CINQAERO 10 mg/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest; ATC kód: R03DX08 Mechanizmus účinku Reslizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG4, κ) proti ľudskému interleukínu-5 (IL-5).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Reslizumab sa špecificky viaže na IL-5 a narúša väzbu IL-5 na receptore jeho bunkového povrchu. IL-5 je hlavný cytokín zodpovedný za diferenciáciu, maturáciu, priťahovanie a aktiváciu ľudských eozinofilov. Reslizumab viaže ľudský IL-5 s pikomolárnou afinitou, pričom blokuje jeho biologickú funkciu, v dôsledku čoho sa znižuje prežívanie a aktivita eozinofilov. Farmakodynamické účinky Účinok na eozinofily v spúte Účinok reslizumabu u pacientov s astmou a zvýšeným počtom eozinofilov v spúte (najmenej 3 %) sa hodnotil v 15-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy 2 s 3 mg/kg reslizumabu. Hladina eozinofilov v spúte sa stanovila na konci liečby v podskupine 38 dospelých pacientov. V tejto štúdii sa percentuálny počet eozinofilov v spúte znížil oproti priemernej východiskovej hodnote 17,4 % (štandardná odchýlka: 15,9 %) o 82 % na konci liečby v skupine s reslizumabom. Účinok na eozinofily v krvi V klinických štúdiách I a II s 3 mg/kg reslizumabu sa po podaní prvej dávky pozoroval pokles počtu eozinofilov v krvi a tento pokles pretrvával do 52. týždňa liečby bez prejavov tachyfylaxie. V súhrnných údajoch bol priemerný východiskový počet eozinofilov v liečebnej skupine s placebom 655 µl -1 (n = 476) a v liečebnej skupine s reslizumabom 654 µl -1 (n = 477). V 52. týždni bol priemerný počet eozinofilov v skupine s placebom 514 µl -1 (n = 405) a v skupine s reslizumabom 61 µl -1 (n = 407). Počet eozinofilov sa u tých pacientov liečených reslizumabom, u ktorých sa dokončilo hodnotenie následného sledovania vykonané v 90. dni (394 µl -1 , n = 36), začal vracať k východiskovým hodnotám. Poklesy počtu eozinofilov v krvi súviseli s hladinami reslizumabu. Pokles počtu eozinofilov v krvi spôsobený reslizumabom u pacientov pozitívnych na protilátky proti reslizumabu sa nelíšil od poklesu u pacientov, ktorí boli na protilátky proti reslizumabu negatívni. Klinická účinnosť a bezpečnosť Prehľad klinickej účinnosti Účinnosť reslizumabu v prípade eozinofilnej astmy (počet eozinofilov v krvi ≥ 400 µl -1 ) bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (štúdie I až III) v trvaní od 16 do 52 týždňov zahrňujúcich 1 268 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou astmou neadekvátne kontrolovanou stredne vysokými až vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov (inhaled corticosteroids, ICS) (najmenej 440 µg flutikazónpropionátu denne alebo zodpovedajúcej liečby) a ďalšími kontrolnými liekmi alebo bez nich. Predchádzajúca stabilná alergénová imunoterapia bola povolená. Štúdie I a II boli 52-týždňovými, randomizovanými, placebom kontrolovanými štúdiami vykonávanými u pacientov, ktorí mali za posledných dvanásť mesiacov aspoň jednu exacerbáciu astmy vyžadujúcu použitie systémových kortikosteroidov. Udržiavacia liečba OCS (zodpovedajúca maximálne 10 mg prednizónu denne) bola povolená. Pacienti dostali buď 13 dávok placeba, alebo 3 mg/kg reslizumabu podávaných raz za 4 týždne. Štúdia III bola 16-týždňovou, randomizovanou, placebom kontrolovanou štúdiou. V prípade tejto štúdie nebola predchádzajúca exacerbácia astmy podmienkou. Udržiavacia liečba OCS nebola povolená. Pacienti dostali štyri dávky placeba alebo 0,3 mg/kg reslizumabu, alebo 3 mg/kg reslizumabu podávaných raz za 4 týždne. Tabuľka 3 uvádza demografické údaje a východiskové charakteristiky štúdií I, II a III. Tabuľka 3: Demografické údaje a východiskové charakteristiky štúdií I – III týkajúcich sa astmy Demografický údajalebo východisková charakteristika Štúdia I (n = 489) Štúdia II (n = 464) Štúdia III (n = 315) Demografické údaje Priemerný vek v rokoch 46,65 46,97 43,89 Priemerná dĺžka trvaniaastmy v rokoch 19,28 18,41 20,35 Testy funkcie pľúc Predpokladané priemerné % predbronchodilatačnéhoFEV 1 a 64,31 69,21 70,14 Počet eozinofilov Priemernývýchodiskový početeozinofilov v krvi, µl -1 660 649 614 Exacerbácie v anamnéze Priemerný početexacerbáciív predchádzajúcom roku 1,99 1,94 2,03 Podiel pacientov liečených podľa krokov 4 a 5 GINA c GINA 4, % 68 70 79 GINA 5, % 13 9 < 1 Pacienti s refraktérnou astmou d % 34 31 NA b a FEV 1 = úsilný výdychový objem za 1 sekundu.b NA = nie je k dispozícii. c Klasifikácia GINA je založená na definícii globálnej iniciatívy pre astmu (Global Initiative for Asthma, GINA):Pacienti liečení podľa kroku 4 GINA dostávali stredne vysoké až vysoké dávky ICS spolu s iným kontrolným liekom.Pacienti liečení podľa kroku 5 GINA dostávali okrem toho ako doplnkovú liečbu udržiavaciu liečbu OCS. d Percentuálny podiel pacientov s refraktérnou astmou (podľa definície refraktérnej astmy Americkej hrudnej spoločnosti (American Thoracic Society [ATS]/Európskej respiračnej spoločnosti (European Respiratory Society [ERS], vyplývajúcej z pracovného seminára v roku2000) zo štúdií I a II sa analyzoval post hoc. Štúdie I a II Primárnym meradlom účinnosti v štúdii I aj II bola frekvencia exacerbácií astmy u každého pacienta počas 52-týždňového obdobia liečby. V oboch štúdiách bola exacerbácia astmy definovaná ako zhoršenie astmy, ktoré si vyžadovalo tieto lekárske zásahy: použitie systémových kortikosteroidov alebo zvýšenie používania ICS po dobu 3 alebo viac dní, a/alebo urgentnú liečbu súvisiacu s astmou vrátane najmenej jednej z týchto intervencií: neplánovanej návštevy zdravotníckeho pracovníka pre liečbu rozprašovačom alebo inú naliehavú liečbu v snahe zabrániť zhoršeniu príznakov astmy, návštevy pohotovostnej lekárskej služby pre liečbu súvisiacu s astmou, alebo hospitalizácie súvisiacej s astmou. Celková populácia V štúdiách I a II mali pacienti liečení 3 mg/kg reslizumabu oproti placebu značné zníženie exacerbácií astmy (50 % a 59 %, v uvedenom poradí) (pozri tabuľku 4). Celkové zníženie bolo 54 %. Tabuľka 4: Frekvencia exacerbácií astmy počas 52-týždňového obdobia liečby – štúdie I a II, integrované údaje (štúdie I a II) pre celkovú populáciu a podskupinu GINA 4 a 5 Liečebné skupiny(n) Miera exacerbácie astmy a % zníženie Údaje podľa štúdií Štúdia I reslizumab 3 mg/kg(n = 245) 0,90 50 %(p < 0,0001) placebo (n = 244) 1,80 Štúdia II reslizumab 3 mg/kg(n = 232) 0,86 59 %(p < 0,0001) placebo (n = 232) 2,12 Intergrované štúdie I a II Celková populácia reslizumab 3 mg/kg(n = 477) 0,84 54 %(p < 0,0001) placebo (n = 476) 1,81 Podskupina GINA 4a 5 reslizumab 3 mg/kg(n = 383)95 % IS b 0,85(0,64; 1,12) 56 % placebo (n = 380)95 % IS 1,95(1,50; 2,53) a Miera upravená o faktory stratifikácie (používanie OCS pred začiatkom štúdie a zemepisná oblasť).b IS = interval spoľahlivosti V podskupine pacientov, ktorí na liečbu exacerbácií astmy vyžadujú liečebné kúry OCS, sa preukázalo, že reslizumab znížil frekvenciu exacerbácií astmy o 56 % (p < 0,0001) v štúdii I a o 60 % (p < 0,0001) v štúdii II. Zníženie exacerbácií astmy vedúce k hospitalizácii alebo návšteve pohotovostnej lekárskej služby, ktoré nebolo štatisticky významné, sa pozorovalo pri 3 mg/kg reslizumabu (o 34 % [p = 0,2572] v štúdii I a o 31 % [p = 0,4020] v štúdii II). Podiel pacientov, u ktorých počas 52-týždňového obdobia liečby nedošlo k exacerbácii astmy bol vyšší v skupine s 3 mg/kg reslizumabu (62 % v štúdii I a 75 % v štúdii II) v porovnaní so skupinou s placebom (46 % v štúdii I a 55 % v štúdii II). Pacienti s ťažkou eozinofilnou astmou V štúdiách I a II bola ťažká eozinofilná astma definovaná ako akýkoľvek pacient spadajúci do krokov 4 a 5 podľa GINA (stredne vysoké až vysoké dávky ICS [≥ 440 µg flutikazónpropionátu] spolu s iným kontrolným liekom, s udržiavacou liečbou OCS alebo bez nej) s počtom eozinofilov v krvi na úrovni ≥ 400 µl -1 na začiatku liečby. Kohorta 763 pacientov v štúdiách I a II splnila toto kritérium a primárne výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4. V integrovaných štúdiách I a II došlo u pacientov liečených 3 mg/kg reslizumabu v porovnaní s placebom k značnému zníženiu exacerbácií astmy (56 % pre podskupinu GINA 4 a 5). Účinok 3 mg/kg reslizumabu podávaného raz za 4 týždne na v vrátane FEV 1 , dotazníka o kvalite života s astmou (Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ), dotazníka o kontrole astmy (Asthma Control Questionnaire, ACQ) a pomocného indexu astmatických príznakov (Asthma Symptom Utility Index, ASUI) ďalej podporuje účinnosť 3 mg/kg reslizumabu v porovnaní s placebom. Zlepšenia sa pozorovali už 4 týždne po prvej dávke reslizumabu (pre AQLQ 16 týždňov) a udržali sa do 52. týždňa. Výsledky pre FEV 1 , ACQ a AQLQ sú uvedené v tabuľke 5 nižšie pre celkovú populáciu a pre podskupinu GINA 4 a 5. Tabuľka 5: Rozdiel v liečbe v priemernej zmene vybraných sekundárnych premenných hodnôt účinnosti oproti východiskovému stavu – Integrované údaje (štúdie I a II) pre celkovú populáciu a podskupinu GINA 4 a 5 Celková populácia Podskupina GINA 4 a 5 Premenná hodnota účinnosti a Za 16 týždňov Za 52 týždňov Za 16 týždňov za 52 týždňov FEV 1 (ml) Priemerná zmena 117 110 143 129 (95 % IS b ) (73, 160) (66, 154) (94, 192) (80, 179) (hodnota p) (p < 0,0001) (p < 0,0001) ACQ Priemerná zmena -0,232 -0,250 -0,321 -0,330 (95 % IS) (-0,325; -0,139) (-0,343; -0,156) (-0,424; -0,218) (-0,433; -0,226) (hodnota p) AQLQ Priemerná zmena 0,226 0,272 0,295 0,346 (95 % IS) (0,094; 0,359) (0,155; 0,388) (0,151; 0,438) (0,219; 0,473) (hodnota p) (p < 0,0001) (p < 0,0001) a Tieto hodnoty predstavujú rozdiel v liečbe medzi placebom a reslizumabom 3 mg/kg zakladajúci sa na upravených priemerných hodnotách za určené časové obdobie pre každú z liečebných skupín, okrem zmeny do 16. týždňa pre AQLQ, keďže v tomto čase bol dotazník AQLQ vyhodnocovaný po prvýkrátb IS = interval spoľahlivosti Pacienti s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou Reslizumab viedol k významnému zníženiu exacerbácií oproti placebu v refreaktérnej populácii (59 %) aj v nerefraktérnej populácii (49 %). Výsledky boli podporované sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi a boli v súlade s výsledkami u celkovej populácie. Štúdia III Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena FEV 1 za 16 týždňov oproti východiskovému stavu. V štúdii III mali pacienti liečení 3 mg/kg reslizumabu výrazne väčšie zvýšenie FEV 1 oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom (rozdiel v liečbe: 160 ml, p = 0,0018). Zlepšenie FEV 1 bolo zaznamenané v 4. týždni po prvej dávke reslizumabu. Imunogenita V placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 v trvaní od 16 do 52 týždňov boli u 53 z celkového počtu 983 astmatických pacientov (5 %) liečených reslizumabom v dávke 3 mg/kg zistené nízkotitrové, často prechodné protilátky proti reslizumabu. V otvorenej rozširujúcej štúdii fázy 3 boli nízkotitrové, často prechodné protilátky proti reslizumabu zistené u 49 z celkového počtu 1 014 astmatických pacientov (5 %) liečených reslizumabom v dávke 3 mg/kg do 36 mesiacov. Zdá sa, že systémová expozícia nie je protilátkami proti reslizumabu ovplyvnená. Protilátky nemali na klinické farmakodynamické parametre, účinnosť alebo bezpečnosť žiadny vplyv. Etnikum Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že farmakokinetické parametre reslizumabu sa medzi etnickými skupinami (belosi, černosi a Ázijci) významne nelíšia. K dispozícii je len obmedzené množstvo údajov pre populáciu inej ako bielej etnickej príslušnosti. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom CINQAERO v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s astmou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). 39 pediatrických pacientov s astmou vo veku od 12 do 17 rokov bolo randomizovaných na podávanie reslizumabu v dávke 0,3 mg/kg, reslizumabu v dávke 3 mg/kg alebo placeba v rámci dvoch 52-týždňových exacerbačných štúdií (štúdie I a II) a jednej 16-týždňovej štúdie pľúcnych funkcií (štúdia III). Len v štúdiách I a II museli mať pacienti aspoň jednu exacerbáciu astmy vyžadujúcu použitie systémových kortikosteroidov v roku predchádzajúcemu vstupu do štúdie. Exacerbácie astmy boli hodnotené len v exacerbačných štúdiách (štúdie I a II: reslizumab v dávke 3 mg/kg [n = 14] a placebo [n = 11]). Pri tejto vekovej skupine nebol pozorovaný žiaden účinok liečby na exacerbáciu astmy (pomer miery exacerbácií astmy [reslizumab/placebo] na úrovni 2,09). S ohľadom na malú veľkosť vzorky a nerovnováhu vo východiskových hodnotách vyplývajúcu z analýzy podkupín sa nedá vyvodiť žiadny záver ohľadne účinnosti liečby astmy v pediatrickej populácii.