Gardasil 9 Injekčná suspenzia

Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky, papilomavírusové očkovacie látky, ATC kód: J07BM03 Mechanizmus účinku Gardasil 9 je adjuvantná neinfekčná rekombinantná 9-valentná očkovacia látka. Je pripravená z vysoko purifikovaných častíc podobných vírusu (VLP) hlavného kapsidového L1 proteínu z rovnakých štyroch typov HPV (6, 11, 16, 18) nachádzajúcich sa v qHPV očkovacej látke a z 5 ďalších typov HPV (31, 33, 45, 52, 58). Použité je v nej rovnaké adjuvans amorfný síran hydroxyfosforečnanu hlinitého ako v očkovacej látke qHPV. VLP nemôžu infikovať bunky, reprodukovať sa, ani spôsobiť ochorenie. Predpokladá sa, že účinnosť očkovacích látok s L1 VLP je sprostredkovaná vznikom humorálnej imunitnej odpovede. Genotypy očkovacej látky pozostávajúcej z typov HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 budú označované ako typy HPV očkovacej látky. Na základe epidemiologických štúdií sa predpokladá, že očkovacia látka Gardasil 9 chráni pred typmi HPV, ktoré spôsobujú približne: 90 % cervikálnych karcinómov, viac ako 95 % adenokarcinómov in situ (AIS), 75 - 85 % cervikálnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (CIN 2/3), 85 - 90 % vulválnych karcinómov súvisiacich s HPV, 90 - 95 % vulválnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (VIN 2/3) súvisiacich s HPV, 80 - 85 % vaginálnych karcinómov súvisiacich s HPV, 75 - 85 % vaginálnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (VaIN 2/3) súvisiacich s HPV, 90 - 95 % análnych karcinómov súvisiacich s HPV, 85 - 90 % análnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (AIN 2/3) súvisiacich s HPV a 90 % genitálnych bradavíc. Indikácia očkovacej látky Gardasil 9 je založená na: preukázaní účinnosti qHPV pri predchádzaní perzistentnej infekcii a ochoreniu súvisiaceho s typmi HPV 6, 11, 16 a 18 u žien vo veku 16 až 45 rokov a mužov vo veku 16 až 26 rokov. preukázaní neinferiórnej imunogenity medzi očkovacou látkou Gardasil 9 a očkovacou látkou qHPV pri HPV typoch 6, 11, 16 a 18 u dievčat vo veku 9 až 15 rokov, žien a mužov vo veku 16 až 26 rokov; preto je možné odvodiť, že účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti perzistentnej infekcii a ochoreniu súvisiaceho s typmi HPV 6, 11, 16 alebo 18 je porovnateľná s účinnosťou očkovacej látky qHPV. preukázaní účinnosti proti perzistentnej infekcii a ochoreniu súvisiaceho s typmi HPV 31, 33, 45, 52 a 58 u dievčat a žien vo veku 16 až 26 rokov a preukázaní neinferiórnej imunogenity proti vakcínovým typom HPV očkovacej látky Gardasil 9 u chlapcov a dievčat vo veku 9 až 15 rokov, mužov vo veku 16 až 26 rokov a žien vo veku 27 až 45 rokov, v porovnaní s dievčatami a ženami vo veku 16 až 26 rokov. Klinické štúdie pri očkovacej látke Gardasil 9 Účinnosť a/alebo imunogenita očkovacej látky Gardasil 9 sa hodnotili v desiatich klinických štúdiách. Klinické štúdie hodnotiace účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 oproti placebu neboli prijateľné, pretože v mnohých krajinách je očkovanie proti HPV odporúčané a zavedené na ochranu proti infekcii a ochoreniu spôsobených HPV. Preto sa v pivotnej klinickej štúdii (Protokol 001) hodnotila účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 v porovnaní s očkovacou látkou qHPV. Účinnosť proti HPV typom 6, 11, 16 a 18 sa primárne hodnotila s použitím stratégie prepojenia, pri ktorej sa preukázala porovnateľná imunogenita (meraná pomocou geometrického priemeru titrov [GMT]) očkovacej látky Gardasil 9 v porovnaní s očkovacou látkou qHPV (Protokol 001, GDS01C/Protokol 009 a GDS07C/Protokol 020). V pivotnej štúdii Protokol 001 sa účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti typom HPV 31, 33, 45, 52 a 58 hodnotila v porovnaní s očkovacou látkou qHPV u žien vo veku 16 až 26 rokov (N = 14 204: 7 099 dostalo očkovaciu látku Gardasil 9; 7 105 dostalo očkovaciu látku qHPV). V Protokole 002 sa hodnotila imunogenita očkovacej látky Gardasil 9 u dievčat a chlapcov vo veku 9 až 15 rokov a u žien vo veku 16 až 26 rokov (N = 3 066; 1 932 dievčat; 666 chlapcov a 468 žien dostalo očkovaciu látku Gardasil 9). V Protokole 003 sa hodnotila imunogenita očkovacej látky Gardasil 9 u mužov vo veku 16 až 26 rokov a u žien vo veku 16 až 26 rokov (N = 2 515: očkovaciu látku Gardasil 9 dostalo 1 103 heterosexuálnych mužov [HM], 313 mužov, ktorí mali pohlavný styk s mužom [MSM] a 1 099 žien). V Protokole 004 sa hodnotila imunogenita očkovacej látky Gardasil 9 u žien vo veku 16 až 45 rokov (N = 1 210: 640 žien vo veku 27 až 45 rokov a 570 žien vo veku 16 až 26 rokov). V Protokoloch 005 a 007 sa hodnotilo podanie očkovacej látky Gardasil 9 súbežne s obvykle odporúčanými očkovacími látkami u dievčat a chlapcov vo veku 11 až 15 rokov (N = 2 295). V Protokole 006 sa hodnotilo podanie očkovacej látky Gardasil 9 u dievčat a žien vo veku 12 až 26 rokov, ktoré boli predtým očkované očkovacou látkou qHPV (N = 921; 615 dostalo očkovaciu látku Gardasil 9 a 306 dostalo placebo). V GDS01C/Protokole 009 sa hodnotila imunogenita očkovacej látky Gardasil 9 u dievčat vo veku 9 až 15 rokov (N = 600; 300 dostalo očkovaciu látku Gardasil 9 a 300 dostalo očkovaciu látku qHPV). V GDS07C/Protokole 020 sa hodnotila imunogenita očkovacej látky Gardasil 9 u mužov vo veku 16 až 26 rokov (N = 500; 249 dostalo očkovaciu látku Gardasil 9 a 251 dostalo očkovaciu látku qHPV). V Protokole 010 sa hodnotila imunogenita 2 dávok očkovacej látky Gardasil 9 u dievčat a chlapcov vo veku 9 až 14 rokov a 3 dávok očkovacej látky Gardasil 9 u dievčat vo veku 9 až 14 rokov a u žien vo veku 16 až 26 rokov (N = 1 518; 753 dievčat; 451 chlapcov a 314 žien). Štúdie podporujúce účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti typom HPV 6, 11, 16, 18 Účinnosť očkovacej látky qHPV proti typom HPV 6, 11, 16, 18 Účinnosť a dlhodobá efektivita očkovacej látky qHPV na cieľové ukazovatele ochorení súvisiacich s typmi HPV 6, 11, 16 a 18 boli preukázané v klinických štúdiách v populácii PPE (perprotokolová efektivita). Populácia PPE pozostávala z osôb, ktoré dostali všetky 3 očkovania očkovacou látkou qHPV v základnej štúdii počas 1 roka od zaradenia do štúdie, nemali veľké odchýlky od protokolu štúdie, boli pred 1. dávkou séronegatívne na príslušný typ (príslušné typy) HPV (typy 6, 11, 16 a 18) a v skupine osôb vo veku 16 rokov a viac v čase zaradenia do základnej štúdie, mali negatívny výsledok PCR na príslušný typ (príslušné typy) HPV pred 1. dávkou až 1 mesiac po 3. dávke (7. mesiac). U žien vo veku 16 až 26 rokov (N = 20 541) bola účinnosť proti CIN 2/3, AIS alebo rakovine krčka maternice súvisiacim s typmi HPV 16 a 18 98,2 % (95 % IS: 93,5; 99,8) na základe sledovania až do 4 rokov (medián 3,6 rokov); účinnosť proti ochoreniam súvisiacim s typmi HPV 6, 11, 16 alebo 18 bola pre CIN alebo AIS 96,0 % (95 % IS: 92,3; 98,2), pre VIN 2/3 100 % (95 % IS: 67,2; 100), pre VaIN 2/3 100 % (95 % IS: 55,4; 100) a pre genitálne bradavice 99,0 % (95 % IS: 96,2; 99,9). U žien vo veku 24 až 45 rokov (N = 3 817) bola účinnosť proti pretrvávajúcej infekcii, genitálnym bradaviciam, vulválnym a vaginálnym léziám, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a rakovinám krčka maternice súvisiacim s typmi HPV 6, 11, 16 a 18 88,7 % (95 % IS: 78,1; 94,8). U mužov vo veku 16 až 26 rokov (N = 4 055) bola účinnosť proti ochoreniam súvisiacim s typmi HPV 6, 11, 16 alebo 18 pre AIN 2/3 74,9 % (95 % IS: 8,8; 95,4) (medián dĺžky sledovania 2,15 rokov), pre penisovú/perineálnu/perianálnu intraepiteliálnu neopláziu (PIN) 1/2/3 100,0 % (95 % IS: -52,1; 100) a pre genitálne bradavice 89,3 % (95 % IS: 65,3; 97,9) (medián dĺžky sledovania 4 roky). V dlhodobej rozšírenej registračnej štúdii u žien vo veku 16 až 23 rokov (n = 2 121) sa nepozorovali žiadne prípady CIN vysokého stupňa po dobu až do približne 14 rokov. Pretrvávajúca ochrana bola v tejto štúdii štatisticky preukázaná po dobu približne 12 rokov. V dlhodobých rozšíreniach klinických štúdií sa nepozorovali žiadne prípady intraepiteliálnej neoplázie vysokého stupňa a žiadne prípady genitálnych bradavíc: počas 10,7 rokov u dievčat (n = 369) a 10,6 rokov u chlapcov (n = 326), ktorí boli v čase očkovania vo veku 9 až 15 rokov (medián sledovania 10,0 rokov a 9,9 rokov, v uvedenom poradí); počas 11,5 rokov u mužov (n = 917), ktorí boli v čase očkovania vo veku 16 až 26 rokov (medián sledovania 9,5 rokov); a počas 10,1 rokov u žien (n = 685), ktoré boli v čase očkovania vo veku 24 až 45 rokov (medián sledovania 8,7 rokov). Prepojenie imunogenity z očkovacej látky qHPV na Gardasil 9 pre typy HPV 6, 11, 16, 18 Porovnanie očkovacej látky Gardasil 9 s očkovacou látkou qHPV ohľadne typov HPV 6, 11, 16 a 18 sa vykonalo v populácii žien vo veku 16 až 26 rokov z Protokolu 001, dievčat vo veku 9 až 15 rokov z GDS01C/Protokolu 009 a mužov vo veku 16 až 26 rokov z GDS07C/Protokolu 020. Štatistická analýza neinferiority sa vykonala v 7. mesiaci a porovnávala GMT cLIA anti-HPV 6, anti- HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 medzi osobami, ktorým sa podala očkovacia látka Gardasil 9 a osobami, ktorým sa podala očkovacia látka Gardasil. Imunitné odpovede, merané pomocou GMT, boli pri očkovacej látke Gardasil 9 neinferiórne voči imunitným odpovediam pri očkovacej látke Gardasil (tabuľka 3). V klinických štúdiách sa 98,2 % až 100 % osôb, ktoré dostali očkovaciu látku Gardasil 9, stalo do 7. mesiaca séropozitívnych na protilátky proti všetkým 9 typom v očkovacej látke vo všetkých skúmaných skupinách. V Protokole 001 boli GMT pre HPV-6, -11, -16 a -18 porovnateľné u osôb, ktoré dostali očkovaciu látku qHPV alebo Gardasil 9 počas minimálne 3,5 rokov. Tabuľka 3: Porovnanie imunitných odpovedí (na základe cLIA) medzi očkovacou látkou Gardasil 9 a očkovacou látkou qHPV pri typoch HPV 6, 11, 16 a 18 v populácii PPI (perprotokolová imunogenita)* dievčat vo veku 9 až 15 rokov a žien a mužov vo veku 16 až 26 rokov POPULÁCIA Gardasil 9 očkovacia látka qHPV Gardasil 9/očkovacia látkaqHPV N(n) GMT (95 % IS)mMU §/ ml N(n) GMT (95 % IS)mMU §/ ml Pomer GMT (95 % IS) # Anti-HPV 6 Dievčatá voveku 9 až 15rokov 300(273) 1 679,4(1 518,9; 1 856,9) 300(261) 1 565,9(1 412,2; 1 736,3) 1,07 (0,93; 1,23) Ženy vo veku 16 až 26rokov 6 792(3 993) 893,1(871,7; 915,1) 6 795(3 975) 875,2(854,2; 896,8) 1,02 (0,99; 1,06) ¶ Muži vo veku 16 až 26rokov 249(228) 758,3(665,9; 863,4) 251(226) 618,4(554,0; 690,3) 1,23 (1,04; 1,45) ¶ Anti-HPV 11 Dievčatá voveku 9 až 15rokov 300(273) 1 315,6(1 183,8; 1 462,0) 300(261) 1 417,3(1 274,2; 1 576,5) 0,93 (0,80; 1,08) Ženy vo veku 16 až 26rokov 6 792(3 995) 666,3(649,6; 683,4) 6 795(3 982) 830,0(809,2; 851,4) 0,80 (0,77; 0,83) ¶ Muži vo veku16 až 26rokov 249(228) 681,7(608,9; 763,4) 251(226) 769,1(683,5; 865,3) 0,89 (0,76; 1,04) ¶ Anti-HPV 16 Dievčatá voveku 9 až 15rokov 300(276) 6 739,5(6 134,5; 7 404,1) 300(270) 6 887,4(6 220,8; 7 625,5) 0,97 (0,85; 1,11) ¶ Ženy vo veku 16 až 26rokov 6 792(4 032) 3 131,1(3 057,1; 3 206,9) 6 795(4 062) 3 156,6(3 082,3; 3 232,7) 0,99 (0,96; 1,03) ¶ Muži vo veku 16 až 26rokov 249(234) 3 924,1(3 513,8; 4 382,3) 251(237) 3 787,9(3 378,4; 4 247,0) 1,04 (0,89; 1,21) ¶ Anti-HPV 18 Dievčatá voveku 9 až 15rokov 300(276) 1 956,6(1 737,3; 2 203,7) 300(269) 1 795,6(1 567,2; 2 057,3) 1,08 (0,91; 1,29) ¶ Ženy vo veku 16 až 26rokov 6 792(4 539) 804,6(782,7; 827,1) 6 795(4 541) 678,7(660,2; 697,7) 1,19 (1,14; 1,23) ¶ Muži vo veku16 až 26rokov 249(234) 884,3(766,4; 1 020,4) 251(236) 790,9(683,0; 915,7) 1,12 (0,91; 1,37) ¶ *Populácia PPI pozostávala z osôb, ktoré dostali všetky 3 očkovania vo vopred stanovenom časovom rozmedzí, nemali veľké odchýlky od protokolu štúdie, splnili vopred stanovené požiadavky na interval návštevy medzi 6. a 7. mesiacom, pred 1. dávkou boli séronegatívne na príslušný typ (príslušné typy) HPV (typy 6, 11, 16 a 18) a v skupine žien vo veku 16 až 26 rokov mali počas obdobia pred 1. dávkou až po obdobie jeden mesiac po 3. dávke (7. mesiac) negatívny výsledok PCR na príslušný typ (príslušné typy) HPV. §mMU = jednotky mili-Merck. ¶hodnota p < 0,001. # Dôkaz neinferiority vyžadoval, aby bola spodná hranica 95 % IS pomeru GMT väčšia ako 0,67. IS = interval spoľahlivosti. GMT = geometrický priemer titrov. cLIA = kompetitívna imunometóda založená na Luminex-e. N = počet osôb randomizovaných do príslušnej očkovanej skupiny, ktoré dostali aspoň jednu injekciu. n = počet osôb, ktorých údaje boli zahrnuté do analýzy. Štúdie podporujúce účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti typom HPV 31, 33, 45, 52 a 58 Účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 u žien vo veku 16 až 26 rokov sa hodnotila v dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom (Protokol 001), ktorá zahŕňala celkovo 14 204 žien (Gardasil 9 = 7 099; očkovacia látka qHPV = 7 105). Osoby boli sledované počas až 67 mesiacov po 3. dávke s mediánom trvania 43 mesiacov po 3. dávke. Očkovacia látka Gardasil 9 bola účinná v predchádzaní perzistentnej infekcii a ochoreniu súvisiacemu s HPV 31, 33, 45, 52 a 58 (tabuľka 4). Očkovacia látka Gardasil 9 tiež znížila výskyt abnormalít v Pap teste, cervikálnych výkonov a výkonov v oblasti vonkajších genitálií (napr. biopsie) a definitívnych cervikálnych liečebných výkonov súvisiacich s HPV 31, 33, 45, 52 a 58 (tabuľka 4). Tabuľka 4: Analýza účinnosti očkovacej látky Gardasil 9 proti typom HPV 31, 33, 45, 52 a 58 v populácii PPE ‡ žien vo veku 16 až 26 rokov Cieľový ukazovateľ ochorenia Gardasil 9N = 7 099 očkovacia látkaqHPVN = 7 105 %účinnosti**(95 % IS) n Početprípadov* n Početprípadov* CIN 2/3, AIS, cervikálny karcinóm, VIN 2/3, VaIN 2/3, vulválny karcinóm a vaginálny karcinóm súvisiaci s HPV31, 33, 45, 52, 58 α 6 016 1 6 017 38 97,4(85,0; 99,9) CIN 2/3 alebo AIS súvisiace s HPV 31, 5 949 1 5 943 35 97,1 33, 45, 52, 58 α (83,5; 99,9) CIN 2 súvisiace s HPV 31, 33, 45, 52, 58 5 949 1 5 943 32 96,9 (81,5; 99,8) CIN 3 súvisiace s HPV 31, 33, 45, 52, 58 5 949 0 5 943 7 100 (39,4; 100) VIN 2/3, VaIN 2/3 súvisiace s HPV 31, 33, 45, 52, 58 6 009 0 6 012 3 100,0(-71,5;100,0) Perzistentná infekcia ≥ 6 mesiacovsúvisiaca s HPV 31, 33, 45, 52, 58 § 5 941 41 5 955 946 96,0(94,6; 97,1) Perzistentná infekcia ≥ 12 mesiacovsúvisiaca s HPV 31, 33, 45, 52, 58 ¶ 5 941 23 5 955 657 96,7(95,1; 97,9) ASC-US HR-HPV pozitívna alebohoršia abnormalita Pap testu # súvisiaca s HPV 31, 33, 45, 52, 58 5 883 37 5 882 506 92,9(90,2; 95,1) Cieľový ukazovateľ ochorenia Gardasil 9N = 7 099 očkovacia látkaqHPVN = 7 105 %účinnosti**(95 % IS) n Početprípadov* n Početprípadov* Definitívne cervikálne liečebné výkonysúvisiace s HPV 31, 33, 45, 52, 58 † 6 013 4 6 014 41 90,2(75,0; 96,8) ‡ Populácia PPE pozostávala z osôb, ktoré dostali všetky 3 očkovania počas 1 roka od zaradenia do štúdie, nemali veľké odchýlky od protokolu štúdie, pred 1. dávkou nemali (mali negatívny výsledok PCR a boli séronegatívni) príslušný typ (príslušné typy) HPV (typy 31, 33, 45, 52 a 58) a ktoré mali aj počas jedného mesiaca po 3. dávke (7. mesiac) negatívny výsledok PCR na príslušný typ (príslušné typy) HPV. N = počet osôb randomizovaných do príslušnej očkovanej skupiny, ktoré dostali aspoň jednu injekciu. n = počet osôb, ktorých údaje boli zahrnuté do analýzy. §Perzistentná infekcia detegovaná vo vzorkách z dvoch alebo viacerých po sebe nasledujúcich návštev s odstupom 6 mesiacov (rozostup návštev ±1 mesiac). ¶ Perzistentná infekcia detegovaná vo vzorkách z troch alebo viacerých po sebe nasledujúcich návštev s odstupom 6 mesiacov (rozostup návštev ±1 mesiac). #Papanicolaouvov test. IS = interval spoľahlivosti. ASC-US = atypické skvamózne bunky neurčenej významnosti. HR = vysoké riziko. *Počet osôb s minimálne jednou kontrolnou návštevou po 7. mesiaci. **Osoby boli sledované počas až 67 mesiacov po 3. dávke (medián 43 mesiacov po 3. dávke). αV populácii PPE neboli diagnostikované žiadne prípady cervikálneho karcinómu, VIN2/3, vulválneho a vaginálneho karcinómu. †Výkon slučkovej elektrochirurgickej excízie (LEEP) alebo konizácie. Ďalšie hodnotenie účinnosti očkovacej látky Gardasil 9 proti typom HPV očkovacej látky Keďže sa účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 nemohla hodnotiť oproti placebu, vykonali sa nasledujúce exploratórne analýzy. Hodnotenie účinnosti očkovacej látky Gardasil 9 proti cervikálnym ochoreniam vysokého stupňa spôsobeným typmi HPV očkovacej látky v PPE Účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti CIN 2 a horším súvisiacim s typmi HPV očkovacej látky bola v porovnaní s očkovacou látkou qHPV 94,4 % (95 % IS 78,8; 99,0) s 2/5 952 oproti 36/5 947 prípadom. Účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti CIN 3 súvisiacim s typmi HPV očkovacej látky bola v porovnaní s očkovacou látkou qHPV 100 % (95 % IS 46,3; 100,0) s 0/5 952 oproti 8/5 947 prípadom. Vplyv očkovacej látky Gardasil 9 na cervikálnu biopsiu a definitívnu liečbu súvisiacu s typmi HPV očkovacej látky v PPE Účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti cervikálnej biopsii súvisiacej s typmi HPV očkovacej látky v porovnaní s očkovacou látkou qHPV bola 95,9 % (95 % IS 92,7; 97,9) s 11/6 016 oproti 262/6 018 prípadom. Účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti definitívnej cervikálnej liečbe (vrátane výkonu slučkovej elektrochirurgickej excízie [LEEP] alebo konizácie) súvisiacej s typmi HPV očkovacej látky v porovnaní s očkovacou látkou qHPV bola 90,7 % (95 % IS 76,3; 97,0) s 4/6 016 oproti 43/6 018 prípadom. Štúdie dlhodobej účinnosti Bezpečnosť, imunogenita a účinnosť proti klinickým ochoreniam súvisiacim s typmi HPV očkovacej látky sa u podskupiny osôb sleduje 10 až 14 rokov po očkovaní očkovacou látkou Gardasil 9. V dlhodobých rozšíreniach klinických štúdií Protokolov 001 a 002 sa pozorovala účinnosť v populácii PPE. Populácia PPE sa skladala z osôb: ktoré dostali všetky 3 očkovania v priebehu 1 roka od zaradenia do štúdie, bez veľkých odchýlok od protokolu štúdie, ktoré boli pred 1. dávkou séronegatívne na príslušný/é typ/y HPV očkovacej látky a medzi ženami vo veku 16 až 26 rokov, PCR negatívne na príslušný/é typ/y HPV očkovacej látky pred 1. dávkou a až jeden mesiac po 3. dávke (7. mesiac). V Protokole 001 registračnej štúdii sa nepozorovali žiadne prípady CIN vysokého stupňa súvisiace s typmi HPV očkovacej látky po dobu 13,6 rokov po 3. dávke (medián sledovania 10,4 rokov) u žien (n = 1 628), ktoré boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil 9 vo veku 16 až 26 rokov. V Protokole 002 rozšírenej štúdii sa nepozorovali žiadne prípady intraepiteliálnej neoplázie vysokého stupňa alebo genitálnych bradavíc po dobu 11,0 rokov po 3. dávke (medián sledovania 10,0 rokov) u dievčat (n = 872) a po dobu 10,6 rokov po 3. dávke (medián sledovania 9,9 rokov) u chlapcov (n = 262), ktoré/í boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil 9 vo veku 9 až 15 rokov. Miery výskytu infekcií súvisiacich s typmi HPV očkovacej látky pretrvávajúcich 6 mesiacov u dievčat a chlapcov pozorované počas štúdie boli 52,4 a 54,6 na 10 000 osoborokov, v uvedenom poradí, a boli v rozsahu mier výskytu očakávaných v očkovaných kohortách s podobným vekom (na základe výsledkov z predchádzajúcich štúdií účinnosti očkovacej látky Gardasil 9 and qHPV). Imunogenita Minimálny titer anti-HPV, ktorý poskytuje ochrannú účinnosť, sa nestanovil. Na hodnotenie imunogenity každého typu HPV v očkovacej látke sa použili typovo špecifické imunologické metódy s typovo špecifickými štandardmi. Tieto metódy stanovovali protilátky proti neutralizačným epitopom pre každý typ HPV. Škály pre tieto metódy sú jedinečné pre každý typ HPV; preto porovnania medzi typmi a inými metódami nie sú vhodné. Imunitná odpoveď na Gardasil 9 v 7. mesiaci Imunogenita sa merala prostredníctvom (1) percentuálneho vyjadrenia osôb, ktoré boli séropozitívne na protilátky proti príslušným typom HPV v očkovacej látke a (2) geometrického priemeru titru (GMT). Gardasil 9 indukoval výrazné anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 a anti-HPV 58 odpovede merané v 7. mesiaci v Protokoloch 001, 002, 004, 005, 007 a GDS01C/Protokole 009. V klinických štúdiách sa do 7. mesiaca 99,2 % až 100 % osôb vo všetkých skúmaných skupinách, ktoré dostali očkovaciu látku Gardasil 9, stalo séropozitívnych na protilátky proti všetkým 9 typom. GMT boli vyššie u dievčat a chlapcov ako u žien vo veku 16 až 26 rokov a vyššie u chlapcov ako u dievčat a žien. Ako sa očakávalo, boli zistené GMT u žien vo veku 27 až 45 rokov (protokol 004) nižšie ako tie, pozorované u žien vo veku 16 až 26 rokov. Odpovede proti HPV v 7. mesiaci boli v kombinovanej databáze štúdií imunogenity pre očkovaciu látku Gardasil 9 u dievčat/chlapcov vo veku 9 až 15 rokov porovnateľné s odpoveďami proti HPV u žien vo veku 16 až 26 rokov. Na základe tohto prepojenia imunogenity sa odvodzuje účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 u dievčat a chlapcov vo veku 9 až 15 rokov. V protokole 003 boli pre typy HPV očkovacej látky GMT anti-HPV protilátok v 7. mesiaci medzi chlapcami a mužmi (HM) vo veku 16 až 26 rokov porovnateľné s GMT anti-HPV protilátok u dievčat a žien vo veku 16 až 26 rokov. U MSM vo veku 16 až 26 rokov sa tiež pozorovala vysoká imunogenita, hoci nižšia ako u HM, podobne ako pri očkovacej látke qHPV. V Protokole 020/GDS07C boli GMT anti-HPV protilátok v 7. mesiaci medzi chlapcami a mužmi (HM) vo veku 16 až 26 rokov porovnateľné s GMT anti-HPV protilátok u chlapcov a mužov (HM) vo veku 16 až 26 rokov, ktorým sa podala očkovacia látka qHPV s HPV typmi 6, 11, 16 a 18. Tieto výsledky podporujú účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 v populácii mužov. V protokole 004 boli pre typy HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 GMT anti-HPV protilátok v 7. mesiaci medzi ženami vo veku 27 až 45 rokov neinferiórne ku GMT anti-HPV protilátok u dievčat a žien vo veku 16 až 26 rokov, s pomerom GMT medzi 0,66 a 0,73. V post hoc analýze pre typy HPV 6 a 11 boli pomery GMT 0,81 a 0,76, v uvedenom poradí. Tieto výsledky podporujú účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 u žien vo veku 27 až 45 rokov. Perzistencia imunitnej odpovede na očkovaciu látku Gardasil 9 V dlhodobom rozšírení sledovania v rámci klinických štúdií Protokol 001 a 002 sa pozorovala perzistencia protilátkovej odpovede: počas minimálne 5 rokov u žien, ktoré boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil 9 vo veku 16 až 26 rokov, v závislosti od typu HPV bolo 78 až 100 % osôb séropozitívnych; účinnosť sa však zachovala u všetkých osôb bez ohľadu na stav séropozitivity pre akýkoľvek typ HPV v očkovacej látke až do ukončenia štúdie (až do 67 mesiacov po 3. dávke, medián dĺžky sledovania 43 mesiacov po 3. dávke). počas minimálne 10 rokov u dievčat a chlapcov, ktorí boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil 9 vo veku 9 až 15 rokov, v závislosti od typu HPV bolo 81 až 98 % osôb séropozitívnych. Dôkaz o anamnestickej (imunitnej pamäti) odpovedi Dôkaz anamnestickej odpovede sa pozoroval u očkovaných žien, ktoré boli pred očkovaním séropozitívne na príslušný/é typ/y HPV. Okrem toho, ženy (n = 150), ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky Gardasil 9 v Protokole 001 a provokačnú (challenge) dávku o 5 rokov neskôr, vykazovali rýchlu a silnú anamnestickú odpoveď, ktorá prekročila hodnotu anti-HPV GMT pozorovanú 1 mesiac po podaní dávky 3. Podávanie očkovacej látky Gardasil 9 osobám, ktoré boli v minulosti očkované očkovacou látkou qHPV V Protokole 006 sa hodnotila imunogenita očkovacej látky Gardasil 9 u 921 dievčat a žien (vo veku 12 až 26 rokov), ktoré boli v minulosti očkované očkovacou látkou qHPV. U žien, ktoré dostali Gardasil 9 po podaní 3 dávok očkovacej látky qHPV, bol interval medzi dokončením očkovania očkovacou látkou qHPV a začiatkom očkovania očkovacou látkou Gardasil 9 s režimom 3 dávok najmenej 12 mesiacov (časový interval sa pohyboval v rozmedzí približne od 12 do 36 mesiacov). Séropozitivita na typy HPV očkovacej látky sa do 7. mesiaca v perprotokolovej populácii u osôb, ktoré dostali Gardasil 9, pohybovala v rozmedzí od 98,3 do 100 %. GMT na typy HPV 6, 11, 16, 18 boli vyššie ako v populácii, ktorá v minulosti nedostala očkovaciu látku qHPV v iných štúdiách, zatiaľ čo GMT na typy HPV 31, 33, 45, 52 a 58 boli nižšie. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy. Imunogenita u osôb infikovaných HIV U osôb infikovaných HIV sa nevykonala žiadna klinická štúdia s očkovacou látkou Gardasil 9. Štúdia dokumentujúca bezpečnosť a imunogenitu očkovacej látky qHPV sa vykonala u 126 osôb vo veku 7 až 12 rokov infikovaných HIV s východiskovou hodnotou CD4 % ≥ 15 a u osôb s hodnotou CD4 % < 25 užívajúcich vysoko účinnú antiretrovírusovú liečbu (highly active antiretroviral therapy, HAART) počas najmenej 3 mesiacov (z ktorých 96 dostalo očkovaciu látku qHPV). U viac ako 96 % osôb došlo k sérokonverzii na všetky štyri antigény. GMT (geometrické priemery titrov) boli o niečo nižšie ako tie, ktoré sa hlásili v iných štúdiách u osôb v tom istom veku, ktoré neboli infikované HIV. Klinický význam nižšej odpovede nie je známy. Bezpečnostný profil bol podobný profilu u osôb v iných štúdiách, ktoré neboli infikované HIV. Očkovanie nemalo vplyv na CD4 % ani RNA HIV v plazme. Imunitné odpovede na očkovaciu látku Gardasil 9 pri použití 2-dávkovej očkovacej schémy u osôb vo veku 9 až 14 rokov V Protokole 010 sa merali HPV protilátkové odpovede na 9 typov HPV po očkovaní očkovacou látkou Gardasil 9 v nasledujúcich kohortách: dievčatá a chlapci vo veku 9 až 14 rokov, ktorí dostali 2 dávky v 6-mesačnom alebo 12-mesačnom intervale (+/- 1 mesiac); dievčatá vo veku 9 až 14 rokov, ktoré dostali 3 dávky (v 0., 2., 6. mesiaci); a ženy vo veku 16 až 26 rokov, ktoré dostali 3 dávky (v 0., 2., 6. mesiaci). Mesiac po poslednej dávke prideleného režimu sa 97,9 % až 100 % osôb vo všetkých skupinách stalo séropozitívnych na protilátky proti 9 vakcínovým typom HPV. GMT boli vyššie u dievčat a chlapcov, ktorí dostali dve dávky očkovacej látky Gardasil 9 (buď v 0., 6. mesiaci alebo 0., 12. mesiaci) ako u dievčat a žien vo veku 16 až 26 rokov, ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky Gardasil 9 (v 0., 2., 6. mesiaci) pre každý z 9 vakcínových typov HPV. Na základe prepojenia imunogenity sa odvodzuje účinnosť 2-dávkovej schémy očkovacej látky Gardasil 9 u dievčat a chlapcov vo veku 9 až 14 rokov. V tej istej štúdii boli u dievčat a chlapcov vo veku 9 až 14 rokov mesiac po poslednej dávke očkovacej látky GMT numericky nižšie pre niektoré vakcínové typy po 2-dávkovej očkovacej schéme ako po 3- dávkovej očkovacej schéme (napr. typy HPV 18, 31, 45 a 52 po 0, 6 mesiacoch a typ HPV 45 po 0, 12 mesiacoch). Klinický význam týchto zistení nie je známy. U dievčat a chlapcov, ktorí dostali 2 dávky v 6- alebo 12- mesačnom intervale (+/- 1 mesiac), bola v 36. mesiaci preukázaná perzistencia protilátkovej odpovede; v závislosti od typu HPV bolo 81 % až 99 % dievčat a chlapcov, ktorí dostali 2 dávky v 6-mesačnom intervale a 88% až 100 % dievčat a chlapcov, ktorí dostali 2 dávky v 12-mesačnom intervale séropozitívnych. V 36. mesiaci bolo GMT u dievčat a chlapcov vo veku 9 až 14 rokov, ktorí dostali 2 dávky v 6-mesačnom intervale (+/- 1 mesiac) neinferiórne ku GMT u žien vo veku 16 až 26 rokov, ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky Gardasil 9. V klinickom skúšaní bola perzistencia protilátkovej odpovede u dievčat vo veku 9 až 13 rokov, ktoré dostali 2 dávky očkovacej látky qHPV, preukázaná po dobu najmenej 10 rokov. Čas trvania ochrany 2-dávkovej očkovacej schémy očkovacej látky Gardasil 9 sa nestanovil. Gravidita Špecifické štúdie očkovacej látky Gardasil 9 sa u gravidných žien nevykonali. Počas programu klinického vývoja očkovacej látky Gardasil 9 sa na aktívnu kontrolu použila očkovacia látka qHPV. Počas klinického vývoja očkovacej látky Gardasil 9 sa u 2 586 žien (1 347 v skupine s očkovacou látkou Gardasil 9 vs. 1 239 v skupine s očkovacou látkou qHPV) hlásila najmenej jedna gravidita. Typy anomálií alebo podiel gravidít s nežiaducim výsledkom u žien, ktoré dostali očkovaciu látku Gardasil 9 alebo qHPV, boli porovnateľné a v súlade s bežnou populáciou (pozri časť 4.6 ). Prevencia juvenilnej rekurentnej respiračnej papilomatózy (juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis, JoRRP) očkovaním dievčat a žien vo fertilnom veku JoRRP je spôsobená infekciou horných dýchacích ciest predovšetkým typmi HPV 6 a 11 získanými vertikálnym prenosom (z matky na dieťa) počas pôrodu. Observačné štúdie v Spojených štátoch a Austrálii preukázali, že zavedenie očkovacej látky qHPV od roku 2006 viedlo k zníženiu výskytu JoRRP v populácii.