Komboglyze 2,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD10. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Komboglyze je kombináciou dvoch antihyperglykemických liekov s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom typu 2: saxagliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a metformíniumchlorid, patriaci do skupiny biguanidov. Saxagliptín Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný, kompetitívny inhibítor DPP-4. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 viedlo podávanie saxagliptínu k inhibícii aktivity enzýmu DPP-4 na 24 hodín. Inhibícia DPP-4 mala po perorálnom užití glukózy za následok 2 až 3-násobné zvýšenie hladín cirkulujúcich aktívnych inkretínových hormónov, vrátane peptidu podobného glukagónu (GLP-1) a inzulinotropného polypeptidu závislého na glukóze (GIP), zníženie koncentrácie glukagónu a zvýšenie odpovede beta buniek závislých od glukózy, čo malo za následok zvýšenie koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšené uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu a znížené uvoľňovanie glukagónu z alfa buniek pankreasu bolo spojené so znížením koncentrácie glukózy nalačno a znížením výkyvov hladín glukózy po perorálnom podaní glukózy alebo po jedle. Saxagliptín zlepšuje kontrolu glykémie tým, že u pacientov s diabetes mellitus typu 2 znižuje koncentrácie glukózy nalačno aj po jedle. Metformín Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu. Metformín môže účinkovať prostredníctvom 3 mechanizmov: znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy vo svaloch; miernym zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením periférneho vychytávania a utilizácie glukózy; spomalením absorpcie glukózy v črevách. Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu pôsobením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov membránových transportérov glukózy(GLUT-1 a GLUT-4). U ľudí má metformín, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Tieto účinky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridov. Klinická účinnosť a bezpečnosť V randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách (vrátane vývojových skúseností a skúseností po uvedení lieku na trh) bolo viac ako 17 000 pacientov s diabetom typu 2 liečených saxagliptínom. Saxagliptín v kombinácii s metformínom na glykemickú kontrolu Súbežné podávanie saxagliptínu a metformínu sa sledovalo u pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorí neboli dostatočne kontrolovaní metformínom samotným a u pacientov bez predchádzajúcej liečby kontrolovaných iba diétou a pohybovou aktivitou. Liečba saxagliptínom 5 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom (ako iniciálna liečba alebo prídavná liečba) vyvolala klinicky relevantné a štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt hemoglobínu A1c (HbA1c), hladiny glukózy nalačno (FPG) a hladiny glukózy po jedle (PPG). Zníženie hodnôt A1c bolo pozorované vo všetkých podskupinách podľa pohlavia, veku, rasy a východiskového indexu telesnej hmotnosti (BMI). Zníženie telesnej hmotnosti bolo v skupinách s liečbou saxagliptínom v kombinácii s metformínom podobné ako v skupinách s liečbou, kde sa metformín podával ako monoterapia. Liečba saxagliptínom v kombinácii s metformínom v porovnaní s liečbou metformínom samotným nespôsobila významné zmeny hladín lipidov v sére nalačno oproti východiskovému stavu. Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom Pridanie k metformínu v placebom kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 24 týždňov sa uskutočnilo za účelom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10 %) pri podávaní metformínu samotného. Saxagliptín (n = 186) v porovnaní s placebom (n = 175) signifikantne zlepšil hodnoty HbA1c, FPG a PPG. Zlepšenie hodnôt HbA1c, PPG a FPG po liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom sa zachovalo až do 102. týždňa. Zmena hodnôt HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu s metformínom (n = 31) v porovnaní s podávaním placeba s metformínom (n = 15) bola v 102. týždni -0,8 %. Prídavná liečba saxagliptínom dvakrát denne k liečbe metformínom Sledovanie prídavnej liečby saxagliptínom k liečbe metformínom sa uskutočnilo v 12-týždňovom skúšaní kontrolovanom placebom, s cieľom hodnotenia účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10 %) pri podávaní metformínu samotného. Po 12 týždňoch bolo priemerné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní s východiskovým stavom vyššie v skupine so saxagliptínom (n = 74) ako v skupine s placebom (n = 86) (-0,6 % vs.-0,2 % v uvedenom poradí, rozdiel -0,34 %, priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,9 % pre saxagliptín a 8,0 % pre placebo) a väčšie zníženie hodnôt FPG (-13,73 mg/dl vs. -4,22 mg/dl), ale bez štatistickej významnosti (p = 0,12, 95 % CI [-21,68; 2,66]. Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom v porovnaní s prídavnou liečbou sulfonylmočovinou k liečbe metformínom Vykonalo sa 52-týždňové klinické skúšanie na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (428 pacientov) v porovnaní so sulfonylmočovinou (glipizid 5 mg titrovaný podľa potreby do 20 mg, priemerná dávka 15 mg) v kombinácii s metformínom (430 pacientov) u 858 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 6,5-10 %) pri liečbe metformínom samotným. Priemerná dávka metformínu v každej skupine liečby predstavovala približne 1900 mg. Po 52 týždňoch boli priemerné poklesy HbA1c od východiskových hodnôt na základe analýzy podľa protokolu v skupine so saxagliptínom a v skupine s glipizidom podobné (-0,7 % vs. -0,8 %, priemerná východisková hodnota HbA1c predstavovala u obidvoch skupín 7,5 %). Analýza všetkých randomizovaných pacientov (ITT) ukázala zhodné výsledky. Počas prvých 24 týždňov štúdie bolo zníženie FPG o niečo menšie v skupine so saxagliptínom a liečba bola viackrát prerušená (3,5 % vs. 1,2 %) kvôli nedostatočnej účinnosti na základe kritéria FPG. Saxagliptínom sa dosiahol významne nižší podiel pacientov s hypoglykémiou, 3 % (19 príhod u 13 pacientov) vs. 36,3 % (750 príhod u 156 pacientov) u pacientov liečených glipizidom. Pacienti liečení saxagliptínom vykazovali významné zníženie hmotnosti od východiskového stavu v porovnaní s nárastom hmotnosti u pacientov užívajúcich glipizid (-1,1 vs. +1,1 kg). Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom v porovnaní s prídavnou liečbou sitagliptínom k liečbe metformínom Vykonalo sa 18-týždňové klinické skúšanie u 801 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri liečbe metformínom samotným, na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (403 pacientov) v porovnaní so sitagliptínom 100 mg v kombinácii s metformínom (398 pacientov). Po 18 týždňoch tak v analýze všetkých randomizovaných pacientov ako aj v celom analyzovanom súbore nebol účinok saxagliptínu na priemerné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní s východiskovým stavom nižší ako účinok sitagliptínu. Priemerný pokles hodnôt HbA1c oproti východiskovým hodnotám na základe primárnej analýzy podľa protokolu v skupine so saxagliptínom bol -0,5 % (priemer a medián) a v skupine so sitagliptínom -0,6 % (priemer a medián). V súbornej konfirmačnej analýze bol pokles pre saxagliptín -0,4 % a pre sitagliptín -0,6 %, medián poklesu pre obidve skupiny predstavoval -0,5 %. Saxagliptín v kombinácii s metformínom ako iniciálna liečba V 24-týždňovom klinickom skúšaní sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom ako iniciálnej kombinovanej liečby pacientov bez predchádzajúcej liečby a s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 8-12 %). Iniciálna liečba kombináciou saxagliptínu 5 mg s metformínom (n = 306) významne zlepšila hodnoty HbA1c, FPG a PPG v porovnaní s iniciálnou liečbou tak saxagliptínom samotným (n = 317) ako aj metformínom samotným (n = 313). Pokles hodnôt HbA1c oproti východiskovému stavu do 24. týždňa bol pozorovaný vo všetkých hodnotených podskupinách definovaných východiskovou hodnotou HbA1c, pričom väčší pokles sa zaznamenal u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1C ≥ 10 % (pozri tabuľku 5). Zlepšenie hodnôt HbA1c, PPG a FPG po iniciálnej liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom sa zachovalo až do 76. týždňa. Zmena hodnoty HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu s metformínom (n = 177) v porovnaní s podávaním metformínu spolu s placebom (n = 147) v 76. týždni bola -0,5 %. Saxagliptín pridaný v kombinovanej liečbe s inzulínom (s alebo bez metformínu) Celkovo sa v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii so stabilnou dávkou inzulínu (východisková hodnota: 54,2 jednotiek) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤ 11 %) iba inzulínom samotným (n = 141) alebo inzulínom v kombinácii so stabilnou dávkou metformínu (n = 314) zúčastnilo 455 pacientov s diabetom typu 2. Saxagliptín 5 mg pridaný k liečbe inzulínom s alebo bez metformínu viedol počas 24 týždňov k významnému zlepšeniu v HbA1c a PPG v porovnaní s placebom pridaným k liečbe inzulínom s metformínom alebo bez neho. Podobné zníženie HbA1c v porovnaní s placebom sa dosiahlo u pacientov, ktorí dostávali 5 mg saxagliptínu pridaného k inzulínu, bez ohľadu na užívanie metformínu (-0,4 % u obidvoch podskupín). V 52. týždni trvalé zlepšenie oproti východiskovej hodnote HbA1c bolo v skupine so saxagliptínom pridaným k inzulínu v porovnaní so skupinou s placebom pridaným k liečbe inzulínom s metformínom alebo bez neho. V 52. týždni bola zmena HbA1c -0,4 % pre skupinu so saxagliptínom (n = 244) v porovnaní s placebom (n = 124). Saxagliptín pridaný v kombinovanej liečbe s metformínom a sulfonylmočovinou Celkovo sa v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu (5 mg raz denne) v kombinácii s metformínom plus sulfonylmočovinou u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥7 % a ≤10 %) zúčastnilo 257 pacientov s diabetom typu 2. Saxagliptín (n = 127) viedol k významnému zlepšeniu v HbA1c a PPG v porovnaní s placebom (n = 128). V 24. týždni bola zmena HbA1c -0,7 % pre saxagliptín v porovnaní s placebom. Saxagliptín pridaný k liečbe dapagliflozínom a metformínom V 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii uskutočnenej u pacientov s diabetes mellitus typu 2 sa porovnával saxagliptín v dávke 5 mg s placebom ako prídavná liečba u pacientov s HbA1c 7-10,5 % liečených dapagliflozínom (inhibítor SGLT2) a metformínom. Pacienti, ktorí dokončili úvodnú 24-týždňovú štúdiu, mohli pokračovať v kontrolovanej 28-týždňovej dlhodobej predĺženej štúdii (52 týždňov). Pacienti liečení saxagliptínom pridaným k dapagliflozínu a metformínu (n = 153) dosiahli štatisticky signifikantne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženie HbA1c oproti skupine s placebom pridaným k dapagliflozínu plus metformínu (n = 162) v 24. týždni (pozri tabuľku 5). Vplyv na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa. Bezpečnostný profil saxagliptínu pridaného k dapagliflozínu plus metformínu v dlhodobej liečbe sa zhodoval s tým, ktorý bol pozorovaný v 24-týždňovej etape tejto štúdie a v klinickom skúšaní, v ktorom bol saxagliptín a dapagliflozín podávaný súbežne ako prídavná liečba pacientom liečeným metformínom (popísané nižšie). Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 % Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 % v 24. týždni bol vyšší v skupine so saxagliptínom v dávke 5 mg plus dapagliflozínom plus metformínom 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,4]) v porovnaní so skupinou s placebom plus dapagliflozínom plus metformínom 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Vplyv na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa. Tabuľka 5 Dôležité výsledky v placebom kontrolovanej, kombinovanej liečbe v skúšaniach so saxagliptínom a metformínom Priemerná východis- ková hodnota HbA1c (%) Prídavná/iniciálna kombinácia v skúšaniach s metformínom Priemerná zmena 1 hodnoty HbA1c oproti východiskove j hodnote (%) Priemerná zmena hodnoty HbA1c (%) (95 % CI) korigovaná oproti placebu 24-týždňov Saxa 5 mg denne ako prídavná liečba k metformínu; Skúšanie CV181014 (n = 186) Saxa 5 mg denne iniciálna kombinácia s metformínom; skúšanie CV181039 3 : Celková populácia (n = 306) Východisková hodnota HbA1c ≥ 10 % strata (n = 107) 12-týždňov Saxa 2,5 mg dvakrát denne ako prídavná liečba k metformínu; skúšanie CV181080 (n = 74) Prídavné/kombinované štúdie s ďalšími liečbami Pridanie k inzulínu (+/-metformín) Saxa 5 mg denne, Skúšanie CV181057: 8,1 -0,7 -0,8 (-1,0, -0,6) 2 9,4 -2,5 -0,5 (-0,7, -0,4) 4 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9, -0,3) 5 7,9 -0,6 -0,3 (-0,6,-0,1) 6 Celková populácia (n = 300) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6; -0,2) 2 24- týždňov Saxa 5 mg denne ako prídavná liečbak metformínu plus sulfonylmočovina; Štúdia D1680L00006 (n = 257) 8,4 -0,7 −0,7 (−0,9; −0,5) 2 Saxa 5 mg denne ako prídavná liečba k metformínu plus dapagliflozínu; Štúdia CV181168 (n = 315) 7,9 -0,5 -0,4 (-0,5, -0,2) 7 n=Randomizovaní pacienti 1 Upravená priemerná zmena oproti východiskovej hodnote upravená na východiskovú hodnotu (ANCOVA). 2 p < 0,0001 v porovnaní s placebom. 3 Metformín bol titrovaný z 500 na 2000 mg denne podľa tolerancie. 4 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + metformín a metformín samotný (p <0,0001). 5 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + metformín a metformín samotný. 6 p-hodnota = 0,0063 (porovnanie medzi skupinou signifikantné na α = 0,05) 7 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + dapagliflozín + metformín a dapagliflozín + metformín (p < 0,0001). Saxagliptín a dapagliflozín pridaný k liečbe metformínom Celkovo 534 dospelých pacientov s diabetes mellitus typu 2 a nedostatočnou kontrolu glykémie samotným metformínom (HbA1c 8 % – 12 %) sa zúčastnilo tohto 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného skúšania, kontrolovaného aktívnym komparátorom, porovnávajúceho kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu. Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch dvojito zaslepených liečených skupín a dostávali 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu pridaných k metformínu, 5 mg saxagliptínu a placebo pridané k metformínu, alebo 10 mg dapagliflozínu a placebo pridané k metformínu. Skupina so saxagliptínom a dapagliflozínom dosiahla významne väčšie zníženia HbA1c v 24. týždni oproti skupine so saxagliptínom alebo skupine s dapagliflozínom (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6 HbA1c v 24. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu Parameter účinnosti Saxagliptín 5 mg+ dapagliflozín 10 mg+ metformín n = 1792 Saxagliptín 5 mg+ metformín n = 1762 Dapagliflozín 10 mg+ metformín n = 1792 HbA1c (%) v 24. týždni1 Východisková hodnota (priemer) 8,93 9,03 8,87 Zmena od východiskovej hodnoty (upravený priemer3)(95 % interval spoľahlivosti [CI]) −1,47(−1,62, −1,31) −0,88(−1,03, −0,72) −1,20(−1,35, −1,04) Rozdiel medzi skupinou saxagliptín+ metformín (upravený priemer3) (95 % CI) −0,594(−0,81, −0,37) - - Rozdiel medzi skupinou dapagliflozín+ metformín (upravený priemer3) (95 % CI) −0,275(−0,48, −0,05) - - 1 LRM = longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred odstúpením zo štúdie) 2 Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a aspoň 1 meraním účinnosti po stanovení východiskovej hodnoty. 3 Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu. 4 p-hodnota < 0,0001. 5 p-hodnota = 0,0166. Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 % V skupine s kombináciou saxagliptínu a dapagliflozínu 41,4 % (95 % CI [34,5, 48,2]) pacientov dosiahlo hladiny HbA1c menej ako 7 % v porovnaní s 18,3 % (95 % CI [13,0, 23,5]) pacientov v skupine so saxagliptínom a 22,2 % (95 % CI [16,1, 28,3]) pacientov v dapagliflozínovej skupine. Štúdia hodnotiaca vaskulárne výsledky saxagliptínu u pacientov s diabetes mellitus – trombolýza pri infarkte myokardu (SAVOR) SAVOR bola KV štúdiou u 16 492 pacientov s HbA1c ≥6,5 % a <12 % (12 959 s diagnostikovaným KV ochorením, 3 533 len s viacerými rizikovými faktormi), ktorí boli randomizovaní na saxagliptín (n = 8 280) alebo placebo (n = 8 212) pridané k regionálnej štandardnej liečbe pre HbA1c a KV rizikové faktory. Skúmaná populácia zahŕňala pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 8 561) a ≥ 75 rokov (n = 2 330) s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (n = 13 916), rovnako ako s miernou (n = 2 240) alebo závažnou (n = 336) poruchou funkcie obličiek. Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) bol kombinovaný koncový ukazovateľ pozostávajúci z času do prvého výskytu niektorej z nasledovných hlavných nežiaducich KV udalostí (major adverse CV events - MACE): KV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna ischemická mozgová príhoda. Po strednej dobe sledovania 2 roky štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, čo preukazuje, že saxagliptín nezvyšuje kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom typu 2 v porovnaní s placebom po jeho pridaní k súbežnej základnej liečbe. Pre MACE ani pre mortalitu zo všetkých príčin sa nepozoroval žiadny prínos. Tabuľka 7: Primárne a sekundárne klinické koncové ukazovatele podľa liečenej skupiny v štúdii SAVOR* Koncový ukazovateľ Saxagliptín (N = 8 280) Placebo (N = 8212) Pomer rizika (95 % CI) † Jedincis udalosťami n (%) Miera udalosti na 100pacientorokov Jedincis udalosťami n (%) Miera udalosti na 100pacientorokov Primárny 613 3,76 609 3,77 1,00 kombinovaný koncový (7,4) (7,4) (0,89, 1,12) ‡,§, # ukazovateľ: MACE Sekundárny 1059 6,72 1034 6,60 1,02 kombinovaný koncový (12,8) (12,6) (0,94, 1,11) ¶ ukazovateľ: MACE plus Mortalita zo všetkých 420 2,50 378 2,26 1,11 príčin (5,1) (4,6) (0,96, 1,27) ¶ * Populácia so zámerom liečiť (ITT). † Pomer rizika upravený pre východiskovú skupinu renálnej funkcie a východiskovú skupinu rizika KV ochorenia. ‡ p-hodnota < 0,001 pre noninferioritu (na základe HR < 1,3) v porovnaní s placebom. § p-hodnota = 0,99 pre superioritu (na základe HR < 1,0) v porovnaní s placebom. # Udalosti sa časom stále hromadili a miery udalostí pre saxagliptín a placebo sa v priebehu času výrazne neodlišovali. ¶ Význam nebol skúmaný. Jedna zložka sekundárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, hospitalizácia pre srdcové zlyhanie, sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (2,8 %), s nominálnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [HR = 1,27; (95 % CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Klinicky významné faktory predpovedajúce zvýšené relatívne riziko pri liečbe saxagliptínom nebolo možné jednoznačne identifikovať. Jedincov vystavených vyššiemu riziku hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, bez ohľadu na priradenú liečbu, možno identifikovať podľa známych rizikových faktorov pre vznik srdcového zlyhania, ako je základná anamnéza srdcového zlyhania alebo porucha funkcie obličiek. Jedinci liečení saxagliptínom s anamnézou srdcového zlyhania alebo poruchy funkcie obličiek na začiatku však neboli vystavení zvýšenému riziku v porovnaní s jedincami užívajúcimi placebo pre primárne alebo sekundárne kombinované koncové ukazovatele alebo mortalitu zo všetkých príčin. Druhý sekundárny koncový ukazovateľ, mortalita zo všetkých príčin, sa vyskytoval v miere 5,1 % v skupine so saxagliptínom a 4,6 % v skupine s placebom (pozri tabuľku 7). KV úmrtia boli vyvážené v liečených skupinách. Pri non-KV úmrtiach bola zistená numerická nerovnováha, viac udalostí bolo pri saxagliptíne (1,8 %) ako pri placebe (1,4 %) [HR = 1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); P = 0,051]. A1C bolo nižšie pri saxagliptíne v porovnaní s placebom v exploračnej analýze. Metformín Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej kontroly hladiny glukózy v krvi u dospelých pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou ukázala: významný pokles absolútneho rizika akýchkoľvek diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) vs. skupina liečená iba diétou (43,3 prípadov/1000 pacientorokov), p = 0,0023, a vs skupiny liečené sulfonylmočovinou alebo inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov/1000 pacientorokov), p = 0,0034; významný pokles absolútneho rizika mortality v akejkoľvek súvislosti s diabetom: metformín 7,5 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov/1000 pacientorokov, p = 0,017; významný pokles absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/1000 pacientorokov vs diéta samotná 20,6 prípadov/1000 pacientorokov (p = 0,011) a vs skupiny liečené sulfonylmočovinou alebo inzulínom v monoterapii 18,9 prípadov/1000 pacientorokov (p = 0,021); významný pokles absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/1000 pacientorokov (p = 0,01). Starší pacienti V podskupinách pacientov starších ako 65 rokov a starších ako 75 rokov v štúdii SAVOR sa účinnosť a bezpečnosť zhodovali s celkovou skúmanou populáciou. Štúdia GENERATION bola 52-týždňová štúdia glykemickej kontroly u 720 starších pacientov, priemerný vek bol 72,6 roka; 433 jedincov (60,1 %) bolo vo veku <75 rokov a 287 jedincov (39,9 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 % bez potvrdenej alebo závažnej hypoglykémie. V percente respondérov sa neobjavil žiadny rozdiel: 37,9 % (saxagliptín) a 38,2 % (glimepirid) dosiahlo primárny koncový ukazovateľ. Nižší podiel pacientov v skupine so saxagliptínom (44,7 %) v porovnaní so skupinou s glimepiridom (54,7 %) dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c 7,0 %. U nižšieho podielu pacientov v skupine so saxagliptínom (1,1 %) v porovnaní so skupinou s glimepiridom (15,3 %) sa vyskytla potvrdená alebo závažná hypoglykemická udalosť. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Komboglyze vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus typu 2 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).