Ilaris 150 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC08 Mechanizmus účinku Kanakinumab je ľudská monoklonálna protilátka proti ľudskému interleukínu-1 beta (IL-1 beta) izotypu IgG1/κ.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kanakinumab sa s vysokou afinitou viaže špecificky na ľudský IL-1 beta a neutralizuje biologickú aktivitu ľudského IL-1 beta blokovaním jeho interakcie s receptormi IL-1, čím bráni aktivácii génu vyvolanej IL-1 beta a tvorbe zápalových mediátorov. Farmakodynamické účinky CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF V klinických štúdiách pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, ktorí majú nekontrolovanú nadmernú tvorbu IL-1 beta, vykazujú rýchlu a pretrvávajúcu odpoveď na liečbu kanakinumabom, t.j. laboratórne parametre, ako vysoké hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP) a sérového amyloidu A (SAA), vysoký počet neutrofilov a trombocytov a leukocytóza, sa rýchlo vrátili na normálne hodnoty. Stillova choroba (SJIA a AOSD) Stillova choroba s nástupom ochorenia v dospelosti (AOSD) a systémová juvenilná idiopatická artritída sú závažné autoinflamačné choroby spôsobené vrodenou imunitou a sprostredkovaná prozápalovými cytokínmi, z ktorých kľúčový je IL-1-beta. Časté príznaky SJIA a AOSD sú horúčka, exantém, hepatosplenomegália, lymfadenopatia, polyserozitída a artritída. Liečba kanakinumabom spôsobila rýchle a pretrvávajúce zmiernenie kĺbových aj systémových príznakov SJIA s významným poklesom počtu zapálených kĺbov, rýchlym odznením horúčky a znížením reaktantov akútnej fázy u väčšiny pacientov (pozri časť Klinická účinnosť a bezpečnosť). Dnavá artritída Záchvat dnavej artritídy je spôsobený kryštálmi urátu (monohydrát mononátriumurátu) v kĺbe a v okolitých tkanivách, čo spúšťa tvorbu IL-1 beta rezidentnými makrofágmi prostredníctvom „inflamazómového komplexu NALP3“. Aktivácia makrofágov a súčasná nadmerná tvorba IL-1 beta vyvolávajú akútnu bolestivú zápalovú reakciu. Iné aktivátory vrodeného imunitného systému, ako sú endogénne agonisty „toll-like“ receptorov, môžu prispieť k transkripčnej aktivácii génu IL-1 beta a vyvolať záchvat dnavej artritídy. Po liečbe kanakinumabom rýchlo poklesli zápalové markery CRP alebo SAA a ustúpili prejavy akútneho zápalu (napr. bolesť, opuch, sčervenanie) v postihnutom kĺbe. Klinická účinnosť a bezpečnosť CAPS Účinnosť a bezpečnosť kanakinumabu sa preukázali celkovo u 211 dospelých a pediatrických pacientov s rôznymi stupňami závažnosti ochorenia a rôznymi fenotypmi CAPS (vrátane FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Do hlavnej štúdie boli zaradení len pacienti s potvrdenou mutáciou NLRP3. V štúdii fázy I/II mala liečba kanakinumabom rýchly nástup účinku, s vymiznutím alebo klinicky významným zlepšením symptómov do jedného dňa po podaní. Laboratórne parametre, ako vysoké hladiny CRP a SAA, vysoký počet neutrofilov a trombocytov, sa normalizovali rýchlo, počas niekoľkých dní po injekcii kanakinumabu. Hlavná štúdia pozostávala zo 48-týždňovej multicentrickej štúdie zloženej z troch častí, t.j. 8- týždňového otvoreného obdobia (časť I), 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného a placebom kontrolovaného obdobia vysadenia lieku (časť II), po ktorom nasledovalo 16-týždňové otvorené obdobie (časť III). Cieľom tejto štúdie bolo hodnotenie účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu (150 mg alebo 2 mg/kg každých 8 týždňov) u pacientov s CAPS. Časť I: Úplná klinická odpoveď a odpoveď biomarkerov na kanakinumab (definovaná ako súhrn celkového hodnotenia autoinflamačného a kožného ochorenia lekárom ≤ minimálne a hodnôt CRP alebo SAA < 10 mg/l) sa pozorovala u 97 % pacientov a objavila sa do 7 dní od začatia liečby. V klinickom hodnotení aktivity autoinflamačného ochorenia lekárom sa pozorovali významné zlepšenia: pri celkovom hodnotení aktivity autoinflamačného ochorenia, hodnotení kožného ochorenia (kožný exantém typu urtikárie), artralgie, myalgie, bolesti hlavy/migrény, konjunktivitídy, únavy/pocitu nepohody, hodnotení iných súvisiacich symptómov a hodnotení symptómov pacientom. Časť II: V období vysadenia lieku počas hlavnej štúdie bol primárny koncový parameter definovaný ako podiel pacientov s relapsom/vzplanutím ochorenia: žiadny (0 %) z pacientov randomizovaných do skupiny kanakinumabu nemal vzplanutie ochorenia, v porovnaní s 81 % pacientov randomizovaných do skupiny placeba. Časť III: Pacienti, ktorí v časti II dostávali placebo a u ktorých došlo k vzplanutiu ochorenia, po zaradení do otvorenej extenzie štúdie kanakinumabu opäť dosiahli a udržali si klinickú a sérologickú odpoveď. Tabuľka 2 Tabuľkové zhrnutie účinnosti v klinickom skúšaní fázy III, hlavné obdobie vysadenia lieku kontrolované placebom (časť II) Klinické skúšanie fázy III, hlavné obdobie vysadenia lieku kontrolované placebom (časť II) KanakinumabN=15 n(%) PlaceboN=16 n(%) Hodnota p Primárny parameter (vzplanutie ochorenia) Podiel pacientov so vzplanutím ochorenia v 0 (0 %) 13 (81 %) < 0,001 časti II Zápalové markery* C-reaktívny proteín, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001 Sérový amyloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002 * priemerná (medián) zmena od začiatku časti II Vykonali sa dve otvorené, nekontrolované dlhodobé klinické skúšania fázy III. Jedno z nich bolo skúšanie bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti kanakinumabu u pacientov s CAPS. Celkové trvanie liečby bolo v rozmedzí od 6 mesiacov do 2 rokov. Druhé bolo otvorené skúšanie kanakinumabu, ktoré hodnotilo účinnosť a bezpečnosť u japonských pacientov s CAPS počas 24 týždňov, s fázou extenzie až do 48 týždňov. Primárnym cieľom bolo stanovenie podielu pacientov, ktorí boli bez relapsov po 24. týždni, vrátane tých pacientov, ktorým sa dávka zvýšila. Podľa združenej analýzy účinnosti týchto dvoch skúšaní dosiahlo 65,6 % pacientov, ktorí sa predtým neliečili kanakinumabom, úplnú odpoveď pri dávke 150 mg alebo 2 mg/kg, zatiaľ čo 85,2 % pacientov dosiahlo úplnú odpoveď pri akejkoľvek dávke. Z pacientov, ktorí dostávali 600 mg alebo 8 mg/kg (alebo ešte vyššiu dávku), 43,8 % dosiahlo úplnú odpoveď. Menej pacientov vo veku 2 až < 4 roky dosiahlo úplnú odpoveď (57,1 %) v porovnaní so staršími pediatrickými a dospelými pacientmi. Z pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď, si 89,3 % odpoveď udržalo bez relapsov. Skúsenosti u jednotlivých pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď po zvýšení dávky na 600 mg (8 mg/kg) každých 8 týždňov, naznačujú, že vyššia dávka môže byť prínosom pre pacientov, ktorí nedosiahnu úplnú odpoveď alebo si neudržia úplnú odpoveď pri odporúčaných dávkach (150 mg alebo 2 mg/kg u pacientov ≥ 15 kg a ≤ 40 kg). Zvýšená dávka sa častejšie podávala pacientom vo veku 2 až < 4 roky a pacientom so symptómami NOMID/CINCA v porovnaní s pacientmi s FCAS alebo MWS. Na získanie údajov o dlhodobej bezpečnosti a účinnosti liečby kanakinumabom u pediatrických a dospelých pacientov s CAPS v bežnej klinickej praxi sa vykonala observačná registrová štúdia trvajúca 6 rokov. Do štúdie bolo zaradených 243 pacientov s CAPS (vrátane 85 pacientov vo veku menej ako 18 rokov). Aktivita choroby sa vyhodnotila ako neprítomná alebo slabá/stredne silná u viac ako 90 % pacientov v každom čase od východiskového stavu a mediány sérologických markerov zápalu (CRP a SAA) boli normálne (< 10 mg/liter) v každom čase od východiskového stavu. Hoci u približne 22 % pacientov, ktorí dostávali kanakinumab, bolo potrebné upraviť dávku, len u malého podielu pacientov (1,2 %) sa podávanie ukončilo pre nedostatočný účinok liečby. Pediatrická populácia Do intervenčných klinických skúšaní kanakinumabu pri CAPS bolo zaradených celkovo 80 pediatrických pacientov vo vekovom rozmedzí od 2 do 17 rokov (približne polovica z nich bola liečená na základe mg/kg). Celkovo sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu u detí a dospievajúcich v porovnaní s celkovou populáciou s CAPS. Väčšina pediatrických pacientov dosiahla zlepšenie v klinických príznakoch a v objektívnych zápalových markeroch (napr. SAA a CRP). Na vyhodnotenie účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientov s CAPS vo veku ≤ 4 roky sa vykonala otvorená štúdia trvajúca 56 týždňov. Vyhodnotilo sa 17 pacientov (vrátane 6 pacientov vo veku menej ako 2 roky), ktorí v závislosti od telesnej hmotnosti dostali začiatočné dávky 2-8 mg/kg. Štúdia tiež vyhodnotila účinok kanakinumabu na vznik protilátok proti vakcínam štandardne podávaným deťom. Nepozorovali sa rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti u pacientov mladších ako 2 roky v porovnaní s pacientmi vo veku 2 roky a staršími. U všetkých pacientov, ktorí dostali neživú vakcínu štandardne používanú u detí (N=7), sa vyvinuli ochranné hladiny protilátok. TRAPS, HIDS/MKD a FMF Účinnosť a bezpečnosť kanakinumabu v liečbe TRAPS, HIDS/MKD a FMF sa preukázali v jednej pivotnej štúdii fázy III so štyrmi časťami (N2301), ktorá pozostávala z troch samostatných skupín chorôb. Časť I: Pacienti v každej skupine chorôb vo veku 2 roky a starší sa zúčastnili 12-týždňového obdobia skríningu, počas ktorého sa u nich hodnotil nástup vzplanutia ochorenia. Časť II: Pacienti boli pri nástupe vzplanutia randomizovaní do 16-týždňového, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného obdobia liečby, počas ktorého dostávali buď 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) subkutánne (s.c.), alebo placebo každé 4 týždne. Pacientom vo veku > 28 dní, ale < 2 roky bolo povolené vstúpiť do štúdie priamo do skupiny otvorenej liečby v časti II ako nerandomizovaní pacienti (a boli vylúčení z primárnej analýzy účinnosti). Časť III: Pacienti, ktorí ukončili 16 týždňov liečby a boli klasifikovaní ako pacienti odpovedajúci na liečbu, boli opäť randomizovaní do 24-týždňového, dvojito zaslepeného obdobia vysadenia lieku, počas ktorého dostávali 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) s.c., alebo placebo každých 8 týždňov. Časť IV: Všetci pacienti z časti III liečení kanakinumabom boli vhodní na účasť v 72- týždňovom období predĺženia otvorenej liečby. Celkovo 185 pacientov vo veku 28 dní a starších bolo zaradených a celkovo 181 pacientov vo veku 2 roky a starších bolo randomizovaných do časti II tejto štúdie. Primárnym parametrom účinnosti randomizovaného obdobia liečby (časť II) bol podiel pacientov s odpoveďou na liečbu v rámci každej skupiny, u ktorých došlo k poklesu indexu vzplanutia ochorenia na 15. deň a u ktorých sa nevyskytlo nové vzplanutie počas zostávajúceho 16-týždňového obdobia liečby (definované ako úplná odpoveď). Pokles indexu vzplanutia ochorenia bolo definovaný ako skóre aktivity ochorenia < 2 („minimálne alebo žiadne ochorenie“) podľa globálneho hodnotenia lekárom (Physician´s Global Assessment, PGA) a CRP v rozmedzí normy (≤ 10 mg/l) alebo zníženie ≥ 70 % oproti východiskovej hodnote. Nové vzplanutie bolo definované ako skóre ≥ 2 („mierne, stredne ťažké alebo ťažké ochorenie“) podľa PGA a CRP ≥ 30 mg/ml. Sekundárne parametre, všetky založené na výsledkoch v 16. týždni (koniec časti II), zahŕňali podiel pacientov, ktorí dosiahli skóre < 2 podľa PGA, podiel pacientov so sérologickou remisiou (definovaná ako CRP ≤ 10 mg/ml) a podiel pacientov s normalizovanou hladinou SAA (definovaná ako SAA ≤ 10 mg/ml). Z hľadiska primárneho parametra účinnosti bol kanakinumab účinnejší ako placebo vo všetkých troch skupinách chorôb. Kanakinumab tiež preukázal vyššiu účinnosť v porovnaní s placebom pre sekundárne parametre PGA < 2 a CRP ≤ 10 mg/ml vo všetkých troch skupinách. Vyššie podiely pacientov mali normalizovanú SAA (≤ 10 mg/ml) v 16. týždni liečby kanakinumabom v porovnaní s placebom vo všetkých troch skupinách, so štatisticky významným rozdielom pozorovaným u pacientov s TRAPS (pozri nižšie Tabuľku 3 s výsledkami štúdie). Tabuľka 3 Tabuľkové zhrnutie účinnosti v klinickom skúšaní fázy III, pivotné, randomizované, placebom kontrolované obdobie liečby (časť II) Klinické skúšanie fázy III, pivotné, randomizované placebom kontrolované obdobie liečby (časť II) Kanakinumab Placebon/N (%) n/N (%) Hodnota p Primárny parameter (vzplanutie ochorenia) – podiel pacientov, u ktorých došlo k poklesu indexu vzplanutia ochorenia na 15. deň a u ktorých sa nevyskytlo nové vzplanutie počas zostávajúceho 16- týždňového obdobia liečbyFMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*Sekundárne parametre (ochorenie a zápalové markery)Globálne hodnotenie lekárom < 2FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**C-reaktívny proteín ≤ 10 mg/lFMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**Sérový amyloid A ≤ 10 mg/lFMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** n=počet pacientov s odpoveďou na liečbu; N=počet vyhodnotiteľných pacientov* indikuje štatistickú významnosť (jednostranná) s hladinou 0,025 na základe Fisherovho presného testu** indikuje štatistickú významnosť (jednostranná) s hladinou 0,025 na základe modelu logistickej regresie so skupinou liečby a východiskovými hodnotami PGA, CRP alebo SAA ako vysvetľujúcepremenné pre každú skupinu Titrácia nahor V časti II štúdie dostali pacienti liečení kanakinumabom, ktorí mali pretrvávajúcu aktivitu ochorenia, ďalšiu dávku 150 mg (alebo 2 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) počas prvého mesiaca. Táto ďalšia dávka sa mohla podať už 7 dní po prvej liečebnej dávke. Všetci pacienti s dávkou titrovanou nahor zostali pri zvýšenej dávke 300 mg (alebo 4 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) každé 4 týždne. V exploračnej analýze primárneho parametra sa pozorovalo, že u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na liečbu po prvej dávke titrácia nahor počas prvého mesiaca na dávku 300 mg (alebo 4 mg/kg) každé 4 týždne ďalej zlepšila kontrolu vzplanutia, znížila aktivitu ochorenia a normalizovala hladiny CRP a SAA. Pediatrickí pacienti: Dvaja nerandomizovaní pacienti s HIDS/MKD vo veku > 28 dní, ale < 2 roky, boli zaradení do štúdie a dostávali kanakinumab. Jeden pacient mal pokles indexu vzplanutia na 15. deň po podaní jednej jednorazovej dávky kanakinumabu 2 mg/kg, ale liečbu prerušil po tejto prvej dávke pre závažné nežiaduce udalosti (pancytopénia a zlyhanie pečene). Tento pacient mal pri vstupe do štúdie imunitnú trombocytopenickú purpuru v anamnéze a aktívne ochorenie s abnormálnou funkciou pečene. Druhý pacient dostal začiatočnú dávku kanakinumabu 2 mg/kg a doplnkovú dávku 2 mg/kg v 3. týždni, s titráciou dávky nahor v 5. týždni na podávanie 4 mg/kg každé 4 týždne až do konca časti II štúdie. Vymiznutie vzplanutia ochorenia sa dosiahlo v 5. týždni a u pacienta sa nevyskytlo žiadne nové vzplanutie na konci časti II štúdie (16. týždeň). Stillova choroba (SJIA a AOSD) SJIA Účinnosť kanakinumabu v liečbe aktívnej SJIA sa vyhodnotila v dvoch pivotných klinických skúšaniach fázy III (G2305 a G2301). Pacienti zaradení do skúšaní boli vo veku 2 až < 20 rokov (priemerný vek 8,5 roka a priemerné trvanie choroby v čase zaradenia do skúšania 3,5 roka) a mali aktívnu chorobu definovanú ako ≥ 2 kĺby s aktívnou artritídou, horúčkou a zvýšeným CRP. Klinické skúšanie G2305 G2305 bolo randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, 4 týždne trvajúce skúšanie na stanovenie krátkodobej účinnosti kanakinumabu u 84 pacientov randomizovaných na jednorazovú dávku 4 mg/kg (do 300 mg) kanakinumabu alebo na placebo. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, u ktorých sa na 15. deň dosiahlo zlepšenie minimálne o 30 % v zmysle kritérií odpovede podľa pediatrickej American College of Rheumatology (ACR) upravených tak, aby zahŕňali neprítomnosť horúčky. Liečba kanakinumabom zlepšila všetky skóre odpovede podľa pediatrickej ACR v porovnaní s placebom na 15. aj 29. deň (Tabuľka 4). Tabuľka 4 Odpoveď podľa pediatrickej ACR a stav choroby na 15. a 29. deň 15. deň 29. deň Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo N=43 N=41 N=43 N=41 ACR30 84 % 10 % 81 % 10 % ACR50 67 % 5 % 79 % 5 % ACR70 61 % 2 % 67 % 2 % ACR90 42 % 0 % 47 % 2 % ACR100 33 % 0 % 33 % 2 % Neaktívna choroba 33 % 0 % 30 % 0 % Rozdiel v liečbe pri všetkých skóre ACR bol významný (p ≤ 0,0001) Výsledky zložiek upravenej odpovede podľa pediatrickej ACR, ktoré zahŕňali systémové a artritické zložky, boli v súlade s celkovými výsledkami odpovede podľa ACR. Na 15. deň bol medián zmien oproti východiskovej hodnote v počte kĺbov s aktívnou artritítou -67 % a s obmedzeným rozsahom pohybu -73 % pri kanakinumabe (N=43) v porovnaní s mediánom zmien pri placebe 0 % a 0 % (N=41). Priemerná zmena v skóre bolesti podľa pacienta (vizuálna analogická škála 0-100 mm) na 15. deň bola pri kanakinumabe -50,0 mm (N=43) v porovnaní s placebom +4,5 mm (N=25). Priemerná zmena v skóre bolesti u pacientov liečených kanakinumabom pretrvávala na 29. deň. Klinické skúšanie G2301 G2301 bolo randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie kanakinumabu na prevenciu vzplanutí pri vysadení liečby. Skúšanie pozostávalo z dvoch častí s dvoma nezávislými primárnymi ukazovateľmi (úspešné zníženie dávky steroidov a čas do vzplanutia). Do časti I (otvorená liečba) bolo zaradených 177 pacientov, ktorí dostávali 4 mg/kg (do 300 mg) kanakinumabu každé 4 týždne počas najviac 32 týždňov. Pacienti v časti II (dvojito zaslepená liečba) dostávali buď 4 mg/kg kanakinumabu, alebo placebo každé 4 týždne, až do výskytu 37 udalostí vzplanutia. Znižovanie dávky kortikosteroidov: Z celkového počtu 128 pacientov, ktorí pri vstupe do časti I užívali kortikosteroidy, sa 92 pokúsilo o zníženie dávky kortikosteroidov. Päťdesiatsedem (62 %) z 92 pacientov, ktorí sa pokúsili znížiť svoju dávku, bolo pri znížení dávky kortikosteroidov úspešných a 42 (46 %) kortikosteroidy vysadilo. Čas do vzplanutia: Pacienti, ktorí používali kanakinumab v časti II, mali riziko udalosti vzplanutia znížené o 64 % v porovnaní so skupinou placeba (pomer rizika 0,36; 95 % IS: 0,17 až 0,75; p=0,0032). U 63 zo 100 pacientov, ktorí vstúpili do časti II, bez ohľadu na to, či boli pridelení na placebo alebo kanakinumab, sa nevyskytlo vzplanutie počas sledovaného obdobia (najviac 80 týždňov). Výsledky klinických skúšaní G2305 a G2301 týkajúce sa zdravia a kvality života Liečba kanakinumabom vyvolala klinicky významné zlepšenie telesných funkcií a kvality života pacientov. V skúšaní G2305 bolo zlepšenie podľa dotazníka na hodnotenie zdravia v detskom veku (Childhood Health Assessment Questionnaire) metódou najmenších štvorcov pri kanakinumabe 0,69 oproti placebu, čo predstavuje 3,6-násobok minimálneho klinicky významného rozdielu 0,19 (p=0,0002). Medián zlepšenia oproti východiskovej hodnote do konca časti I skúšania G2301 bol 0,88 (79 %). Štatisticky významné zlepšenie skóre v dotazníku zdravia dieťaťa (Child Health Questionnaire-PF50) pri kanakinumabe v porovnaní s placebom bolo hlásené v skúšaní G2305 (telesné p=0,0012; psychosociálne zdravie p=0,0017). Združená analýza účinnosti Údaje z prvých 12 týždňov liečby kanakinumabom v skúšaniach G2305, G2301 a v extenzii klinického skúšania sa združili na vyhodnotenie zachovania účinnosti. Tieto údaje preukázali do 12. týždňa oproti východiskovým hodnotám podobné zlepšenie podľa upravených odpovedí pediatrickej ACR a ich zložiek, aké sa pozorovalo v skúšaní kontrolovanom placebom (G2305). Po 12. týždni boli upravené odpovede podľa pediatrickej ACR30, 50, 70, 90 a 100: 70 %, 69 %, 61 %, 49 % a 30 %, choroba bola neaktívna u 28 % pacientov (N=178). Hoci sú údaje obmedzené, dôkazy z klinických skúšaní naznačujú, že pacienti, ktorí nereagujú na tocilizumab alebo anakinru, môžu reagovať na kanakinumab. Klinické skúšanie G2301E1 Účinnosť pozorovaná v skúšaniach G2305 a G2301 sa udržala počas otvorenej, dlhodobej extenzie klinického skúšania G2301E1. Z 270 pacientov so SJIA v klinickom skúšaní bolo 147 pacientov liečených kanakinumabom v skúšaniach G2305 a G2301 (skupina I) a 123 pacientov boli pacienti doteraz neliečení kanakinumabom (skupina II). Stredná dĺžka trvania liečby pacientov (medián) v skupine I bola 3,2 roka (až do 5,2 roka) a v skupine II bola 1,8 roka (až do 2,8 roka). V extenzii skúšania všetci pacienti dostávali 4 mg/kg (maximálne 300 mg) kanakinumabu každé 4 týždne. V oboch skupinách sa pacientom s dobre kontrolovanou odpoveďou na liečbu (retrospektívne definovanej ako upravená pediatrická odpoveď ACR ≥ 90), ktorí nevyžadovali súbežnú liečbu kortikosteroidmi, umožnilo znížiť dávku kanakinumabu na 2 mg/kg každé 4 týždne (62/270; 23 %). Klinické skúšanie G2306 G2306 bolo otvorené skúšanie na stanovenie udržania odpovede na liečbu pri znižovaní dávky kanakinumabu (2 mg/kg každé 4 týždne) alebo pri predlžovaní intervalu dávkovania (4 mg/kg každých 8 týždňov) u pacientov so SJIA, ktorí dostávali kanakinumab v dávke 4 mg/kg každé 4 týždne. Sedemdesiatpäť pacientov vo veku 2 až 22 rokov, u ktorých sa udržal stav neaktívnej choroby počas aspoň 6 po sebe nasledujúcich mesiacov (klinická remisia) s kanakinumabom v monoterapii, vrátane pacientov, u ktorých sa udržal stav neaktívnej choroby po ukončení súbežnej liečby s kortikosteroidmi a/alebo s metotrexátom počas najmenej 4 týždňov, bolo randomizovaných na používanie kanakinumabu v dávke 2 mg/kg každé 4 týždne (N=38) alebo v dávke 4 mg/kg každých 8 týždňov (N=37). Po 24 týždňoch malo 71 % (27/38) pacientov so zníženou dávkou (2 mg/kg každé 4 týždne) a 84 % pacientov (31/37) s predĺženým dávkovacím intervalom (4 mg/kg každých 8 týždňov) zachovaný stav neaktívnej choroby počas 6 mesiacov. Spomedzi pacientov s klinickou remisiou, ktorí pokračovali v ďalšom znižovaní dávky (1 mg/kg každé 4 týždne) alebo predlžovaní intervalu dávkovania (4 mg/kg každých 12 týždňov), sa u 93 % (26/28) a 91 % (30/33) pacientov v uvedenom poradí zachoval stav neaktívnej choroby počas 6 mesiacov. Pacientom so zachovaným stavom neaktívnej choroby počas dalších 6 mesiacov bolo umožnené ukončiť liečbu kanakinumabom. Celkovo 33 % (25/75) pacientov randomizovaných do skupiny so zníženou dávkou alebo predĺženým intervalom dávkovania ukončilo liečbu kanakinumabom a zachovalo si stav neaktívnej choroby počas 6 mesiacov. Miera nežiaducich účinkov bola v oboch skupinách porovnateľná s mierou pozorovanou u pacientov liečených kanakinumabom v dávke 4 mg/kg každé 4 týždne. AOSD Účinnosť kanakinumabu 4 mg/kg (maximálne 300 mg) podávaného každé 4 týždne pacientom s AOSD v randomizovanom, dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u 36 pacientov (vo veku 22 až 70 rokov) bola porovnateľná s účinnosťou pozorovanou u pacientov so SJIA. V skúšaní GDE01T preukázal vyšší podiel pacientov (12/18, 66,7 %) v skupine s kanakinumabom v porovnaní so skupinou s placebom zlepšenie Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate (DAS28-ESR) > 1,2 v 12. týždni oproti východiskovej hodnote, ktoré nedosiahlo štatistickú významnosť (miera pravdepodobnosti 2,86, rozdiel medzi liečbami [%] 25,49 [95 % CI: 9,43; 55,80]). Do 4. týždňa 7 z 18 pacientov (38,9 %) liečených kanakinumabom dosiahlo remisiu DAS28-ESR oproti 2 zo 17 pacientov (11,8 %) na placebe. Tieto údaje sú zhodné s výsledkami združenej analýzy účinnosti u 418 pacientov so SJIA, ktorá ukázala, že účinnosť kanakinumabu v podskupine pacientov so SJIA vo veku 16 až < 20 rokov (n=34) bola zhodná s účinnosťou kanakinumabu u pacientov mladších ako 16 rokov (n=384). Dnavá artritída Účinnosť kanakinumabu v liečbe akútnych záchvatov dnavej artritídy sa preukázala v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom u pacientov s častou dnavou artritídou (≥ 3 záchvaty počas predošlých 12 mesiacov), ktorí nemohli používať NSAID alebo kolchicín (pre kontraindikáciu, neznášanlivosť alebo nedostatočnú účinnosť). Klinické skúšania trvali 12 týždňov, po ktorých nasledovala 12-týždňová dvojito zaslepená extenzia. Celkovo 225 pacientov bolo liečených subkutánne podaným kanakinumabom 150 mg a 229 pacientov bolo liečených intramuskulárne podaným triamcinolónacetonidom (TA) 40 mg pri zaradení do klinického skúšania a neskôr pri výskyte nového záchvatu. Priemerný počet záchvatov dnavej artritídy počas predošlých 12 mesiacov bol 6,5. Viac ako 85 % pacientov malo sprievodné choroby vrátane hypertenzie (60 %), diabetu (15 %), ischemickej choroby srdca (12 %) a chronickej choroby obličiek v štádiu ≥ 3 (25 %). Približne u jednej tretiny zaradených pacientov (76 [33,8 %] v skupine kanakinumabu a 84 [36,7 %] v skupine triamcinolónacetonidu) bolo zdokumentované, že nemôžu (pre intoleranciu, kontraindikáciu alebo nedostatočnú odpoveď) používať NSAID ani kolchicín. Súbežnú liečbu ULT hlásilo 42 % pacientov pri zaradení do klinického skúšania. Súbežné primárne parametre boli: (i) intenzita bolesti pri dnavej artritíde (vizuálna analógová škála, VAS) 72 hodín po podaní, a (ii) čas do prvého nového záchvatu dnavej artritídy. V celkovej populácii v klinickom skúšaní bola intenzita bolesti po 72 hodinách štatisticky významne nižšia pri kanakinumabe 150 mg v porovnaní s triamcinolónacetonidom. Kanakinumab tiež znížil riziko ďalších záchvatov (pozri Tabuľku 5). Výsledky účinnosti u pacientov, ktorí nemohli užívať NSAID ani kolchicín a ktorí dostávali ULT, u ktorých ULT nebola účinná alebo u ktorých bola ULT kontraindikovaná (N=101), sa zhodovali s výsledkami celkovej populácie v klinickom skúšaní, so štatisticky významným rozdielom oproti triamcinolónacetonidu pri intenzite bolesti po 72 hodinách (-10,2 mm, p=0,0208) a pri znížení rizika ďalších záchvatov (pomer rizika 0,39, p=0,0047 po 24 týždňoch). Výsledky účinnosti v užšej podskupine obmedzenej na súčasných používateľov ULT (N=62) sú uvedené v Tabuľke 5. Liečba kanakinumabom vyvolala zmiernenie bolesti a znížila riziko ďalších záchvatov u pacientov, ktorí používali ULT a nemohli používať NSAID ani kolchicín, hoci rozdiel pozorovaný pri liečbe v porovnaní s triamcinolónacetonidom bol menej výrazný ako v celkovej populácii v klinickom skúšaní. Tabuľka 5 Účinnosť u celkovej populácie v klinickom skúšaní a u podskupiny pacientov v súčasnosti používajúcich ULT, ktorí nemôžu používať NSAID ani kolchicín Parameter účinnosti Celková populácia v klinickom skúšaní; N=454 Nemožnosť používať NSAID ani kolchicín; používanie ULT N=62Liečba záchvatov dnavej artritídy meraná ako intenzita bolesti (VAS) po 72 hodinách Priemerný rozdiel oproti -10,7 -3,8 triamcinolónacetonidu odhadovaný metódou najmenších štvorcov IS (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1) Hodnota p, 1-stranná p < 0,0001* p=0,2798 Zníženie rizika ďalších záchvatov dnavej artritídy merané ako čas do prvého nového vzplanutia(24 týždňov) Pomer rizika oproti triamcinolón- 0,44 0,71 acetonidu IS (0,32, 0,60) (0,29, 1,77) Hodnota p, 1-stranná p < 0,0001* p=0,2337 * Označuje významnú hodnotu p < 0,025 Výsledky bezpečnosti ukázali zvýšenú incidenciu nežiaducich udalostí pri kanakinumabe v porovnaní s triamcinolónacetonidom, keď počas 24 týždňov akúkoľvek nežiaducu udalosť hlásilo 66 % oproti 53 % pacientov a infekciu ako nežiaducu udalosť hlásilo 20 % oproti 10 % pacientov. Starší pacienti Celkovo bol profil účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu u starších pacientov vo veku ≥ 65 rokov a vo veku < 65 rokov porovnateľný. Pacienti, ktorí dostávajú liečbu znižujúcu urát (ULT) V klinických skúšaniach sa kanakinumab bezpečne podával s ULT. V celkovej populácii v klinickom skúšaní bol u pacientov, ktorí dostávali ULT, pri liečbe menej výrazný rozdiel v zmiernení bolesti aj znížení rizika ďalších záchvatov dnavej artritídy v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali ULT. Imunogenita Protilátky proti kanakinumabu sa pozorovali u približne 1,5 % pacientov liečených kanakinumabom pre CAPS, u 3 % pacientov liečených pre SJIA a u 2 % pacientov liečených pre dnavú artritídu. Nezistili sa žiadne neutralizujúce protilátky. Nepozorovala sa žiadna zjavná korelácia medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami. Nepozorovali sa žiadne protilátky proti kanakinumabu u pacientov s TRAPS, HIDS/MKD a FMF, ktorí dostávali dávky 150 mg a 300 mg počas 16 týždňov liečby. V prípade AOSD sa tiež nepozorovali žiadne protilátky proti kanakinumabu. Zisťovanie imunitnej odpovede vo veľkej miere závisí od citlivosti a špecifickosti obsahu hodnotenia a podmienok testovania. Z týchto dôvodov môže byť porovnávanie výskytu protilátok proti kanakinumabu s výskytom protilátok proti iným liekom zavádzajúce. Pediatrická populácia Držiteľ rozhodnutia o registrácii uskutočnil štyri výskumné pediatrické plány pre kanakinumab (pre CAPS, SJIA, FMF - HIDS/MKD a TRAPS). Táto informácia o lieku bola aktualizovaná, aby zahrnula výsledky štúdií s kanakinumabom v pediatrickej populácii. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kanakinumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre dnavú artritídu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).