Relvar Ellipta 184 mikrogramov/22 mikrogramov Dávkovaný inhalačný prášok

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi okrem anticholínergík, ATC kód: R03AK10.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Mechanizmus účinku Flutikazón-furoát a vilanterol sú zástupcami dvoch liekových skupín (syntetický kortikosteroid a selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-receptorov). Farmakodynamické účinky Flutikazón-furoát Flutikazón-furoát je syntetický trifluórovaný kortikosteroid so silným protizápalovým účinkom. Presný mechanizmus, prostredníctvom ktorého flutikazón-furoát ovplyvňuje príznaky astmy a CHOCHP, nie je známy. Preukázalo sa, že kortikosteroidy majú širokú škálu účinkov na viaceré typy buniek (napr. eozinofily, makrofágy, lymfocyty) a na mediátory (napr. cytokíny a chemokíny, ktoré sa zúčastňujú na zápale). Vilanterol-trifenatát Vilanterol-trifenatát je selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-adrenergných receptorov (long-acting, beta2-adrenergic agonist, LABA). Farmakologické účinky liečiv patriacich medzi agonistov beta2-adrenergných receptorov, vrátane vilanterol-trifenatátu, možno aspoň sčasti pripísať stimulácii vnútrobunkovej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’,5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek a inhibujú uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti z buniek, najmä z mastocytov. Medzi kortikosteroidmi a LABA dochádza k molekulárnym interakciám, pomocou ktorých steroidy aktivujú gén pre beta 2 -adrenergné receptory, zvyšujú počet a citlivosť receptorov a LABA pripravujú glukokortikoidové receptory na aktiváciu závislú od steroidov a zvyšujú translokáciu do bunkového jadra. Tieto synergické interakcie sa odzrkadľujú vo zvýšenom protizápalovom účinku, ktorý sa preukázal in vitro a in vivo v rôznych zápalových bunkách, ktoré sa podieľajú na patofyziológii astmy aj CHOCHP. V mononukleárnych bunkách periférnej krvi od osôb s CHOCHP sa pozoroval väčší protizápalový účinok v prítomnosti kombinácie flutikazón-furoát/vilanterol v porovnaní so samotným flutikazón-furoátom, a to pri koncentráciách dosiahnutých pri podávaní klinických dávok. Zosilnený protizápalový účinok pridaním LABA zložky bol podobný účinku dosiahnutému pri iných kombináciách ICS/LABA. Klinická účinnosť a bezpečnosť Astma Tri randomizované, dvojito zaslepené štúdie fázy III (HZA106827, HZA106829 and HZA106837) s rôznou dĺžkou trvania hodnotili bezpečnosť a účinnosť flutikazón-furoátu/vilanterolu u dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistujúcou astmou. Všetky osoby užívali ICS (inhalačný kortikosteroid) s LABA, alebo bez LABA, aspoň 12 týždňov pred 1. návštevou. V štúdii HZA106837 prekonali všetci pacienti aspoň jednu exacerbáciu, ktorá si vyžadovala liečbu perorálnymi kortikosteroidmi, v roku predchádzajúcom 1. návšteve. Štúdia HZA106827 trvala 12 týždňov a hodnotila účinnosť flutikazón-furoátu/vilanterolu 92/22 mikrogramov [n = 201] a FF 92 mikrogramov [n = 205]) v porovnaní s placebom [n = 203], všetky lieky boli podávané jedenkrát denne. Štúdia HZA106829 trvala 24 týždňov a hodnotila účinnosť flutikazón-furoátu/vilanterolu 184/22 mikrogramov [n = 197] a FF 184 mikrogramov [n = 194]), oba lieky boli podávané jedenkrát denne, v porovnaní s FP 500 mikrogramov dvakrát denne [n = 195]. V štúdiách HZA106827/HZA106829 boli kombinovanými primárnymi cieľmi účinnosti zmena trough FEV1 (minimálna hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia a pred podaním dávky) na kontrolnej návšteve na konci obdobia liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou u všetkých osôb a vážený priemer opakovane meranej hodnoty FEV1 počas 0 - 24 hodín po podaní dávky vypočítaný v podskupine osôb na konci obdobia liečby. Sekundárnym cieľom, na hodnotenie ktorého mala štúdia dostatočnú štatistickú silu, bola zmena v percentuálnom počte dní bez potreby záchranného lieku počas liečby v porovnaní s východiskovým stavom. Výsledky primárnych a kľúčových sekundárnych cieľov v týchto štúdiách sú uvedené v tabuľke 1. Tabuľka 1: Výsledky primárnych a kľúčových sekundárnych cieľov v štúdiách HZA106827 a HZA106829 Číslo štúdie HZA106829 HZA106827 Liečebná dávka FF/VI* (mikrogramy) FF/VI 184/22jedenkrát denne vs. FF 184jedenkrát denne FF/VI 184/22jedenkrát denne vs.FP 500dvakrát denne FF/VI 92/22jedenkrát denne vs. FF 92jedenkrát denne FF/VI 92/22jedenkrát denne vs. placebojedenkrát denne Zmena trough FEV1 určeného na základe posledného preneseného pozorovania (Last Observation Carried Forward, LOCF) v porovnaní s východiskovou hodnotou Rozdiel medzi liečbami 193 ml 210 ml 36 ml 172 ml p-hodnota p<0,001 p<0,001 p=0,405 p<0,001 (95 % IS) (108, 277) (127, 294) (-48, 120) (87, 258) Vážený priemer opakovane meranej hodnoty FEV1 počas 0 - 24 hodín po podaní dávky Rozdiel medzi liečbami 136 ml 206 ml 116 ml 302 ml p-hodnota p=0,048 p=0,003 p=0,06 p<0,001 (95 % IS) (1, 270) (73, 339) (-5, 236) (178, 426) Číslo štúdie HZA106829 HZA106827 Zmena v percentuálnom počte dní bez potreby záchranného lieku v porovnaní s východiskovým stavom Rozdiel medzi liečbami 11,7 % 6,3 % 10,6 % 19,3 % p-hodnota p<0,001 p=0,067 p<0,001 p<0,001 (95 % IS) (4,9; 18,4) (-0,4; 13,1) (4,3; 16,8) (13,0; 25,6) Zmena v percentuálnom počte dní bez príznakov v porovnaní s východiskovým stavom Rozdiel medzi liečbami 8,4 % 4,9 % 12,1 % 18,0 % p-hodnota p=0,010 p=0,137 p<0,001 p<0,001 (95 % IS) (2,0; 14,8) (-1,6; 11,3) (6,2; 18,1) (12,0; 23,9) Zmena v dopoludňajšej hodnote maximálneho výdychového prietoku (PEF) v porovnaní s východiskovou hodnotou Rozdiel medzi liečbami 33,5 l/min 32,9 l/min 14,6 l/min 33,3 l/min p-hodnota p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 (95 % IS) (22,3; 41,7) (24,8; 41,1) (7,9; 21,3) (26,5; 40,0) Zmena v popoludňajšej hodnote maximálneho výdychového prietoku (PEF) v porovnaní s východiskovou hodnotou Rozdiel medzi liečbami 30,7 l/min 26,2 l/min 12,3 l/min 28,2 l/min p-hodnota p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 (95 % IS) (22,5; 38,9) (18,0; 34,3) (5,8; 18,8) (21,7; 34,8) *FF/VI = flutikazón-furoát/vilanterol Štúdia HZA106837 mala rôznu dĺžku trvania (od minimálne 24 týždňov po maximálne 76 týždňov, pričom väčšina pacientov bola liečená aspoň 52 týždňov). V štúdii HZA106837 bola pacientom náhodne pridelená buď liečba flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov [n = 1 009], alebo liečba FF 92 mikrogramov [n = 1 010], oba lieky boli podávané jedenkrát denne. V štúdii HZA106837 bol primárnym cieľom čas do objavenia sa prvej závažnej exacerbácie astmy. Závažná exacerbácia astmy bola definovaná ako zhoršenie astmy vyžadujúce si užívanie systémových kortikosteroidov počas aspoň 3 dní alebo hospitalizácia pacienta v nemocnici alebo návšteva lekárskej pohotovosti kvôli astme, ktorá si vyžadovala liečbu systémovými kortikosteroidmi. Upravená priemerná zmena trough FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou sa taktiež hodnotila ako sekundárny cieľ. V štúdii HZA106837 sa riziko výskytu závažnej exacerbácie astmy u pacientov liečených flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov znížilo o 20 % v porovnaní s pacientmi liečenými samotným FF 92 mikrogramov (hazard ratio 0,795, p = 0,036, 95 % IS: 0,642; 0,985). Výskyt závažných exacerbácií astmy na pacientoroky bol 0,19 v skupine s FF 92 mikrogramov (približne 1 prípad na každých 5 rokov) a 0,14 v skupine s flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov (približne 1 prípad na každých 7 rokov). Pomer výskytu exacerbácií pri liečbe flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov v porovnaní s liečbou FF 92 mikrogramov bol 0,755 (95 % IS: 0,603; 0,945). To predstavuje 25 % zníženie výskytu závažných exacerbácií astmy u osôb liečených flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov v porovnaní s osobami liečenými FF 92 mikrogramov (p = 0,014). Dvadsaťštyrihodinový bronchodilatačný účinok flutikazón-furoátu/vilanterolu sa zachoval počas celého jednoročného obdobia liečby bez toho, že by sa preukázala strata účinnosti (bez výskytu tachyfylaxie). Pri liečbe flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov sa zhodne preukázalo zlepšenie trough FEV1 o 83 ml až 95 ml v 12., 36. a 52. týždni a pri poslednom zaznamenanom meraní (Endpoint) na konci liečby v porovnaní s liečbou FF 92 mikrogramov (p < 0,001, 95 % IS: 52, 126 ml pri poslednom zaznamenanom meraní (Endpoint)). Na konci liečby 44 % pacientov v skupine s flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov dosiahlo dobrú kontrolu ochorenia (skóre dotazníka na hodnotenie kontroly astmy - ACQ7 ≤ 0,75) v porovnaní s 36 % osôb v skupine s FF 92 mikrogramov (p < 0,001, 95 % IS: 1,23; 1,82). Štúdie zamerané na porovnanie s kombináciou salmeterol/flutikazón-propionát V 24-týždňovej štúdii (HZA113091) s dospelými a dospievajúcimi pacientmi s nekontrolovanou perzistujúcou astmou sa tak pri liečbe flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov podávaným jedenkrát denne večer, ako aj pri liečbe kombináciou salmeterol/FP 50/250 mikrogramov podávanou dvakrát denne preukázalo zlepšenie pľúcnych funkcií v porovnaní s východiskovým stavom. Upravené priemerné zvýšenie váženého priemeru hodnoty FEV1 meranej počas 0 - 24 hodín, ku ktorému došlo počas liečby, v porovnaní s východiskovou hodnotou, o 341 ml (pri liečbe kombináciou flutikazón-furoát/vilanterol) a o 377 ml (pri liečbe kombináciou salmeterol/FP) svedčilo o celkovom zlepšení pľúcnych funkcií počas 24 hodín pri oboch liečbach. Upravený priemerný rozdiel medzi liečbami rovnajúci sa 37 ml medzi skupinami nebol štatisticky významný (p = 0,162). Pokiaľ ide o trough FEV1, osoby v skupine s flutikazón-furoátom/vilanterolom dosiahli priemernú zmenu vypočítanú s použitím metódy najmenších štvorcov (least squares, LS) rovnajúcu sa 281 ml v porovnaní s východiskovou hodnotou a osoby v skupine so salmeterolom/FP dosiahli zmenu rovnajúcu sa 300 ml; (rozdiel v upravenom priemere rovnajúci sa 19 ml (95 % IS: -0,073; 0,034) nebol štatisticky významný (p = 0,485)). Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená, 24-týždňová štúdia s paralelným usporiadaním skupín (201378) s cieľom preukázať noninferioritu (pomocou hraničnej hodnoty -100 ml pre trough FEV1) flutikazón-furoátu/vilanterolu 92/22 mikrogramov jedenkrát denne v porovnaní so salmeterolom/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne u dospelých a dospievajúcich, ktorých astma bola optimálne kontrolovaná po 4 týždňoch otvorenej liečby salmeterolom/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne (N = 1 504). U osôb randomizovaných na podávanie FF/VI jedenkrát denne sa udržali hodnoty pľúcnych funkcií porovnateľné s hodnotami zistenými u pacientov randomizovaných na podávanie salmeterolu/FP dvakrát denne [rozdiel v trough FEV1 +19 ml (95 % IS: -11, 49)]. Neuskutočnili sa žiadne porovnávacie štúdie s kombináciou salmeterol/FP alebo s inými kombináciami ICS/LABA, ktoré by náležite porovnali vplyv na exacerbácie astmy. Flutikazón-furoát v monoterapii Dvadsaťštyritýždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (FFA112059) hodnotila bezpečnosť a účinnosť FF 92 mikrogramov jedenkrát denne [n = 114] a FP 250 mikrogramov dvakrát denne [n = 114] v porovnaní s placebom [n = 115] u dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistujúcou astmou. Všetky osoby museli užívať stabilnú dávku ICS aspoň 4 týždne pred 1. návštevou (skríningovou návštevou) a použitie LABA nebolo povolené počas 4 týždňov od 1. návštevy. Primárnym cieľom účinnosti bola zmena trough FEV1 (pred podaním bronchodilatancia a pred podaním dávky) na kontrolnej návšteve na konci obdobia liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou. Sekundárnym cieľom, na hodnotenie ktorého mala štúdia dostatočnú štatistickú silu, bola zmena v percentuálnom počte dní bez potreby záchranného lieku počas 24-týždňového obdobia liečby v porovnaní s východiskovým stavom. V 24. týždni sa trough FEV1 pri podávaní FF zvýšil o 146 ml (95 % IS: 36, 257 ml, p = 0,009) a pri podávaní FP sa zvýšil o 145 ml (95 % IS: 33, 257 ml, p = 0,011) v porovnaní s placebom. Percentuálny počet dní bez potreby záchranného lieku sa pri podávaní FF zvýšil o 14,8 % (95 % IS: 6,9; 22,7, p < 0,001) a pri podávaní FP sa zvýšil o 17,9 % (95 % IS: 10,0; 25,7, p < 0,001) v porovnaní s placebom. Štúdia využívajúca provokáciu alergénom Bronchoprotektívny účinok flutikazón-furoátu/vilanterolu 92/22 mikrogramov na včasnú a neskorú astmatickú odpoveď na inhalačný alergén sa hodnotil v placebom kontrolovanej štúdii s pacientmi s ľahkou astmou, so štyrmi spôsobmi skríženia liečby (four-way crossover) a s opakovaným podávaním lieku (HZA113126). Pacientom bola náhodne pridelená liečba flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov, FF 92 mikrogramov, vilanterolom 22 mikrogramov alebo placebom, všetky lieky boli podávané jedenkrát denne počas 21 dní, po ktorej nasledovala provokácia alergénom 1 hodinu po poslednej dávke. Alergénom boli roztoče bytového prachu, mačacie lupiny alebo brezový peľ; výber bol založený na individuálnych skríningových testoch. Opakované merania hodnoty FEV1 sa porovnali s hodnotami pred provokáciou alergénom po inhalácii fyziologického roztoku (východiskové hodnoty). Celkovo možno konštatovať, že najväčší účinok na včasnú astmatickú odpoveď sa pozoroval pri liečbe flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov v porovnaní s liečbou samotným FF 92 mikrogramov alebo samotným vilanterolom 22 mikrogramov. Tak liečba flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov, ako aj liečba FF 92 mikrogramov prakticky odstránila neskorú astmatickú odpoveď v porovnaní s liečbou samotným vilanterolom. Liečba flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov poskytla významne väčšiu ochranu pred hyperreaktivitou priedušiek vyvolanou alergénom v porovnaní s FF a vilanterolom podávanými v monoterapii, čo sa hodnotilo na 22. deň prostredníctvom provokácie metacholínom. Štúdia skúmajúca bronchoprotektívny účinok a účinok na os HPA Bronchoprotektívny účinok a účinok na os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) pri FF v porovnaní s FP alebo budezonidom (BUD) sa hodnotili v placebom kontrolovanej štúdii so skríženým dizajnom (crossover) a s opakovaným podávaním zvyšujúcej sa dávky (štúdia 203162) u 54 dospelých s astmou, charakterizovanou hyperreaktivitou dýchacích ciest a hodnotou FEV 1 ≥ 65 % referenčnej hodnoty. Pacienti boli randomizovaní na jedno alebo dve obdobia liečby, ktoré pozostávali z piatich fáz eskalácie dávky v 7-dňových intervaloch, a to FF (25, 100, 200, 400, 800 mikrogramov/deň), FP (50, 200, 500, 1 000, 2 000 mikrogramov/deň), BUD (100, 400, 800, 1 600, 3 200 mikrogramov/deň) alebo placeba. Po každej fáze eskalácie dávky sa hodnotil bronchoprotektívny účinok prostredníctvom hyperreaktivity dýchacích ciest po provokácii adenozín-5'-monofosfátom (AMP) (provokačná koncentrácia spôsobujúca ≥ 20 % pokles hodnoty FEV1 [AMP PC20]) a vážená priemerná hladina kortizolu v plazme nameraná počas 24 hodín. Naprieč terapeutickými rozmedziami dávok schválenými na liečbu astmy boli hodnoty AMP PC20 (mg/ml) a supresie tvorby kortizolu (%) v uvedenom poradí: 81 až 116 mg/ml a 7 % až 14 % pri FF (100 až 200 mikrogramov/deň), 20 až 76 mg/ml a 7 % až 50 % pri FP (200 až 2 000 mikrogramov/deň) a 24 až 54 mg/ml a 13 % až 44 % pri BUD (400 až 1 600 mikrogramov/deň). Pediatrická populácia Astma Účinnosť a bezpečnosť flutikazón-furoátu (FF)/vilanterolu (VI) podávaných jedenkrát denne v porovnaní s FF podávaným jedenkrát denne na liečbu astmy u pediatrických pacientov vo veku 5 - 11 rokov bola hodnotená v randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom klinickom skúšaní počas 24 týždňov a 1-týždňového obdobia sledovania (HZA107116), ktoré zahŕňalo 673 pacientov s nekontrolovanou astmou na inhalačných kortikosteroidoch. Všetky osoby dostávali pravidelnú liečbu astmy [inhalátor s krátkodobo pôsobiacimi beta-agonistami alebo krátkodobo pôsobiacimi muskarínonými antagonistami a inhalačné kortikosteroidy (ICS)] najmenej 4 týždne pred 1. vyšetrením. Pacienti boli symptomatickí (t. j. naďalej nekontrolovaní) počas danej liečby astmy. Osoby boli liečené flutikazón-furoátom/vilanterolom 46/22 mikrogramov (337 pacientov) alebo flutikazón-furoátom 46 mikrogramov (336 pacientov). U dvoch pacientov, po jednom v každom ramene, nebolo možné stanoviť účinnosť. Primárny cieľový ukazovateľ bol zmena oproti východiskovej hodnote, spriemerovaná od 1. do 12. týždňa liečebného obdobia, v rannom maximálnom výdychovom prietoku (morning peak expiratory flow, PEF) pred dávkou (t. j. minimálna hodnota), zaznamenávanom denne prostredníctvom pacientovho elektronického denníka (rozdiel medzi kombináciou FF/VI a FF). Zmena oproti východiskovej hodnote v percente 24-hodinových periód bez záchranného lieku počas 1. až 12. týždňa liečebného obdobia bola pridružený sekundárny cieľový ukazovateľ pre populáciu vo veku 5 - 11 rokov. Medzi FF/VI 46/22 mikrogramov a FF 46 mikrogramov neboli žiadne rozdiely v účinnosti (tabuľka 2). Počas tejto štúdie neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy. Po ukončení štúdie HZA107116 boli na dvoch miestach výkonu štúdie zistené obavy v súvislosti s vedením štúdie zahŕňajúce celkovo 4 randomizovaných pacientov (FF/VI 46/22 mikrogramov n = 1, FF 46 mikrogramov n = 3). Bola vykonaná post-hoc doplnková analýza vylučujúca týchto 4 pacientov. Výsledky tejto analýzy (tabuľka 2) sú v súlade s tými z vopred stanovenej analýzy. Tabuľka 2: Výsledky primárneho a pridruženého sekundárneho cieľového ukazovateľa (post- hoc doplnková analýza) 1. až 12. týždeň Flutikazón-furoát/vilanterol* n=335 Flutikazón-furoát* n=332 Primárny cieľový ukazovateľ Zmena oproti východiskovej hodnote v rannom PEF (l/min) LS priemerná zmena (SE) 12,1 (1,86) 8,6 (1,87) Rozdiel medzi liečbami (FF/VI vs FF)(95 % IS), p-hodnota 3,5(-1,7; 8,7), p=0,188 Pridružený sekundárny cieľový ukazovateľ Zmena oproti východiskovej hodnote v percente 24-hodinových periód bez záchranného lieku LS priemerná zmena (SE) 27,1 (1,75) 26,0 (1,76) Rozdiel medzi liečbami (FF/VI vs FF)(95 % IS), p-hodnota 1,1(-3,8; 6,0), p=0,659 *Pacienti dostávali FF/VI 46/22 mikrogramov JD vs FF 46 mikrogramov JD JD = jedenkrát denne, LS = metóda najmenších štvorcov (least squares), SE = štandardná chyba (standard error), IS = interval spoľahlivosti, n = počet účastníkov v analýze (všetci ITT (intent-to-treat, s úmyslom liečiť): 337 pre FF/VI a 336 pre FF)