu v sére (priemerná hodnota LS [95 % IS] od 52. týždňa do 56. týždňa o 1,86 mg/dl [1,57, 2,15]) a pokračujúci pokles v skupine, ktorá naďalej dostávala koordinačný komplex citrónanu železitého (-0,32 mg/dl [-0,61, – 0,03]). Priemerný rozdiel v liečbe LS bol -2,18 (95 % IS pre rozdiel: —2.59, - 1,77), čo bolo signifikantné (p & 0.0001). Výsledky zo sekundárnych sledovaných parametrov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. Tabuľka 4: Súhrn výsledkov sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii 3 Parameter Aktívnakontrola (N = 146) [a] Koordinačný komplex citrónanu železitého(N = 281) Feritín v sére,ng/ml Východisková hodnota Priemer (SD) 609,50 (307,69) 592,80 (292,86) 52. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) 26,13 (34,28) 300,04 (25,22) Rozdiel v porovnaní s placebom(SE) - 273,92 (42,57) 95 % IS pre rozdiel - 190,22, 357,61 Hodnota p - < 0,0001 [b] TSAT v sére, % Východisková hodnota Priemer (SD) 30,8 (11,57) 31,3 (11,21) 52. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -1,25 (1,27) 8,07 (0,94) Rozdiel v porovnaní s placebom(SE) - 9,33 (1,58) 95 % IS pre rozdiel - 6,22, 12,44 Hodnota p - < 0,0001 [b] Intravenóznepodávanie železa, mg/deň Medián denného príjmu počas 52 týždňov 3,83 1,87 Hodnota p - < 0,0001 [c] Intravenózne podávanie ESA,jednotky/deň Medián denného príjmu počas 52 týždňov 993,46 755,80 Hodnota p - 0,0473 [c] Pre primárne a sekundárne parametre účinnosti sa použila stratégia sekvenčného hierarchického testovania. IS = interval spoľahlivosti; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TSAT = saturácia transferínu; ESA = činidlo stimulujúce erytropoietín [a] zahŕňa octan vápenatý, sevelamer karbonát alebo ich kombináciu; [b] model ANCOVA s liečbou ako pevným účinkom a východiskovou hodnotou štúdie ako kovariátom; [c] 2-stranný Wilcoxon Rank Sum test. V post- hoc analýze bol v oboch liečených skupinách zaznamenaný pokles sérového hemoglobínu počas 52 týždňov (pozri tabuľku nižšie), ktorý bol menší v skupine s koordinačným komplexom citrónanu železitého. Tabuľka 5: Zhrnutie výsledkov hemoglobínu v štúdii 3 Parameter Aktívnakontrola (N = 146) [a] Koordinačný komplex citrónanu železitého(N = 281) Hemoglobín vsére, g/dL [b] Východisková hodnota Priemer (SD) 11,71 (1,26) 11,61 (1,24) 52. týždeň, zmena oproti východiskovej hodnote Priemerná hodnota LS (SE) -0,52 (0,11) -0,22 (0,08) Rozdiel v porovnaní s placebom(SE) - 0,30 (0,14). 95 % IS pre rozdiel - 0,02, 0,57 Hodnota p - 0,034 [c] IS = interval spoľahlivosti; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba [a] zahŕňa octan vápenatý, sevelamer karbonát alebo ich kombináciu; [b] hodnoty sa môžu odhadnúť v mmol/l pomocou konverzného faktora 0,6206; [c] model ANCOVA s liečbou ako pevným účinkom a východiskovou hodnotou štúdie ako kovariátom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s koordinačným komplexom citrónanu železitého v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe anémie s nedostatkom železa pri chronickej chorobe obličiek (CKD) so zvýšenými hladinami fosforu v sére (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).