Vyndaqel 20 mg mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX08 Mechanizmus účinku Tafamidis je selektívny stabilizátor TTR.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tafamidis sa viaže na TTR vo väzbových miestach pre tyroxín, pričom stabilizuje tetramér a spomaľuje jeho disociáciu na monoméry, čo je krok limitujúci rýchlosť amyloidogénneho procesu. Farmakodynamické účinky Transtyretínová amyloidóza je závažný invalidizujúci stav spôsobený akumuláciou rôznych nerozpustných vláknitých proteínov, alebo amyloidu, v tkanivách v množstvách postačujúcich na poškodenie normálnej funkcie. Disociácia transtyretínového tetraméru na monoméry je krok určujúci rýchlosť v patogenéze transtyretínovej amyloidózy. Poskladané monoméry podstúpia čiastočnú denaturáciu a vytvoria inak poskladané monomérne amyloidogénne intermediáty. Tieto intermediáty sa potom chybne poskladajú do rozpustných oligomérov, profilamentov, filamentov a amyloidových fibríl. Tafamidis sa s negatívnou kooperativitou viaže na dve väzobné miesta tyroxínu v prirodzenej tetramérnej forme transtyretínu, a tak zabraňuje disociácii na monoméry. Inhibícia disociácie TTR tetraméru je dôvodom na užívanie tafamidisu s cieľom spomaliť progresiu ochorenia u pacientov s 1.stupňom ATTR-PN. TTR stabilizačný test sa využíval ako farmakodynamický marker a vyhodnocoval stabilitu TTR tetraméru. Tafamidis stabilizoval aj TTR tetramér divokého typu, aj tetraméry 14 TTR variantov, keď sa klinicky testoval po podávaní tafamidisu jedenkrát denne. Tafamidis stabilizoval aj TTR tetramér 25 variantov testovaných ex vivo, čím sa demonštrovala stabilizácia TTR pre 40 amyloidogénnych TTR genotypov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pivotná štúdia s tafamidis meglumínom u pacientov s 1. stupňom ATTR-PN bola 18-mesačná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia hodnotila bezpečnosť a účinnosť tafamidis meglumínu podávaného jedenkrát denne v dávke 20 mg u 128 pacientov s ATTR-PN s mutáciou Val30Met a primárne s ochorením 1. stupňa. 126 zo 128 pacientov nevyžadovalo pomoc pri chôdzi. Primárnymi sledovanými ukazovateľmi boli Skóre neuropatického postihnutia dolnej končatiny (Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb, NIS- LL – vyhodnotenie neurologického vyšetrenia dolných končatín lekárom) a Norfolský dotazník kvality života – diabetická neuropatia (Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, Norfolk QOL- DN – priamo hodnotené pacientom, skóre celkovej kvality života [total quality of life score, TQOL]). Ďalšie sledované ukazovatele zahŕňali zložené skóre funkcie veľkých nervových vlákien (vedenie nervových vzruchov, vibračný prah a odpoveď srdcovej frekvencie na hlboké dýchanie - HRDB) a tenkých nervových vlákien (bolesť vyvolaná teplom, prah chladu a HRDB) a výživový test s použitím modifikovaného indexu telesnej hmotnosti (mBMI – BMI násobený albumínom v sére v g/l). Osemdesiatšesť pacientov z 91, ktorí ukončili obdobie liečby trvajúce 18 mesiacov, bolo potom zaradených do nezaslepenej pokračovacej štúdie, kde počas ďalších 12 mesiacov všetci užívali tafamidis meglumín jedenkrát denne v dávke 20 mg. Po 18 mesiacoch liečby viac pacientov liečených tafamidis meglumínom reagovalo na liečbu podľa škály NIS-LL (zmena menej ako 2 body na stupnici NIS-LL). Výsledky vopred špecifikovaných analýz primárnych koncových ukazovateľov sú uvedené v nasledovnej tabuľke: Vyndaqel vs placebo: NIS-LL a TQOL v 18. mesiaci (štúdia Fx-005) Placebo Vyndaqel Vopred špecifikovaná ITT analýza N=61 N=64 Respondenti podľa NIS-LL (% pacientov)Rozdiel (Vyndaqel mínus Placebo) 95% IS rozdielu (p-hodnota) 29,5 % 45,3 % 15,8 %-0,9 %; 32,5 % (0,068) TQOL zmena oproti východiskovému priemeru LS (SE) Rozdiel v priemere LS (SE)95% IS rozdielu (p-hodnota) 7,2 (2,36) 2,0 (2,31) -5,2 (3,31)-11,8, 1,3 (0,116) Vopred špecifikovaná analýza populácie hodnotenej z hľadiska účinnosti N=42 N=45 Respondenti podľa NIS-LL (% pacientov)Rozdiel (Vyndaqel mínus placebo) 95% IS rozdielu (p-hodnota) 38,1 % 60,0 % 21,9 %1,4 %; 42,4 % (0,041) TQOL zmena oproti východiskovému priemeru LS (SE) 8,9 (3,08) 0,1 (2,98) Rozdiel v priemere LS (SE) 95% IS rozdielu (p-hodnota) -8,8 (4,32)-17,4; -0,2 (0,045) Vo vopred špecifikovanej analýze respondentov podľa ITT NIS-LL, boli tí pacienti, ktorí kvôli transplantácii pečene ukončili liečbu pred dovŕšením 18-mesačného obdobia, zatriedení ako pacienti nereagujúci na liečbu. Vopred špecifikovaná analýza populácie hodnotenej z hľadiska účinnosti použila pozorované údaje tých pacientov, ktorí túto 18-mesačnú liečbu ukončili podľa protokolu. Sekundárne koncové ukazovatele preukázali, že výsledkom liečby tafamidis meglumínom v porovnaní s placebom bolo menšie zhoršenie neurologických funkcií a zlepšený nutričný stav (mBMI), ako je uvedené v nasledovnej tabuľke. Zmeny v sekundárnych koncových ukazovateľoch podľa priemeru LS od východiskového stavu po 18. mesiac (štandardná odchýlka - SO) (populácia so zámerom liečby) (štúdia Fx-005) Placebo N = 61 Vyndaqel N = 64 P-hodnota Vyndaqel % zmena vo vzťahu k placebu Zmena podľa NIS-LL oproti východiskovému priemeru LS (SO) 5,8 (0,96) 2,8 (0,95) 0,027 -52 % Zmena v hrubom vlákne oproti východiskovému priemeru LS (SO) 3,2 (0,63) 1,5 (0,62) 0,066 -53 % Zmena v tenkom vlákne oproti východiskovému priemeru LS (SO) 1,6 (0,32) 0,3 (0,31) 0,005 -81 % Zmena v mBMI oproti východiskovému priemeru LS (SO) -33,8 (11,8) 39,3 (11,5) < 0,0001 N/A mBMI bol odvodený ako produkt sérového albumínu a Body Mass Indexu. Založené na analýze opakovaných meraní rozdielu v liečbe pri zmene z východiskového bodu ako závislej premennej, neštruktúrovanej matici kovariancie, liečbe, mesiaci a liečbe za mesiac ako pevných efektoch a pacientovi ako náhodnom efekte modelu. N/A = neaplikovateľné V nezaslepenej pokračovacej štúdii miera zmeny podľa NIS-LL počas 12 mesiacov liečby bola podobná miere zmeny pozorovanej u tých pacientov, ktorí boli randomizovaní a liečení tafamidisom v predchádzajúcom dvojito zaslepenom 18-mesačnom období. Účinky tafamidisu sa vyhodnocovali u pacientov s inou ako Val30Met ATTR-PN v podpornej nezaslepenej štúdii s 21 pacientmi a v observačnej štúdii po uvedení lieku na trh s 39 pacientmi. Na základe výsledkov týchto štúdií, mechanizmu účinku tafamidisu a výsledkov týkajúcich sa stabilizácie TTR sa očakáva, že tafamidis meglumín bude prospešným pre pacientov s ATTR-PN 1. stupňa v dôsledku mutácií iných ako Val30Met. Účinok tafamidisu sa hodnotil v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej randomizovanej 3- ramennej štúdii u 441 pacientov s wild-type alebo hereditárnou transtyretínovou amyloidovou kardiomyopatiou (ATTR-CM). Primárna analýza tafamidis meglumínu spolu (20 mg a 80 mg) verzus placebo preukázala signifikantnú redukciu (p=0,0006) mortality zo všetkých príčin a frekvencie hospitalizácií súvisiacich s kardiologickým ochorením. Supraterapeutická jednorazová perorálna dávka 400 mg roztoku tafamidisu u zdravých dobrovoľníkov nepreukázala žiadne predĺženie QTc intervalu. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s tafamidisom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s transtyretínovou amyloidózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.