Ekterly 300 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, liečivá na dedičný angioedém, ATC kód: B06AC08. Mechanizmus účinku Sebetralstat je kompetitívny, reverzibilný inhibítor plazmatického kalikreínu (plasma kallikrein, PKa).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Sebetralstat inhibuje PKa a tým blokuje štiepenie kininogénu s vysokou molekulovou hmotnosťou (HK) a následnú tvorbu bradykinínu (BK), čím zastavuje progres záchvatu HAE, ktorý je spojený so zvýšenou vaskulárnou permeabilitou a tvorbou edému. Sebetralstat tiež potláča aktiváciu mechanizmu pozitívnej spätnej väzby kalikreínového-kinínového systému (kallikrein-kinin system, KKS), čím znižuje tvorbu faktoru XIIa (FXIIa) a ďalšiu produkciu PKa. Klinická účinnosť a bezpečnosť Skúšanie KONFIDENT Účinnosť lieku Ekterly pri liečbe záchvatov HAE u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších sa skúmala v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní s trojnásobným krížovým dizajnom s názvom KONFIDENT. Celkovo sa u 110 pacientov liečilo 264 záchvatov. Medián veku pacientov bol 39,5 roka a pohyboval sa v rozmedzí 13 až 74 rokov. Išlo najmä o 13 dospievajúcich [11,8 %] a len 4 starších pacientov [3,6 %]. V skúšaní boli zastúpení pacienti s HAE typu 1 (101 pacientov [91,8 %]) a typu 2 (9 pacientov [8,2 %]). Pacienti vstupovali do skúšania buď pri užívaní konvenčnej liečby podľa potreby (86 [78,2 %]), alebo pri dlhodobej profylaktickej liečbe (24 [21,8 %]). Východiskové charakteristiky liečených záchvatov zahŕňali všetky stupne závažnosti záchvatov (113 [42,8 %] miernych, 102 [38,6 %] stredne závažných, 38 [14,4 %] závažných a 7 [2,7 %] veľmi závažných) a všetky anatomické lokality (142 [53,8 %] subkutánne, 120 [45,5 %] slizničné (z toho 8 [3 %] laryngeálne)). Medián času do liečby (medzikvartilový rozsah [interquartile range, IQR]) bol 41 (6 až 140) minút. Z 264 liečených záchvatov bolo 87 liečených 300 mg sebetralstatu, 93 bolo liečených 600 mg sebetralstatu a 84 bolo liečených placebom. Po liečbe každého záchvatu mohol pacient po uplynutí najmenej 3 hodín podľa vlastného uváženia a na základe príznakov užiť ďalšiu dávku. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol čas do nástupu úľavy od príznakov, ktorá bola definovaná ako aspoň „trochu lepšie“ (dva po sebe nasledujúce časové body) do 12 hodín od prvého podania sebetralstatu, pričom sa hodnotenie vykonalo podľa celkového posúdenia zmeny pacientom (Patient Reported Global Impression of Change, PGI-C). Pri PGI-C sa vyžadovalo, aby pacienti hodnotili svoje príznaky záchvatu pomocou 7-bodovej stupnice („oveľa horšie“ až „oveľa lepšie“). Na dosiahnutie primárneho koncového ukazovateľa musel pacient hlásiť pozitívnu a trvalú odpoveď aspoň „trochu lepšie“ v dvoch po sebe nasledujúcich časových bodoch v PGI-C v priebehu 12 hodín. V porovnaní s placebom bol čas do nástupu úľavy od príznakov pri dávke 300 mg sebetralstatu (hodnota p upravená Bonferroniho metódou < 0,0001) a 600 mg sebetralstatu (hodnota p upravená Bonferroniho metódou < 0,0013) štatisticky významne kratší (obrázok 1). Obrázok 1: Skúšanie KONFIDENT – Kaplanov-Meierov graf pre čas do nástupu úľavy od príznakov do 12 hodín od podania dávky Podiel pacientov, ktorí užili druhú dávku do 12 hodín, bol 29,9 % v prípade 300 mg sebetralstatu a 37,6 % v prípade 600 mg sebetralstatu, čo bolo menej ako v prípade placeba (48,8 %). Podiel pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ bez podania druhej dávky alebo pred podaním druhej dávky, bol 93,9 % v prípade 300 mg sebetralstatu a 95,8 % v prípade 600 mg sebetralstatu. Prvým kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bol čas do prvého výskytu zníženia závažnosti oproti východiskovej hodnote (dva po sebe nasledujúce časové body) do 12 hodín od prvého podania sebetralstatu, a to na základe celkového posúdenia závažnosti pacientom (Patient Global Impression of Severity, PGI-S). Pri PGI-S sa vyžadovalo, aby pacienti hodnotili svoje príznaky záchvatu pomocou 5-bodovej stupnice („žiadne“ až „veľmi závažné“). Na dosiahnutie prvého kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa musel pacient hlásiť pozitívne a trvalé zníženie aspoň o jeden stupeň v PGI-S v priebehu 12 hodín. V porovnaní s placebom bol čas do zníženia závažnosti pri dávke 300 mg sebetralstatu (hodnota p upravená Bonferroniho metódou = 0,0036) a 600 mg sebetralstatu (hodnota p upravená Bonferroniho metódou = 0,0032) štatisticky významne kratší (obrázok 2). Obrázok 2: Skúšanie KONFIDENT – Kaplanov-Meierov graf pre čas do zníženia závažnosti do 12 hodín od podania dávky Druhým kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bol čas do úplného ustúpenia záchvatu, ktoré bolo definované pomocou PGI-S do 24 hodín od podania dávky. Na dosiahnutie druhého kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa musel pacient hlásiť „žiadne“ v PGI-S v priebehu 24 hodín. V porovnaní s placebom bol čas do úplného ustúpenia záchvatu pri dávke 300 mg sebetralstatu (hodnota p upravená Bonferroniho metódou = 0,0022) a 600 mg sebetralstatu (hodnota p upravená Bonferroniho metódou < 0,0001) štatisticky významne kratší (obrázok 3). Obrázok 3: Skúšanie KONFIDENT – Kaplanov-Meierov graf pre čas do úplného ustúpenia záchvatu do 24 hodín od podania dávky Hodnotenie výsledkov primárnych a kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti v skúšaní KONFIDENT vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane použitia iba liečby podľa potreby alebo dlhodobej profylaktickej liečby bolo konzistentné s výsledkami v celkovej populácii. Skúšanie KONFIDENT-S V otvorenom skúšaní KONFIDENT-S sa u pacientov liečili opakované záchvaty 600 mg sebetralstatu počas až 2 rokov. Celkovo sa u 134 pacientov (vrátane 23 dospievajúcich) liečilo 1 706 záchvatov. Medián počtu záchvatov liečených pacientmi bol 8, pričom počet záchvatov sa pohyboval v rozmedzí od 1 do 61 záchvatov. Medián počtu liečených záchvatov sa pohyboval v rozmedzí 0 až 2 záchvaty za mesiac. Medián času od nástupu záchvatu do začatia liečby bol 10 minút. U dospievajúcich pacientov bol medián času od nástupu záchvatu do začatia liečby 4 minúty. Výsledky účinnosti boli konzistentné s výsledkami skúšania KONFIDENT. Účinnosť sa udržala aj pri opakovaných liečbach. Laryngeálne záchvaty HAE V klinických skúšaniach sa liečilo celkovo 36 laryngeálnych záchvatov. V skúšaní KONFIDENT sa liečili štyri laryngeálne záchvaty HAE (2 s 300 mg sebetralstatu a 2 so 600 mg sebetralstatu). V otvorenom skúšaní KONFIDENT-S sa 32 laryngeálnych záchvatov liečilo dávkou 600 mg sebetralstatu. Výsledky boli podobné ako u pacientov s nelaryngeálnymi záchvatmi, pokiaľ ide o čas do nástupu úľavy od príznakov. Neboli hlásené žiadne prípady ťažkostí s prehĺtaním tabliet Ekterly. Populácia s HAE s normálnym C1-INH Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní lieku Ekterly u pacientov s HAE s nC1-INH (pozri časti 4.2 a 4.4 ). Elektrofyziologické vyšetrenie srdca V klinickom skúšaní venovanom hodnoteniu elektrofyziologického vyšetrenia srdca sa zistil potenciál sebetralstatu predĺžiť QT interval, ale len pri vysokých koncentráciách, ktoré sa pri odporúčanom dávkovaní neočakávajú. Najväčšie priemerné predĺženie QTc intervalu po podaní lieku Ekterly (5-násobok maximálnej odporúčanej dávky) zdravým osobám bolo 10,4 ms (horná hranica intervalu spoľahlivosti = 15,3 ms). Predĺženie QTc intervalu bolo závislé od koncentrácie (pozri časť 4.4 ). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ekterly v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe dedičného angioedému (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).