CAPVAXIVE injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky, očkovacie látky proti pneumokokom, ATC kód: J07AL02 Mechanizmus účinku CAPVAXIVE obsahuje 21 pneumokokových kapsulárnych polysacharidov zo Streptococcus pneumoniae (3, 6A, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15A, deOAc15B, 16F, 17F, 19A, 20A, 22F, 23A, 23B, 24F, 31, 33F a 35B), o ktorých je známe, že prispievajú k patogenite pneumokokov u dospelých. Každý sérotyp aktivovaného polysacharidu je individuálne konjugovaný na nosič ový proteín (CRM197) a vyvoláva protilátky, ktoré zvyšujú opsonizáciu, fagocytózu a usmrcovanie pneumokokov na ochranu pred pneumokokovým ochorením.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ CAPVAXIVE vyvoláva imunitnú odpoveď závislú od T-buniek. Pomocné T-bunky špecifické pre nosičový proteín podporujú špecifickosť, funkčnosť a dozrievanie sérotypovo špecifických B-buniek. Imunitné odpovede po prirodzenej expozícii Streptococcus pneumoniae alebo po očkovaní proti pneumokokom možno stanoviť meraním opsonofagocytárnej aktivity (OPA, opsonophagocytic activity), čím sa vyhodnotia funkčné protilátky schopné opsonizácie pneumokokových kapsulárnych polysacharidov na rozpoznanie fagocytujúcimi bunkami, ktoré ich pohltia a následne usmrtia. Odpovede OPA sa považujú za dôležitú imunologickú náhradnú mieru ochrany pred pneumokokovým ochorením u dospelých. Špecifické prahové hodnoty, ktoré korelujú s ochranou u dospelých, neboli stanovené. Medzi odpoveďami OPA a protikapsulárnymi odpoveďami imunoglobulínu G (IgG) je pozitívna korelácia. Sérotypovo špecifické imunitné odpovede (OPA a IgG) pre 21 sérotypov obsiahnutých v CAPVAXIVE a sérotyp 15B so skríženou reaktivitou sa merali pomocou validovaného multiplexného opsonofagocytárneho testu (MOPA, multiplexed opsonophagocytic assay) a pneumokokového elektrochemiluminiscenčného testu (Pn ECL, pneumococcal electrochemiluminescence assay). Výsledky pre sérotyp 15C reprezentujú imunitnú odpoveď na polysacharid deOAc15B, keďže molekulárne štruktúry deOAc15B a 15C sú podobné. Klinická účinnosť a bezpečnosť Skúsenosti z klinických skúšaní u osôb vo veku 18 rokov a starších Šesť klinických štúdií fázy 3 (Protokol 003, Protokol 004, Protokol 005, Protokol 006, Protokol 007 a Protokol 010) uskutočnených v Amerike, Európe, Ázii a Tichomorí a Afrike hodnotilo imunogenitu CAPVAXIVE u 8 369 osôb vo veku 18 rokov a starších, z ktorých 5 450 dostalo CAPVAXIVE. Účastníci zaradení do štúdií fázy 3 zahŕňali dospelých z rôznych vekových skupín; približne 32 % bolo vo veku 18 až 49 rokov, 32 % bolo vo veku 50 až 64 rokov, 29 % bolo vo veku 65 až 74 rokov a 8 % bolo vo veku 75 rokov a starší. 14 % z očkovaných osôb dostalo iné predchádzajúce pneumokokové očkovacie látky, 33 % malo rizikové faktory pre pneumokokové ochorenie (napr. alkoholizmus, chronické ochorenie srdca, chronické ochorenie pečene, chronické ochorenie pľúc vrátane astmy, diabetes, poruchy obličiek, fajčenie) a približne 4 % boli dospelí s HIV, ktorý je spojený s vysokým rizikom pneumokokového ochorenia. V každej štúdii sa imunogenita hodnotila 1 mesiac po očkovaní pomocou sérotypovo špecifických odpovedí OPA a IgG. Klinické skúšania vykonané u dospelých, ktorí neboli predtým očkovaní proti pneumokokom Účinnosť CAPVAXIVE proti invazívnemu pneumokokovému ochoreniu a pneumónii u dospelých sa hodnotila na základe komparatívnej imunogenity s registrovanou pneumokokovou očkovacou látkou (pneumokoková 20-valentná konjugovaná očkovacia látka (PCV20) a PPSV23). Protokol 003 V dvojito zaslepenej štúdii bolo 2 362 osôb vo veku 50 rokov a starších, ktoré neboli predtým očkované proti pneumokokom, randomizovaných na podanie CAPVAXIVE alebo PCV20. Imunitná odpoveď hodnotená pomocou pomeru geometrických priemerov titrov (GMT, geometric mean titre) (CAPVAXIVE/PCV20) je uvedená v tabuľke 2. CAPVAXIVE splnil vopred definované štatistické kritérium non-inferiority v porovnaní s PCV20 pre 10 sérotypov zahrnutých v oboch očkovacích látkach, čo sa hodnotilo pomocou pomeru geometrických priemerov titrov (GMT) (CAPVAXIVE/PCV20), kde kritérium non-inferiority bolo splnené, ak dolná hranica 2-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) bola > 0,5. CAPVAXIVE splnil vopred definované kritérium superiority v porovnaní s PCV20 pre všetky okrem jedného (15C) z 11 dodatočných sérotypov v CAPVAXIVE, čo sa hodnotilo pomocou pomeru GMT (CAPVAXIVE/PCV20), kde štatistické kritérium superiority bolo splnené, ak dolná hranica 2-stranného 95 % IS bola > 2,0 (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2: Sérotypovo špecifické GMT OPA u osôb vo veku ≥ 50 rokov, ktoré neboli predtým očkované proti pneumokokom (Protokol 003) Pneumokokový sérotyp CAPVAXIVE(N = 1 179) PCV20(N = 1 177) Pomer GMT* (CAPVAXIVE/PCV20)(95 % IS)* n GMT* n GMT* 10 spoločných sérotypov † 3 1 154 274,0 1 161 176,7 1,55 (1,40; 1,72) 6A 1 148 2 302,0 1 153 2 972,5 0,77 (0,68; 0,88) 7F 1 152 3 637,4 1 158 3 429,9 1,06 (0,95; 1,18) 8 1 155 2 501,3 1 158 1 811,1 1,38 (1,25; 1,53) 10A 1 161 3 893,4 1 159 4 678,0 0,83 (0,75; 0,93) 11A 1 145 3 232,6 1 150 2 092,8 1,54 (1,39; 1,72) 12F 1 160 2 641,2 1 161 2 499,6 1,06 (0,92; 1,21) 19A 1 159 2 136,1 1 162 2 817,8 0,76 (0,69; 0,84) 22F 1 147 3 874,5 1 154 4 770,1 0,81 (0,72; 0,92) 33F 1 154 13 558,9 1 157 11 742,1 1,15 (1,01; 1,32) 11 dodatočných sérotypov v CAPVAXIVE ‡ 9N 1 147 7 470,7 1 150 1 640,4 4,55 (4,12; 5,04) 15A 1 107 5 237,2 1 102 1 589,0 3,30 (2,91; 3,74) 15C 1 153 4 216,2 1 158 2 072,3 2,03 (1,77; 2,34) 16F 1 151 4 868,2 1 153 846,3 5,75 (5,16; 6,41) 17F 1 148 7 764,9 1 156 460,4 16,86 (14,90; 19,09) 20A 1 161 6 099,2 1 155 631,1 9,66 (8,66; 10,79) 23A 1 132 3 737,2 1 104 461,5 8,10 (6,86; 9,55) 23B 1 160 1 082,5 1 160 107,3 10,09 (8,48; 12,00) 24F 1 153 2 728,6 1 130 70,5 38,71 (33,87; 44,25) 31 1 153 3 132,5 1 154 144,4 21,69 (18,68; 25,18) 35B 1 153 8 527,8 1 159 1 383,0 6,17 (5,59; 6,80) Sérotyp so skríženou reaktivitou 15B 1 140 4 400,6 1 141 4 640,0 0,95 (0,84; 1,07) * GMT, pomer GMT a 95 % IS boli odhadnuté z obmedzeného modelu analýzy longitudinálnych dát. † Kritérium non-inferiority bolo splnené, ak dolná hranica 2-stranného 95 % IS pre odhadovaný pomer GMT (CAPVAXIVE/PCV20) bola > 0,5. ‡ Kritérium superiority bolo splnené, ak dolná hranica 2-stranného 95 % IS pre odhadovaný pomer GMT (CAPVAXIVE/PCV20) bola > 2,0. N = počet randomizovaných a očkovaných osôb, n = počet osôb zaradených do analýzy. CAPVAXIVE splnil kritérium superiority v porovnaní s PCV20 pre 10 z 11 dodatočných sérotypov (okrem 15C) v CAPVAXIVE, čo sa hodnotilo podielom osôb, ktoré od času pred očkovaním do 1 mesiaca po očkovaní dosiahli ≥ 4-násobné zvýšenie odpovedí OPA. Kritérium superiority bolo definované ako rozdiel medzi CAPVAXIVE a PCV20 > 10 percentuálnych bodov. Premostenie imunogenity (immunobridging) u osôb vo veku 18 až 49 rokov, ktoré neboli predtým očkované proti pneumokokom V dvojito zaslepenej štúdii boli osoby vo veku 18 až 49 rokov, ktoré neboli predtým očkované proti pneumokokom, randomizované v pomere 2:1 na podanie CAPVAXIVE (N = 200) alebo PCV20 (N = 100). Skupina vo veku 18 až 49 rokov, ktorá dostala CAPVAXIVE (N = 200), sa porovnala so skupinou vo veku 50 až 64 rokov (N = 589), ktorá tiež dostala CAPVAXIVE, aby sa vyhodnotili odpovede OPA. Pri CAPVAXIVE sa úspešne imunologicky premostili sérotypovo špecifické imunitné odpovede pre každý z 21 sérotypov očkovacej látky u osôb vo veku 18 až 49 rokov na osoby vo veku 50 až 64 rokov, keďže dolná hranica 2-stranného 95 % IS pre pomer GMT pre každý sérotyp bola > 0,5 (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3: Porovnanie sérotypovo špecifických GMT OPA u osôb vo veku 18 − 49 rokov s GMT OPA u osôb vo veku 50 − 64 rokov, ktoré dostali CAPVAXIVE a ktoré neboli predtým očkované proti pneumokokom (Protokol 003) Pneumokokový sérotyp 18 − 49 rokov(N = 200) 50 − 64 rokov(N = 589) Pomer GMT* † (18 − 49 rokov/50 − 64 rokov)(95 % IS)* n GMT n GMT 3 194 308,6 572 282,7 1,09 (0,90; 1,33) 6A 196 5 289,6 569 2 572,9 2,06 (1,61; 2,62) 7F 198 6 447,2 571 4 278,8 1,51 (1,23; 1,84) 8 197 4 516,0 571 3 004,7 1,50 (1,26; 1,79) 9N 197 17 283,2 570 8 791,4 1,97 (1,59; 2,43) 10A 197 6 808,1 575 4 382,6 1,55 (1,26; 1,92) 11A 196 5 871,6 564 3 785,8 1,55 (1,26; 1,91) 12F 196 6 150,4 574 3 561,2 1,73 (1,37; 2,17) 15A 184 11 319,2 550 5 901,2 1,92 (1,55; 2,37) 15C 195 10 194,0 570 5 708,0 1,79 (1,36; 2,35) 16F 193 8 877,0 571 5 720,0 1,55 (1,26; 1,91) 17F 194 16 070,6 568 10 068,0 1,60 (1,26; 2,02) 19A 198 2 773,2 574 2 374,6 1,17 (0,97; 1,40) 20A 197 13 150,0 575 7 562,7 1,74 (1,39; 2,18) 22F 198 9 299,6 568 4 683,6 1,99 (1,58; 2,49) 23A 192 8 848,7 561 4 739,5 1,87 (1,43; 2,44) 23B 198 2 140,1 575 1 420,9 1,51 (1,11; 2,04) 24F 197 4 137,6 570 3 047,2 1,36 (1,10; 1,67) 31 195 8 005,6 570 3 820,7 2,10 (1,63; 2,69) 33F 197 34 805,5 570 17 607,4 1,98 (1,52; 2,57) 35B 198 13 933,4 573 9 053,9 1,54 (1,26; 1,87) * GMT, pomer GMT a 95 % IS boli odhadnuté z modelu analýzy longitudinálnych dát. † Záver o premostení imunogenity bol založený na dolnej hranici 95 % IS pre odhadovaný pomer GMT (18 − 49 rokov/50 − 64 rokov), ktorá bola > 0,5. N = počet randomizovaných a očkovaných osôb, n = počet osôb zaradených do analýzy. Protokol 010 V dvojito zaslepenej štúdii bolo 1 484 osôb vo veku 50 rokov a starších, ktoré neboli predtým očkované proti pneumokokom, randomizovaných na podanie CAPVAXIVE alebo PPSV23; 46 % účastníkov bolo vo veku 50 až 64 rokov, 54 % bolo vo veku 65 rokov a starší a 10 % bolo vo veku 75 rokov a starší. Imunitná odpoveď hodnotená pomocou pomeru GMT (CAPVAXIVE/PPSV23) je uvedená v tabuľke 4. CAPVAXIVE splnil vopred definované štatistické kritérium non-inferiority v porovnaní s PPSV23 pre 12 sérotypov zahrnutých v oboch očkovacích látkach, čo sa hodnotilo pomocou pomeru GMT (CAPVAXIVE/PPSV23), kde kritérium non-inferiority bolo splnené, ak dolná hranica 2-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) bola > 0,5. CAPVAXIVE splnil vopred definované kritérium superiority v porovnaní s PPSV23 pre 9 dodatočných sérotypov v CAPVAXIVE, čo sa hodnotilo pomocou pomeru GMT (CAPVAXIVE/PPSV23), kde štatistické kritérium superiority bolo splnené, ak dolná hranica 2-stranného 95 % IS bola > 2,0 (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4: Pre sérotyp špecifické GMT OPA u osôb vo veku ≥ 50 rokov, ktoré neboli predtým očkované proti pneumokokom (Protokol 010) Pneumokokový sérotyp CAPVAXIVE(N = 739) PPSV23(N = 741) Pomer GMT* (CAPVAXIVE/PPSV23)(95 % IS)* n GMT* n GMT* 12 spoločných sérotypov † 3 725 230,4 729 211,5 1,09 (0,96; 1,23) 7F 729 4 876,7 732 3 314,6 1,47 (1,29; 1,68) 8 730 3 379,6 733 2 882,1 1,17 (1,04; 1,32) 9N 728 7 346,6 729 6 545,9 1,12 (1,00; 1,26) 10A 725 4 382,9 726 2 818,7 1,55 (1,37; 1,77) 11A 728 3 711,1 729 1 809,7 2,05 (1,82; 2,31) 12F 728 3 031,8 732 1 854,9 1,63 (1,40; 1,90) 17F 722 8 215,7 730 4 060,5 2,02 (1,77; 2,31) 19A 731 2 670,0 732 1 879,9 1,42 (1,26; 1,60) 20A 730 6 966,1 733 4 208,4 1,66 (1,46; 1,88) 22F 725 4 724,1 728 3 084,9 1,53 (1,34; 1,75) 33F 727 15 497,3 731 17 483,0 0,89 (0,76; 1,04) 9 dodatočných sérotypov v CAPVAXIVE ‡ 6A 729 3 193,9 730 964,0 3,31 (2,84; 3,87) 15A 715 6 746,5 703 1 462,1 4,61 (3,99; 5,33) 15C 729 7 604,8 730 2 605,0 2,92 (2,50; 3,42) 16F 726 6 675,4 723 1 482,2 4,50 (3,99; 5,09) 23A 711 4 804,2 690 837,2 5,74 (4,81; 6,85) 23B 730 2 252,6 726 137,2 16,42 (13,46; 20,03) 24F 723 4 568,0 705 1 346,7 3,39 (2,97; 3,87) 31 730 5 040,7 731 423,9 11,89 (10,16; 13,91) 35B 728 10 707,5 732 1 735,0 6,17 (5,54; 6,87) Sérotyp so skríženou reaktivitou 15B 716 5 157,3 727 3 243,2 1,59 (1.37; 1,85) * GMT, pomer GMT a 95 % IS boli odhadnuté z obmedzeného modelu analýzy longitudinálnych dát. † Kritérium non-inferiority bolo splnené, ak spodná hranica 2-stranného 95 % IS pre odhadovaný pomer GMT (CAPVAXIVE/PPSV23) bola > 0,5. ‡ Kritérium superiority bolo splnené, ak spodná hranica 2-stranného 95 % IS pre odhadovaný pomer GMT (CAPVAXIVE/PPSV23) bola > 2.0. N = počet randomizovaných a očkovaných osôb, n = počet osôb zaradených do analýzy. CAPVAXIVE splnil kritérium superiority v porovnaní s PPSV23 pre 8 z 9 dodatočných sérotypov (okrem 15C) v CAPVAXIVE, čo sa hodnotilo podielom osôb, ktoré od času pred očkovaním do 1 mesiaca po očkovaní dosiahli ≥ 4-násobné zvýšenie odpovedí OPA. Kritérium superiority bolo definované ako rozdiel medzi CAPVAXIVE a PPSV23 > 10 percentuálnych bodov. Klinické skúšania vykonané u dospelých, ktorí boli predtým očkovaní proti pneumokokom Protokol 006 Deskriptívna štúdia fázy 3 zahŕňala osoby vo veku ≥ 50 rokov, ktoré boli minimálne 1 rok pred zaradením do štúdie očkované inými pneumokokovými očkovacími látkami. Osoby boli randomizované na podanie CAPVAXIVE alebo inej pneumokokovej očkovacej látky. Vo všetkých 3 skupinách bol CAPVAXIVE imunogénny pre všetkých 21 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou sérotypovo špecifických GMT OPA. GMT OPA boli vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími skupinami pre spoločné sérotypy a boli vyššie v skupine s CAPVAXIVE pre dodatočné sérotypy zahrnuté iba v CAPVAXIVE. Osobitné skupiny pacientov Dospelí žijúci s HIV Protokol 007 V dvojito zaslepenej štúdii bolo 313 dospelých žijúcich s HIV, s predchádzajúcim očkovaním proti pneumokokom alebo bez neho, randomizovaných v pomere 1:1 na podanie CAPVAXIVE, po ktorom nasledovalo o 8 týždňov placebo, alebo PCV15, po ktorom nasledovalo o 8 týždňov PPSV23 (PCV15+PPSV23). Pri skríningu malo 6,7 % očkovaných účastníkov počet CD4+ T-buniek ≥ 50 až < 350 buniek/µl, 18,6 % malo počet CD4+ T-buniek ≥ 350 až < 500 buniek/µl a 74,7 % malo počet CD4+ T-buniek ≥ 500 buniek/µl; 83 % malo nedetegovateľnú vírusovú záťaž HIV (< 20 kópií/ml). CAPVAXIVE vyvolal imunitné odpovede na všetkých 21 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou sérotypovo špecifických GMT OPA 1 mesiac po očkovaní s CAPVAXIVE. CAPVAXIVE vyvolal imunitné odpovede, ktoré boli vo všeobecnosti porovnateľné s PCV15+PPSV23 pre 13 spoločných sérotypov a vyššie pre 8 dodatočných sérotypov v CAPVAXIVE, čo sa hodnotilo pomocou GMT OPA 1 mesiac po očkovaní s CAPVAXIVE a 1 mesiac po očkovaní s PCV15+PPSV23. Dospelí so zvýšeným rizikom pneumokokového ochorenia Protokol 008 V dvojito zaslepenej štúdii bolo 518 osôb vo veku 18 až 64 rokov s jedným alebo viacerými vopred špecifikovanými chronickými zdravotnými stavmi, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko pneumokokového ochorenia (diabetes mellitus, chronické ochorenie srdca, chronické ochorenie obličiek, chronické ochorenie pečene alebo chronické ochorenie pľúc), randomizovaných v pomere 3:1 na podanie CAPVAXIVE, po ktorom nasledovalo o 8 týždňov placebo, alebo PCV15, po ktorom nasledovalo o 8 týždňov PPSV23 (PCV15+PPSV23). Účastníci štúdie predtým nedostali žiadne pneumokokové očkovacie látky okrem bežných detských pneumokokových konjugovaných očkovacích látok (pneumococcal conjugate vaccine, PCV). CAPVAXIVE vyvolal imunitné odpovede na všetkých 21 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou sérotypovo špecifických GMT OPA 1 mesiac po očkovaní s CAPVAXIVE. CAPVAXIVE vyvolal imunitné odpovede, ktoré boli vo všeobecnosti porovnateľné s PCV15+PPSV23 pre 13 spoločných sérotypov a vyššie pre 8 sérotypov jedinečných pre CAPVAXIVE, čo sa hodnotilo pomocou GMT OPA 1 mesiac po očkovaní s CAPVAXIVE a 1 mesiac po očkovaní s PCV15+PPSV23. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CAPVAXIVE v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii ochorenia spôsobeného Streptococcus pneumoniae (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).