Baqsimi 3 mg nosový prášok v jednodávkovom obale

Farmakoterapeutická skupina: hormóny pankreasu, glykogénolytické hormóny, ATC kód: H04AA01 Mechanizmus účinku Glukagón zvyšuje koncentráciu glukózy v krvi aktiváciou glukagónových receptorov v pečeni, čím stimuluje odbúravanie glykogénu a uvoľňovanie glukózy z pečene.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pečeňové zásoby glykogénu sú potrebné na to, aby glukagón vyvolával antihypoglykemický účinok. Farmakodynamické účinky Pohlavie ani telesná hmotnosť nemajú žiaden klinicky významný vplyv na farmakodynamiku glukagónového nosového prášku. Po podaní 3 mg glukagónového nosového prášku dospelým pacientom s diabetom typu 1 začala hladina glukózy stúpať už po 5 minútach (pozri obrázok č. 1). Do 10 minút bol medián hladiny glukózy vyšší ako 3,9 mmol/l (70 mg/dl). Priemerné zvýšenie maximálnej hladiny glukózy bolo 7,8 mmol/l (140 mg/dl). U pediatrických pacientov s diabetom typu 1 (vek 1 až < 17 rokov) začala po podaní 3 mg glukagónového nosového prášku hladina glukózy stúpať už po 5 minútach, pričom priemerné zvýšenie maximálnej hladiny glukózy bolo 5,7 mmol/l (102 mg/dl) až 7,7 mmol/l (138 mg/dl). Priemerné maximálne zvyšenie glukózy oproti východiskovej hodnote bolo 7,33 mmol/l (132 mg/dl) vo vekovej skupine 1 až <4 roky, 7,67 mmol/l (138 mg/dl) vo vekovej skupine 4 až <8 rokov, 7,39 mmol/l (133 mg/dl) vo vekovej skupine 8 až <12 rokov a 5,67 mmol/l (102 mg/dl) vo vekovej skupine 12 až <17 rokov (obrázok č. 2). Bežné prechladnutie s upchatým nosom s použitím alebo bez použitia dekongestantu nemalo žiaden vplyv na farmakodynamiku glukagónového nosového prášku. Obrázok č. 1. Priemerná koncentrácia glukózy v čase u dospelých pacientov s diabetom typu 1. Obrázok č. 2. Priemerná koncentrácia glukózy v čase u pediatrických pacientov s diabetom typu 1. ―― 1 až <4 roky ―― 4 až <8 rokov ―▲― 8 až <12 rokov ―― 12 až <17 rokov 252 234 216 198 180 Priemer haldiny glukózy (mg/dl) 162 144 126 108 90 72 54 36 18 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Čas (minúty) Klinická účinnosť a bezpečnosť Pivotná štúdia u dospelých bola randomizovaná, multicentrická, otvorená, skrížená štúdia v 2 etapách u dospelých pacientov s diabetom typu 1 alebo typu 2. Primárnym cieľom bolo porovnať účinnosť 3 mg glukagónového nosového prášku v jednodávkovom obale s 1 mg intramuskulárnej dávky. podaného glukagónu u dospelých pacientov s diabetom typu 1. Na zníženie hladiny glukózy do pásma hypoglykémie s cieľovou najnižšou hodnotou glukózy v krvi < 2,8 mmol/l (< 50 mg/dl) bol použitý inzulín. Do pivotnej štúdie bolo zaradených celkom 83 pacientov starších od 18 až do < 65 rokov. Sedemdesiat sedem pacientov malo diabetes 1. typu, priemerný vek bol 32,9 rokov s priemerným trvaním diabetu v dĺžke 18,1 roka a 45 (58 %) pacientov boli ženy. Priemerný vek pacientov s diabetom 2. typu (n = 6) bol 47,8 roka s priemerným trvaním diabetu v dĺžke 18,8 roka a 4 (67 %) pacientky boli ženy. Meradlom výsledku primárnej účinnosti bolo percento pacientov, ktorí dosiahli úspech v liečbe, definované ako buď zvýšenie hladiny glukózy v krvi na ≥ 3,9 mmol/l (≥ 70 mg/dl) alebo zvýšenie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) v porovnaní s najnižšou hodnotou glukózy do 30 minút od podania skúšaného glukagónu, bez ďalších opatrení na zvýšenie hladiny glukózy v krvi. Najnižšia hodnota glukózy bola definovaná ako nadir (najnižšia nameraná hodnota) glukózy v čase podania glukagónu alebo do 10 minút od jeho podania. U pacientov s diabetom typu 1 bola priemerná najnižšia nameraná hodnota glukózy 2,5 mmol/l (44,2 mg/dl) pri použití glukagónového nosového prášku a 2,7 mmol/l (48,9 mg/dl) pri použití intramuskulárnej dávky podaného glukagónu. Glukagónový nosový prášok preukázal neinferioritu voči intramuskulárnej dávke podaného glukagónu v relapse inzulínom vyvolanej hypoglykémie u 98,7 % pacientov liečených Baqsimi a u 100 % pacientov liečených intramuskulárnou dávkou podaného glukagónu, ktorí dosiahli liečebný účinok do 30 minút (pozri tabuľku č. 2). Všetci pacienti splnili kritériá účinnosti liečby glukózou do 40 minút. Všetci pacienti s diabetom typu 2 (100 %) dosiahli účinnosť liečby do 30 minút. Stredná hodnota času do dosiahnutia liečebného účinku bola 16,2 minút v skupine liečby s glukagónovým nosovým práškom a 12,2 minút v skupine liečby s intramuskulárnou dávkou podaného glukagónu 1 mg. Čas do úspechu v liečbe predstavuje čas od podania glukagónu dovtedy, kým pacient nedosiahne úspech v liečbe, ale nepatrí tam čas na rekonštitúciu a prípravu intramuskulárnej injekcie v kontrolnej skupine. Do 30 minút po podaní glukagónu sa u pacientov v skupine liečby s glukagónovým nosovým práškom aj v skupine liečby s intramuskulárnou dávkou podaného glukagónu vyskytlo podobné zlepšenie príznakov hypoglykémie, ako to vyhodnotil Edinburgský dotazník príznakov hypoglykémie. Tabuľka č. 2. Pacienti dosahujúci úspech v liečbe a spĺňajúci iné glukózové kritériá v pivotnej štúdii Diabetes 1. typu (n = 75) a Diabetes 1. typu a 2. typu (n = 80) a glukagónový nosovýprášok 3 mg intramuskulárna dávka glukagón1 mg glukagónový nosovýprášok 3 mg intramuskulárna dávka glukagón1 mg Úspech v liečbe – n (%) 74 (98,7 %) 75 (100 %) 79 (98,8 %) 80 (100 %) Rozdiely v liečbe (2- stranný 95 % interval spoľahlivosti) b,c 1,3 % (-3,8 %; 7,2 %) 1,3 % (-3,6 %; 6,8 %) Splnené glukózové kritériá– n (%) d (i) ≥ 3,9 mmol/l(≥ 70 mg/dl) 72 (97 %) 74 (99 %) 77 (97 %) 79 (99 %) (ii) zvýšenie o≥ 1.1 mmol/l(≥ 20 mg/dl) od nadiru 74 (100 %) 75 (100 %) 79 (100 %) 80 (100 %) u (i) aj u (ii) 72 (97 %) 74 (99 %) 77 (97 %) 79 (99 %) a Populácia pacientov v analýze účinnosti pozostávala zo všetkých pacientov, ktorým boli podávané obidve dávky skúšaného lieku s hodnotiteľným primárnym výsledkom. b Rozdiel vypočítaný ako (percento s úspešnou liečbou intramuskulárnej dávky podaného glukagónu) – (percento s úspešnou liečbou glukagónovým nosovým práškom). c 2-stranný 95 % interval spoľahlivosti (CI) použitím nepodmieneného profilu pravdepodobnosti založenom na „presných“ koncových plochách; hranica neinferiority = 10 %. d Percento vyplývajúce z počtu pacientov, ktorí dosiahli úspech v liečbe. Do podobne navrhnutej potvrdzujúcej klinickej štúdie bolo zaradených 70 pacientov s diabetom typu 1, priemerným vekom 41,7 roka (20-64 rokov) a priemerným trvaním diabetu v dĺžke 19,8 roka. Dvadsaťsedem pacientov (39 %) tvorili ženy. Na zníženie hladiny glukózy v krvi na hodnotu < 3,3 mmol/l (< 60 mg/dl) sa použil inzulín. Priemerná najnižšia nameraná hodnota glukózy v krvi bola 3,0 mmol/l (54,2 mg/dl) pre glukagónový nosový prášok a 3,1 mmol/l (55,7 mg/dl) pre intramuskulárnu dávku podaného glukagónu. Glukagónový nosový prášok preukázal neinferioritu voči intramuskulárnej dávke podaného glukagónu v relapse inzulínom vyvolanej hypoglykémie u 100 % pacientov liečených glukagónovým nosovým práškom aj u 100 % pacientov liečených intramuskulárnou dávkou podaného glukagónu, ktorí dosiahli úspech v liečbe (pozri tabuľka č. 3). Priemerný čas do dosiahnutia úspechu v liečbe bol 11,4 minút v skupine liečby s glukagónom nosovým práškom a 9,9 minút v skupine liečby s intramuskulárnou dávkou podaného glukagónu. Tabuľka č. 3. Pacienti dosahujúci úspech v liečbe a spĺňajúci iné glukózové kritériá v potvrdzujúcej štúdii Diabetes 1. typu (n = 66) a glukagónový nosovýprášok 3 mg intramuskulárna dávka glukagón1 mg Úspech v liečbe – n (%) 66 (100 %) 66 (100 %) Rozdiely v liečbe (2-stranný 95 % interval spoľahlivosti) b 0 % (-5,4 %; 5,4 %) c Splnené glukózové kritériá – n (%) 66 (100 %)66 (100 %)66 (100 %) 66 (100 %)66 (100 %)66 (100 %) ≥ 3,9 mmol/l (≥70 mg/dl) zvýšenie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od nadiru u (i) aj u (ii) a Populácia pacientov v analýze účinnosti pozostávala zo všetkých pacientov, ktorým boli podávané obidve dávky skúšaného lieku s hodnotiteľným primárnym výsledkom. b Rozdiel vypočítaný ako (percento s úspešnou liečbou intramuskulárnej dávky glukagónom) – (percento s úspešnou liečbou glukagónovým nosovým práškom); hranica neinferiority = 10 %. c 2-stranný 95 % interval spoľahlivosti (CI) použitím nepodmieneného profilu pravdepodobnosti založenom na „presných“ koncových plochách. V štúdii s aktuálnym užívaním lieku u dospelých v dĺžke približne 6 mesiacov bol 129 pacientom s diabetom typu 1 (priemerný vek 46,6 rokov, rozpätie 18 až 71 rokov) a ich opatrovateľom poskytnutý glukagónový nosový prášok na liečbu stredne závažných alebo závažných hypoglykemických stavov doma alebo v pracovnom prostredí. Do analýzy účinnosti bolo zahrnutých celkom 157 stredne závažných alebo závažných hypoglykemických príhod pozorovaných u 69 pacientov. Epizóda závažnej hypoglykémie bola definovaná ako epizóda, pri ktorej je osoba s diabetom klinicky nespôsobilá (to znamená v bezvedomí, so záchvatmi, ťažko mentálne dezorientovaná) až natoľko, že pri liečbe hypoglykémie vyžaduje pomoc tretej strany. Epizóda stredne závažnej hypoglykémie bola definovaná ako epizóda, pri ktorej osoba s diabetom vykazuje prejavy neuroglykopénie (to znamená slabosť, ťažkosti s rozprávaním, dvojité videnie, ospalosť, neschopnosť sústrediť sa, zahmlené videnie, úzkosť, hlad, únava alebo zmätenosť) a na glukometri má hodnotu približne 60 mg/dl (3,3 mmol/l) alebo menej. V 151 (96,2 %) z týchto prípadov sa pacienti prebrali alebo vrátili do normálneho stavu do 30 minút od podania glukagónového nosového prášku. Vo všetkých (100 %) 12 závažných hypoglykemických príhodách sa pacienti prebrali, záchvaty prestali (v 7 prípadoch u 4 pacientov sťažujúcich sa pred podaním glukagónového nosového prášku na kŕče) alebo sa pacienti vrátili do normálneho stavu do 5 až 15 minút od podania glukagónového nosového prášku. Pediatrická populácia Pediatrická pivotná štúdia bola randomizovaná, multicentrická klinická štúdia, ktorá hodnotila glukagónový nosový prášok v porovnaní s intramuskulárne podávaným (i. m.) glukagónom u detí a dospievajúcich s diabetom typu 1. Glukagón bol podaný vtedy, keď glukóza dosiahla v deň dávkovania hodnotu < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl). Účinnosť sa hodnotila na základe percenta pacientov so zvýšením hladiny glukózy o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) v porovnaní s najnižšou nameranou hodnotou glukózy do 30 minút od podania glukagónu. Do štúdie bolo zaradených štyridsaťosem pacientov, ktorým bola podaná najmenej jedna dávka skúšaného lieku. Priemerný vek v kohorte malých detí (4 až < 8 rokov) bol 6,5 roka. V detskej kohorte (8 až < 12 rokov) bol priemerný vek 11,1 rokov a v kohorte dospievajúcich (12 až < 17 rokov) bol priemerný vek 14,6 rokov. Populácia vo všetkých vekových kohortách bola prevažne mužského pohlavia a belošská. Vo všetkých vekových skupinách, aj v skupine s 3 mg glukagónovým nosovým práškom aj v skupine s intramuskulárnou dávkou podaného glukagónu 0,5 mg (deti s hmotnosťou nižšou ako 25 kg) alebo 1 mg (deti s hmotnosťou vyššou ako 25 kg), sa prejavili podobné glykemické odpovede. Všetci (100 %) pacienti v oboch ramenách liečby vo všetkých vekových skupinách dosiahli zvýšenie hladiny glukózy o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) v porovnaní s najnižšou nameranou hodnotou do 20 minút po podaní glukagónu. Priemerný čas dosiahnutia zvýšenej hladiny glukózy o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) bol podobný vo všetkých vekových skupinách v liečbe s glukagónovým nosovým práškom aj s intramuskulárnou dávkou podaného glukagónu (pozri tabuľku č. 4). Tabuľka č. 4. Priemerný čas dosiahnutia zvýšenej hladiny glukózy o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) v porovnaní s nadirom v pediatrickej pivotnej štúdii Zvýšenie od nadiru Priemerný čas po podaní glukagónu (minúty) Malé deti(4 až < 8 rokov) Deti(8 až < 12 rokov) Dospievajúci (12 až < 17 rokov) intramus kulárná dávka glukagón a n = 6 glukagó nový nosový prášok 3 mgn = 12 intramusk ulárna dávka glukagón a n = 6 glukagó nový nosový prášok 3 mgn = 12 intramusk ulárna dávka glukagón a n = 12 glukagón ový nosový prášok3 mgn = 12 ≥ 1,1 mmol/l(≥ 20 mg/dl) 10,0 10,8 12,5 11,3 12,5 14,2 a 0,5 mg alebo 1 mg intramuskulárna dávka podaného glukagónu (podľa telesnej hmotnosti) V pediatrickej štúdii s aktuálnym užívaním lieku v dĺžke približne 6 mesiacov bol 26 pacientom vo veku 4 až < 18 rokov s diabetom typu 1 (priemerný vek 11,7 rokov, rozpätie 5 až 17 rokov) a ich opatrovateľom poskytnutý 3 mg glukagónový nosový prášok na liečbu stredne závažných vrátane závažných hypoglykemických príhod doma alebo v školskom prostredí. Do analýzy účinnosti bolo zahrnutých celkom 33 stredne závažných hypoglykemických príhod hlásených 14 pacientmi. Epizóda závažnej hypoglykémie bola definovaná ako epizóda s príznakmi neuroglykopénie a s hladinou glukózy nižšou ako 50 mg/dl (2,8 mmol/l). Epizóda stredne závažnej hypoglykémie je definovaná ako epizóda, pri ktorej má dieťa/dospievajúci s diabetom príznaky a/alebo prejavy neuroglykopénie a má hodnotu hladiny glukózy v krvi ≤ 70 mg/dl (3,9 mmol/l). Vo všetkých prípadoch vrátane závažnej hypoglykémie (8 príhod od 5 pacientov) sa pacienti vrátili do normálneho stavu do 5 až 30 minút od podania glukagónového nosového prášku. V pediatrickej fáze 1, otvorenej, multicentrickej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a znášanlivosť jednorazovej 3 mg dávky nosového glukagónu (NG) u pediatrických vo veku od 1 do < 4 rokov s diabetom 1. typu. Do štúdie bolo zaradených sedem pacientov, všetci dostali plánovanú 3 mg dávku skúmaného lieku a štúdiu dokončili. Účastníkom sa odporúčalo nalačno prenocovať pred podaním dávky, aby sa dosiahlo cieľové rozmedzie hladiny glukózy v krvi 70 až 140 mg/dl (3,9 až 7,8 mmol/l) pri podaní dávky. Účinnosť sa hodnotila na základe percenta pacientov, u ktorých došlo k zvýšeniu glukózy o ≥ 1,1 mmol/l (20 mg/dl) z najnižšej hladiny glukózy do 30 minút po podaní lieku Baqsimi. Všetci (100 %) pacienti dosiahli zvýšenie hladiny glukózy ≥ 1,1 mmol/l (20 mg/dl) z najnižšej hladiny glukózy do 30 minút po podaní glukagónu. Priemerný čas na dosiahnutie zvýšenia glukózy o ≥ 1,1 mmol/l (20 mg/dl) pri lieku Baqsimi bol 15,6 minúty (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u detí).