Budenofalk 3 mg gastrorezistentné kapsuly Gastrorezistentná kapsula (zamietnuté od mája 2021, použiť skratku pre celú liekovú formu)

Farmakoterapeutická skupina: Antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká, kortikosteroidy na lokálne použitie ATC kód: A07EA06 Presný mechanizmus účinku budezonidu v liečbe Crohnovej choroby nie je celkom známy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Výsledky z farmakologických štúdií a iných kontrolovaných klinických štúdií výrazne ukazujú, že spôsob účinku je založený na lokálnom pôsobení budezonidu v čreve. Budezonid je glukokortikoid s lokálnym protizápalovým účinkom. Na úrovni dávok ekvivalentných pre systémové glukokortikoidy spôsobuje budezonid signifikantne nižšiu supresiu osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička a vykazuje slabší účinok na zápalové markerové bunky. Budenofalk 3 mg gastrorezistentné kapsuly má vplyv na hladiny kortizolu v plazme v závislosti od dávky. Pri odporúčanom dávkovaní 3-krát 3 mg budezonidu denne je tento vplyv signifikantne nižší ako pri užívaní systémových glukokortikoidov v ekvivalentne klinicky účinných dávkach. Klinická účinnosť a bezpečnosť Crohnova choroba Klinická štúdia u dopelých pacientov s Crohnovou chorobou V randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojito maskovanej štúdii u pacientov s mierne až stredne ťažkou Crohnovou chorobou (200 < CDAI < 400) ovplyvňujúcou terminálne ileum a/alebo vzostupné hrubé črevo bola porovnávaná účinnosť 9 mg budezonidu podávaného raz denne (9 mg jeden krát denne) s liečbou 3 mg budezonidu v dávke trikrát denne (3 mg trikrát denne). Primárnym ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov v remisii (CDAI <150), v 8. týždni. Celkovo bolo zaradených do štúdie 471 pacientov (kompletné analýzy, FAS), 439 pacientov bolo kompletne analyzovaných podľa protokolu (PP). Neboli zistené žiadne významné rozdiely v základných charakteristikách v oboch liečených skupinách. Pri opakovanej analýze 71,3% pacientov bolo v remisii v skupine s dávkovaním 9 mg budezonidu jedenkrát denne a 75,1% v skupine s dávkovaním 3 mg budezonidu trikrát denne (PP) (p: 0,01975), čo potvrdzuje, že dávkovanie 9 mg budezonidu raz denne je rovnako účinné ako dávkovanie 3 mg budezonidu trikrát denne. Neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce účinky lieku. Klinické štúdie u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou Dve randomizované, kontrolované štúdie s Budenofalkom 3 mg gastrorezistentnými kapsulami zahŕňali pacientov vo vekovom rozpätí od 8 do19 rokov s mierne až stredne aktívnou Crohnovou chorobou (PCDAI (pediatrický index aktivity Crohnovej choroby) 12,5 – 40) so zápalom ilea, ilea a hrubého čreva alebo izolovaným zápalom hrubého čreva. V jednej štúdii bolo celkovo 33 pacientov liečených s 9 mg budezonidu (3 mg trikrát denne) denne počas 8 týždňov, a potom sa pokračovalo v liečbe so 6 mg budezonidu denne počas 9-teho týždňa a s 3 mg budezonidu denne v 10-tom týždni alebo s prednizonom (40 mg/deň počas dvoch týždňov, postupne znižovaných po 5 mg/týždeň na nulu). Remisia (PCDAI ≤ 10) bola dosiahnutá u 9 z 19 pacientov (47,3 %) v budezonidovej skupine ( v dvoch prípadoch v 4-tom a 12-tom týždni ). V prednizonovej skupine bola dosiahnutá remisia (PCDAI ≤ 10)  u 8 zo14-tich pacientov (57,1 %, v 4-tom týždni ) a u 7 zo 14-tich pacientov (50 %, v 12-tom týždni ) . Druhá štúdia zahŕňala 70 detí s Crohnovou chorobou, kde sa porovnávali dva dávkovacie režimy budezonidu: Pacienti v prvej skupine sa liečili počas 7 týždňov s 9 mg /deň budezonidu (3 mg trikrát denne) a následne 6 mg/deň budezonidu (3 mg dvakrát denne) počas ďalších 3 týždňov. V druhej skupine sa pacienti liečili počas 4 týždňov s 12 mg/deň budezonidu (3 mg trikrát denne a 3 mg jedenkrát denne), a potom počas ďalších  3 týždňov s 9 mg/deň budezonidu (3 mg trikrát denne) respektíve s 6 mg/deň budezonidu (3 mg dvakrát denne). Priemerný pokles PCDAI v 7-mom týždni bol definovaný ako primárny koncový ukazovateľ účinnosti. V oboch liečených skupinách bol zaznamenaný relevantný pokles PCDAI. Pokles bol viac výrazný v druhej skupine , ale rozdiel medzi oboma skupinami nedosiahol štatistickú významnosť. Sekunárny koncový ukazovateľ účinnosti: Zlepšenie ( definované ako pokles PCDAI  ≥ 10 bodov) bol pozorované u 51,4 % pacientov z prvej skupiny a 74,3 % z druhej skupiny (štatisticky nevýznamné). Remisia (PCDAI≤12,5) bola zistená u 42,9 % pacientov v prvej skupine oproti 65,7 % v druhej skupine (štatisticky nevýznamné). Mikroskopická kolitída Klinické štúdie indukcie remisie kolagenóznej kolitídy Účinnosť a bezpečnosť budezonidu pri indukcii remisie kolagenóznej kolitídy boli hodnotené v dvoch prospektívnych dvojito zaslepených ( double‑blind , DB), randomizovaných, placebom kontrolovaných multicentrických štúdiách s pacientami s aktívnou kolagenóznou kolitídou. V jednej štúdii bolo 30 pacientov randomizovaných do skupiny s liečbou 9 mg budezonidu denne, 25 pacientov do skupiny s liečbou 3 g mesalazínu denne a 37 pacientov do skupiny s podávaním placeba. Primárnou premennou účinnosti bol podiel pacientov s klinickou remisiou, ktorá bola definovaná ako ≤ 3 stolice denne. Primárny koncový ukazovateľ dosiahlo 80 % pacientov liečených budezonidom, 44 % pacientov liečených mesalazínom a 59,5 % pacientov v skupine s placebom (budezonid verzus placebo = 0,072). Podľa inej definície klinickej remisie, ktorá zohľadňuje aj konzistenciu stolice, t. j. priemerne < 3 stolice denne a priemerne < 1 vodnatá stolica denne za posledných 7 dní pred posledným podaním skúšaného lieku, dosiahlo remisiu 80 % pacientov v skupine s budezonidom, 32,0 % pacientov v skupine s mesalazínom a 37,8 % pacientov v skupine s placebom (budezonid verzus placebo: p < 0,0006). Budezonid bol bezpečný a dobre znášaný. Žiadna z nežiaducich udalostí v skupine s budezonidom sa nepovažovala za súvisiacu s liekom. V ďalšej štúdii bolo 14 pacientov randomizovaných do skupiny s liečbou 9 mg budezonidu denne a 14 bolo randomizovaných do skupiny s podávaním placeba. Primárnou premennou účinnosti bola klinická odpoveď definovaná ako pokles na ≤ 50 % aktivity ochorenia v porovnaní so začiatkom liečby, pričom klinická aktivita ochorenia bola definovaná ako počet stolíc za posledných 7 dní. Klinickú odpoveď dosiahlo 57,1 % pacientov v skupine s budezonidom a 21,4 % v skupine s placebom (p = 0,05). Budezonid bol bezpečný a dobre znášaný. V skupine s budezonidom sa nevyskytli žiadne závažné nežiaduce reakcie na liek. Klinická štúdia udržiavania remisie kolagenóznej kolitídy Klinická účinnosť a bezpečnosť budezonidu pri udržiavaní remisie kolagenóznej kolitídy boli hodnotené v prospektívnej dvojito zaslepenej (double‑blind, DB), randomizovanej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii s pacientmi s latentnou kolagenóznou kolitídou. Primárnym koncový ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou remisiou v priebehu 52 týždňov. Remisia bola definovaná ako priemerne < 3 stolice/deň, z toho priemerne < 1 vodnatá stolica/deň počas týždňa pred poslednou návštevou a bez relapsu počas jednoročného cyklu. Relaps bol definovaný ako priemerne ≥ 3 stolice/deň, z toho priemerne ≥ 1 vodnatá stolica/deň počas predchádzajúceho týždňa. 92 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s liečbou v DB fáze (44 budezonid, 48 placebo) a bola im podaná najmenej jedna dávka skúšaného lieku (kompletný analytický súbor, full analysis set , FAS). Dávkovanie bolo 6 mg budezonidu/deň so striedaním s 3 mg budezonidu/deň (čo zodpovedá priemernej dennej dávke 4,5 mg budezonidu). V záverečnej analýze dosiahlo primárny koncový ukazovateľ významne viac pacientov v skupine s budezonidom (61,4 %) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (16,7 %), čo preukazuje superioritu budezonidu nad placebom (p < 0,001). Klinická štúdia indukcie remisie lymfocytárnej kolitídy Klinická účinnosť a bezpečnosť budezonidu pri indukcii remisie lymfocytárnej kolitídy sa hodnotila v prospektívnej dvojito zaslepenej (double-blind, DB) , randomizovanej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii s dvojitým placebom s pacientmi s aktívnou lymfocytárnou kolitídou. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera klinickej remisie definovaná ako maximálne 21 stolíc, z toho nie viac ako 6 vodnatých stolíc za posledných 7 dní pred poslednou návštevou. Randomizovaných bolo 57 pacientov (po 19 pacientoch v skupine s budezonidom, skupine s mesalazínom a skupine s placebom) a bola im podaná najmenej jedna dávka skúšaného lieku (budezonid: 9 mg jedenkrát denne, mesalazín: 3 g jedenkrát denne). Liečba trvala 8 týždňov. V konfirmačnej analýze dosiahlo primárny koncový ukazovateľ významne viac pacientov v skupine s budezonidom (78,9 %) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (42,1 %), čo preukazuje superioritu budezonidu nad placebom (p < 0,010). 63,2 % pacientov v skupine s mesalazínom dosiahlo remisiu (p = 0,097). Autoimúnna hepatitída Klinická štúdia u pacientov s autoimunitnou hepatitídou V prospektívnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej multicentrickej štúdii bolo 207 pacientov s autoimunitnou hepatitídou (AIH) bez cirhózy, ktorí sa liečili s počiatočnými dennými dávkami 9 mg/deň budezonidu (n=102) po dobu 6 mesiacov alebo s 40 mg/deň prednizonu (znížených na 10 mg/deň, n=105). Na základe biochemickej remisie sa dávka budezonidu znižovala na 6 mg/deň. Počas štúdie pacienti dostávali tiež 1 – 2 mg/kg/deň azatioprinu. Kompletná biochemická remisia (t.j. normálne serové hladiny aspartátaminotransferázy a alanínaminotransferázy) bez objavenia sa predefinovaných nežiaducich účinkov špecifických pre steroidy počas 6 mesiacov bola primárnym koncovým cieľom. Primárny koncový cieľ sa dosiahol u 47 % pacientov v budezonidovej skupine a u 18 % pacientov v prednizonovej skupine (p<0,001). Čo sa týka sekundárnych premenných účinnosti, v 6 mesiacoch bola kompletná biochemická remisia u 60 % pacientov v skupine s budenozidom a u 39 % pacientov v skupine s prednizonom (p= 0,001). U 72 % pacientov v skupine s budenozidom a u 47 % pacientov v skupine s prednizonom sa nevyskytli nežiaduce účinky špecifické pre steroidy (p<0,001). V liečených skupinách pacientov neboli žiadne rozdiely v priemernom poklese hodnôt hladiny IgG a v poklese koncentrácie celkového γ-globulínu a tiež v znížení počtu pacientov so zvýšenými hodnotami hladiny IgG a zvýšenou koncentráciou celkového γ-globulínu. Nezaslepená („open-label") následná liečba počas ďalších 6 mesiacov bola ponúknutá všetkým pacientom po kontrolovanej, dvojito zaslepenej fáze. Celkovo 176 pacientov pokračovalo v tejto nezaslepenej fáze a dostávalo 6 mg/deň budezonidu v kombinácii s 1-2 mg/kg/deň azatioprinu. Počet pacientov s biochemickou remisiou a počet pacientov s úplnou odpoveďou (štatisticky nevýznamnou) bol stále vyšší v počiatočnej budezonidovej skupine ( úplná odpoveď 60 % a biochemická remisia 68,2 % na konci nezaslepenej fazy) ako v pôvodnej skupine s prednizonom (úplná odpoveď 49 % a biochemická remisia 50,6 % na konci nezaslepenej fázy). Klinická štúdia u pediatrických pacientov s autoimunitnou hepatitídou Bezpečnosť a účinnosť budezonidu sa skúmala u 46 pediatrických pacientov (11 chlapcov a 35 dievčat) vo veku od 9 do 18 rokov v podskupine pacientov vo vyššie spomínanej klinickej štúdii. 19 pediatrických pacientov sa liečilo s budezonidom a 27 dostávalo aktívnu kontrolu (prednizon) na indukciu remisie s dennou dávkou 9 mg budezonidu. Po 6 mesiacoch v tejto štúdii 42 pediatrických pacientov pokračovalo počas ďalších 6 mesiacov v nezaslepenej, následnej liečbe s budezonidom. Počet úplných responderov (definovaných ako biochemická odpoveď, t.j. normalizácia pečeňových tranzamináz (AST, ALT) a žiadny výskyt nežiaducich účinkov špecifických pre steroidy) u pacientov ≤ 18 rokov bol podstatne nižší v porovnaní s dospelými pacientami. Nebol pozorovaný významný rozdiel medzi liečenými skupinami budezonidom a prednizonom. Po následnej liečbe s budezonidom počas ďalších 6 mesiacov, bol počet pediatrických pacientov s úplnopu odpoveďou stále mierne nižší v porovnaní s dospelými pacientami, ale rozdiel medzi vekovými skupinami bol podstatne menší. Nebol pozorovaný významný rozdiel medzi počtom úplných responderov v skupine tých pacientov, ktorí boli pôvodne liečení s prednizonom a tými, ktorí pokračovali nepretržite v liečbe budezonidom.