Elebrato Ellipta 92 mikrogramov/55 mikrogramov/22 mikrogramov Dávkovaný inhalačný prášok

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s anticholínergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL08. Mechanizmus účinku Flutikazón-furoát/umeklidínium/vilanterol je kombinácia inhalačného syntetického kortikosteroidu, dlhodobo pôsobiaceho antagonistu muskarínových receptorov a dlhodobo pôsobiaceho agonistu beta2-adrenergických receptorov (IKS/LAMA/LABA, inhalačný kortikosteroid/long-acting muscarinic receptor antagonist / long-acting beta2-adrenergic agonist ). Po perorálnej inhalácii pôsobia umeklidínium a vilanterol lokálne na dýchacie cesty tak, že vyvolávajú bronchodilatáciu samostatnými mechanizmami a flutikazón-furoát zmierňuje zápal. Flutikazón-furoát Flutikazón-furoát je kortikosteroid so silným protizápalovým účinkom. Presný mechanizmus, prostredníctvom ktorého flutikazón-furoát ovplyvňuje príznaky CHOCHP, nie je známy. Preukázalo sa, že kortikosteroidy majú širokú škálu účinkov na viaceré typy buniek (napr. eozinofily, makrofágy, lymfocyty) a na mediátory (napr. cytokíny a chemokíny), ktoré sa zúčastňujú na zápale. Umeklidínium Umeklidínium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (označovaný aj ako anticholínergikum). Umeklidínium vykazuje bronchodilatačný účinok kompetitívnou inhibíciou väzby acetylcholínu s muskarínovými receptormi hladkej svaloviny dýchacích ciest. Vykazoval pomalú reverzibilitu na ľudskom podtype muskarínového receptora M3 v in vitro podmienkach a dlhotrvajúci účinok v in vivo podmienkach, keď sa podával priamo do pľúc v predklinických modeloch. Vilanterol Vilanterol je selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-adrenergických receptorov (long-acting, beta2-adrenergic agonist, LABA). Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergických receptorov vrátane vilanterolu možno aspoň sčasti pripísať stimulácii vnútrobunkovej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’,5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkej svaloviny priedušiek a inhibujú uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti z buniek, najmä z mastocytov. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca Vplyv flutikazón-furoátu/umeklidínia/vilanterolu na QT interval sa nehodnotil v štúdii zameranej na QT interval (thorough QT (TQT) štúdia). TQT štúdie s kombináciou FF/VI a s kombináciou umeklidínium/vilanterol (UMEC/VI) nepreukázali klinicky významný vplyv na QT interval pri podávaní klinických dávok FF, UMEC a VI. Nezistil sa žiadny klinicky významný vplyv na QTc interval pri posúdení centrálne vyhodnotených záznamov EKG získaných od 911 osôb s CHOCHP liečených flutikazón- furoátom/umeklidíniom/vilanterolom počas 24 týždňov alebo v podskupine 210 osôb liečených počas 52 týždňov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť liečby liekom Elebrato Ellipta (92/55/22 mikrogramov), podávaným jedenkrát denne, sa hodnotila u pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP v dvoch, aktívnym komparátorom kontrolovaných štúdiách a v jednej štúdii noninferiority. Všetky tri štúdie boli multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené štúdie a vyžadovalo sa v nich, aby pacienti boli symptomatickí a mali skóre CAT (Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test; test vyhodnotenia CHOCHP) ≥ 10 a aby dostávali každodennú udržiavaciu liečbu CHOCHP aspoň tri mesiace pred zaradením do štúdie. FULFIL (CTT116853) bola 24-týždňová štúdia (N = 1 810), ktorej trvanie bolo v podskupine osôb (n = 430) predĺžené až na 52 týždňov, ktorá porovnávala Elebrato Ellipta (92/55/22 mikrogramov) s kombináciou budezonid/formoterol 400/12 mikrogramov (BUD/FOR) podávanou dvakrát denne. Pri skríningu sa priemerná hodnota FEV1 po podaní bronchodilatancia rovnala 45 % referenčnej hodnoty a 65 % pacientov uviedlo výskyt jednej alebo viacerých stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií v predchádzajúcom roku. IMPACT (CTT116855) bola 52-týždňová štúdia (N = 10 355), ktorá porovnávala Elebrato Ellipta (92/55/22 mikrogramov) s kombináciou flutikazón-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramov (FF/VI) a s kombináciou umeklidínium/vilanterol 55/22 mikrogramov (UMEC/VI). Pri skríningu sa priemerná hodnota FEV1 po podaní bronchodilatancia rovnala 46 % referenčnej hodnoty a viac ako 99 % pacientov uviedlo výskyt jednej alebo viacerých stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií v predchádzajúcom roku. Pri zaradení do štúdie boli najčastejšie kombinácie liekov na liečbu CHOCHP uvádzané v štúdiách FULFIL a IMPACT takéto: IKS+LABA+LAMA (28 %, 34 %, v uvedenom poradí), IKS+LABA (29 %, 26 %, v uvedenom poradí), LAMA+LABA (10 %, 8 %, v uvedenom poradí) a LAMA (9 %, 7 %, v uvedenom poradí). Títo pacienti mohli užívať aj iné lieky na liečbu CHOCHP (napr. mukolytiká alebo antagonisty leukotriénových receptorov). Štúdia 200812 bola 24-týždňová štúdia noninferiority (N = 1 055), ktorá porovnávala Elebrato Ellipta (92/55/22 mikrogramov) s FF/VI (92/22 mikrogramov) + UMEC (55 mikrogramov), podávanými súbežne jedenkrát denne z dvoch inhalátorov, u pacientov, u ktorých sa vyskytli stredne ťažké alebo ťažké exacerbácie v predchádzajúcich 12 mesiacoch. Pľúcne funkcie V štúdii FULFIL boli bronchodilatačné účinky pri Elebrato Ellipta evidentné v prvý deň liečby a zachovali sa počas 24-týždňového obdobia liečby (priemerná zmena hodnoty FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou sa rovnala 90 - 222 ml v 1. deň a 160 - 339 ml v 24. týždni). Liečba liekom Elebrato Ellipta významne zlepšila (p < 0,001) pľúcne funkcie (definované priemernou zmenou trough (minimálnej hodnoty) FEV1 v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou) (pozri tabuľku 1) Elebrato Ellipta(N = 911) BUD/FOR(N = 899) Rozdiel medzi liečbami (95 % IS) Porovnanie s BUD/FOR Trough FEV1 (l) v 24. týždni, metódou LS vypočítaná priemerná zmena v porovnanís východiskovou hodnotou (SE) a 0,142(0,0083) -0,029(0,0085) 0,1710,148; 0,194 a toto zlepšenie sa zachovalo v podskupine pacientov, ktorí pokračovali v liečbe do 52. týždňa. Tabuľka 1. Pľúcne funkcie ako cieľový ukazovateľ v štúdii FULFIL FEV1 = objem úsilného výdychu za prvú sekundu (forced expiratory volume in 1 second); l = litre; metóda LS = metóda najmenších štvorcov (least squares); SE= štandardná chyba (standard error); N = počet v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat population); IS = interval spoľahlivosti; a Štatisticky významný rozdiel medzi liečbou FF/UMEC/VI a liečbou BUD/FOR sa zistil aj pri hodnoteniach v iných časových bodoch (2., 4. a 12. týždeň). V štúdii IMPACT liečba liekom Elebrato Ellipta významne zlepšila (p < 0,001) pľúcne funkcie v porovnaní s liečbou FF/VI a s liečbou UMEC/VI počas 52-týždňového obdobia (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2. Pľúcne funkcie ako cieľový ukazovateľ v štúdii IMPACT Elebrato Ellipta(N = 4 151) FF/VI (N = 4 134) UMEC/VI (N = 2 070) Rozdiel medzi liečbami 95 % IS PorovnanieElebrato vs FF/VI PorovnanieElebrato vs UMEC/VI Trough FEV1 (l) v 52. týždni, metódou LS vypočítaná priemerná zmena v porovnanís východiskovou hodnotou (SE) a 0,094(0,004) -0,003(0,004) 0,040(0,006) 0,0970,085; 0,109 0,0540,039; 0,069 FEV1 = objem úsilného výdychu za prvú sekundu (forced expiratory volume in 1 second); l = litre; metóda LS = metóda najmenších štvorcov (least squares); SE= štandardná chyba (standard error); N = počet v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat population); IS = interval spoľahlivosti; a Štatisticky významné rozdiely medzi liečbou FF/UMEC/VI a liečbou FF/VI a medzi liečbou FF/UMEC/VI a liečbou UMEC/VI sa zistili aj pri hodnoteniach v iných časových bodoch (4., 16., 28. a 40. týždeň). V štúdii 200812 bola liečba liekom Elebrato Ellipta noninferiórna v porovnaní s liečbou FF/VI+UMEC, podávanými súbežne z dvoch inhalátorov, v zmysle zlepšenia trough FEV 1 v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. Vopred špecifikovaná hraničná hodnota noninferiority bola 50 ml. Exacerbácie V štúdii IMPACT liečba liekom Elebrato Ellipta významne znížila (p < 0,001) ročný výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií, a to o 15 % (95 % IS: 10, 20) v porovnaní s FF/VI (výskyt; 0,91 vs 1,07 udalosti na pacientorok) a o 25 % (95 % IS: 19, 30) v porovnaní s UMEC/VI (výskyt; 0,91 vs 1,21 udalosti na pacientorok), počas 52 týždňov. V štúdii FULFIL, na základe údajov získaných počas až 24 týždňov, liečba liekom Elebrato Ellipta významne znížila (p = 0,002) ročný výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií, a to o 35 % (95 % IS: 14, 51) v porovnaní s BUD/FOR. V štúdii IMPACT liečba liekom Elebrato Ellipta predĺžila čas do objavenia sa prvej stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie a významne znížila (p < 0,001) riziko vzniku stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie, hodnotené pomocou času do objavenia sa prvej exacerbácie, v porovnaní s FF/VI (14,8 %; 95% IS: 9,3; 19,9) aj s UMEC/VI (16,0 %; 95 % IS: 9,4; 22,1). V štúdii FULFIL liečba liekom Elebrato Ellipta významne znížila riziko vzniku stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie v porovnaní s BUD/FOR počas 24 týždňov (33 %; 95 % IS: 12, 48; p = 0,004). V štúdii IMPACT liečba liekom Elebrato Ellipta znížila ročný výskyt ťažkých exacerbácií (t. j. vyžadujúcich hospitalizáciu alebo spôsobujúcich smrť) o 13 % v porovnaní s FF/VI (95% IS: -1, 24; p = 0,064). Liečba liekom Elebrato Ellipta významne znížila ročný výskyt ťažkých exacerbácií o 34 % v porovnaní s UMEC/VI (95% IS: 22, 44; p < 0,001). Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom Liečba liekom Elebrato Ellipta významne zlepšila (p < 0,001) kvalitu života súvisiacu so zdravotným stavom (hodnotenú pomocou celkového skóre SGRQ dotazníka [St. George’s Respiratory Questionnaire]) v štúdii FULFIL (24. týždeň) v porovnaní s BUD/FOR (-2,2 bodu; 95 % IS: -3,5; -1,0) aj v štúdii IMPACT (52. týždeň) v porovnaní s FF/VI (-1,8 bodu; 95 % IS: -2,4; -1,1) a s UMEC/VI (-1,8 bodu; 95 % IS: -2,6; -1,0). Vyššie percento pacientov užívajúcich Elebrato Ellipta odpovedalo na liečbu klinicky významným zlepšením celkového skóre SGRQ dotazníka v štúdii FULFIL v 24. týždni v porovnaní s BUD/FOR (50 % a 41 % v uvedenom poradí), pomer šancí odpovede na liečbu oproti neprítomnosti odpovede na liečbu (odds ratio, OR) (1,41; 95 % IS: 1,16; 1,70) a v štúdii IMPACT v 52. týždni v porovnaní s FF/VI a s UMEC/VI (42 %, 34 % a 34 % v uvedenom poradí), OR v porovnaní s FF/VI (1,41; 95 % IS: 1,29; 1,55) a OR v porovnaní s UMEC/VI (1,41; 95 % IS: 1,26; 1,57); všetky porovnania medzi liečbami boli štatisticky významné (p < 0,001). V štúdii FULFIL bolo percento pacientov, ktorí boli CAT-respondéri (t. j. pacienti odpovedajúci na liečbu znížením skóre CAT o 2 alebo viac bodov v porovnaní s východiskovým skóre) v 24. týždni, významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Elebrato Ellipta v porovnaní s pacientmi liečenými BUD/FOR (53 % vs 45 %; OR 1,44; 95 % IS: 1,19; 1,75). V štúdii IMPACT bolo percento pacientov, ktorí boli CAT-respondéri v 52. týždni, významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Elebrato Ellipta (42 %) v porovnaní s pacientmi liečenými FF/VI (37 %; OR 1,24; 95 % IS: 1,14; 1,36) a s pacientmi liečenými UMEC/VI (36 %; OR 1,28; 95 % IS: 1,15; 1,43). Zmiernenie príznakov Dýchavica bola hodnotená pomocou fokálneho (t. j. súhrnného) skóre dotazníka TDI (Transitional Dyspnoea Index; dotazník hodnotiaci zmeny v závažnosti dýchavice v porovnaní s východiskovou závažnosťou určenou na základe dotazníka Baseline Dyspnoea Index) v 24. týždni v štúdii FULFIL a v 52. týždni v štúdii IMPACT (podskupina pacientov, n = 5 058). V štúdii FULFIL bolo percento respondérov podľa fokálneho skóre TDI (zmena skóre aspoň o 1 bod) významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Elebrato Ellipta v porovnaní s pacientmi liečenými BUD/FOR (61 % vs 51 %; OR 1,61; 95 % IS: 1,33; 1,95). V štúdii IMPACT bolo percento respondérov tiež významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Elebrato Ellipta (36 %) v porovnaní s pacientmi liečenými FF/VI (29 %; OR 1,36; 95 % IS: 1,19; 1,55) a s pacientmi liečenými UMEC/VI (30 %; OR 1,33; 95 % IS: 1,13; 1,57). V štúdii FULFIL viedla liečba liekom Elebrato Ellipta k zlepšeniu každodenných príznakov CHOCHP hodnotených pomocou celkového skóre škály E-RS: COPD (Evaluating Respiratory Symptoms in COPD; škála hodnotiaca vplyv liečby na závažnosť respiračných príznakov pri stabilizovanej CHOCHP) v porovnaní s liečbou BUD/FOR (zníženie o ≥ 2 body v porovnaní s východiskovým skóre). Percento respondérov počas 21. - 24. týždňa bolo významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Elebrato Ellipta v porovnaní s pacientmi liečenými BUD/FOR (47 % a 37 % v uvedenom poradí; OR 1,59; 95 % IS: 1,30; 1,94). Spotreba záchrannej liečby V štúdii FULFIL liečba liekom Elebrato Ellipta významne znížila (p < 0,001) spotrebu záchrannej liečby medzi 1. - 24. týždňom v porovnaní s liečbou BUD/FOR (rozdiel medzi liečbami: -0,2 vstreku za deň; 95 % IS: -0,3; -0.1). V štúdii IMPACT liečba liekom Elebrato Ellipta významne znížila (p < 0,001) spotrebu záchrannej liečby (počet vstrekov za deň) v každom 4-týždňovom období v porovnaní s liečbou FF/VI a s liečbou UMEC/VI. V 49. - 52. týždni bol rozdiel medzi liečbami -0,28 (95 % IS: -0,37; -0,19) v porovnaní s FF/VI a -0,30 (95 % IS: -0,41; -0,19) v porovnaní s UMEC/VI. Nočné prebudenia V štúdii IMPACT liečba liekom Elebrato Ellipta štatisticky významne znížila priemerný počet nočných prebudení kvôli CHOCHP v porovnaní s liečbou FF/VI (-0,05; 95 % IS: -0,08; -0,01; p = 0,005) a s liečbou UMEC/VI (-0,10; 95 % IS: -0,14; -0,05; p < 0,001) v 49. až 52. týždni. Významné zníženia sa pozorovali vo všetkých ďalších časových bodoch v porovnaní s UMEC/VI (p < 0,001) a vo všetkých časových bodoch okrem dvoch v porovnaní s FF/VI (p ≤ 0,021). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Elebrato Ellipta vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).