Cyrdanax 20 mg/ ml

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na zníženie toxicity protinádorovej liečby, ATC kód: V03AF02 Mechanizmus účinku Presný mechanizmus, ktorým dexrazoxán pôsobí kardioprotektívne, nebol úplne objasnený, na základe dostupných dôkazov sa však predpokladá mechanizmus uvedený ďalej.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kardiotoxicita závislá od dávky, ktorá sa vyskytuje počas podávania antracyklínov, môže byť dôsledkom antracyklínmi indukovaného od železa závislého oxidatívneho stresu voľných radikálov na relatívne nechránenom srdcovom svale. Dexrazoxán, analóg EDTA (kyselina etyléndiamíntetraoctová) je hydrolyzovaný v bunkách srdcového svalu na produkt ICRF-198 s otvoreným kruhom. Dexrazoxán (ICRF-187) aj ICRF-198 sú schopné tvoriť cheláty s iónmi kovov. Vo všeobecnosti sa predpokladá, že môžu mať kardioprotektívny účinok založený na vychytávaní kovových iónov, čím bránia redoxnému cyklu Fe 3+ ‑ antracyklínového komplexu a vzniku reaktívnych radikálov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Na základe poznatkov z klinických skúšaní sa zdá, že kardioprotektívny prínos dexrazoxánu narastá so zvyšujúcou sa kumulatívnou dávkou antracyklínu. Dexrazoxán nechráni pred inými ako kardiotoxickými účinkami antracyklínov. Väčšina kontrolovaných klinických skúšaniach sa vykonala u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka a používala dávkovací pomer dexrazoxán:doxorubicín 20:1 alebo 10:1. V dvoch klinických skúšaniach používajúcich vyšší dávkový pomer (jedno u rakoviny prsníka a jedno u malobunkového karcinómu pľúc) bola hlásená vyššia úmrtnosť v skupinách liečených dexrazoxánom spolu s chemoterapiou v porovnaní so skupinami liečenými samostatnou chemoterapiou alebo placebom. Pomer dávok bol nasledne v obi dvoch skúšaniach znížený na 10:1 a u pacientov liečených nižším pomerom dávok neboli pozorované žiadne významné rozdiely v prežívaní. Niekoľko skúšaní používajúcich vyšší pomer dávok po celý čas však neuvádza žiadny rozdiel v prežívaní. Pediatrická populácia K dispozícii sú iba obmedzené údaje o účinnosti u detí. Vychádzajú predovšetkým z klinických skúšaní COG (Children's Oncology Group) publikovaných BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 a CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016. Klinické skúšanie P9404 (BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016) analyzovalo kardioprotektívnu účinnosť a bezpečnosť dexrazoxánu v kombinácii s chemoterapiou pozostávajúcou z kumulativnej dávky doxorubicínu 360 mg/m 2 v liečbe detí a dospievajúcich s novo diagnostikovanou T-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou (T-ALL) alebo lymfoblastickým nie-hodgkinským lymfómom (L-NHL). V období od júna 1996 do septembra 2001 boli pacienti randomizovaní do skupiny liečenej doxorubicínom s dexrazoxánom (n=273) alebo bez dexrazoxánu (n=264) (pomer dexrazoxán:doxorubicín 10:1). Dexrazoxán bol podávaný v bolusovej infúzii krátko pred jednotlivými dávkami doxorubicínu. Účinky na srdce boli hodnotené echokardiografickým vmeraním funkcie a štruktúry ľavej komory. Východiskové charakteristiky celej populácie klinického skúšania boli nasledujúce: mediánový vek v čase stanovenia diagnózy 9,2 rokov, muži (75,8 %), biela rasa (66 %), T-ALL (67 %). Použitá liečba bola modifikovaná z protokolu klinického hodnotenia DFCI ALL-87-01 s vysokou dávkou metotrexátu alebo bez nej a všetci pacienti podstúpili kraniálne ožiarenie. U žiadneho z pacientov nebolo počas liečby ani nasledujúceho sledovania nahlásené srdcové zlyhanie. Z 5 pacientov, u ktorých počas liečby došlo ku kardiotoxicite stupňa 3 alebo 4, mali 2 arytmie (n=1 v skupine dexrazoxánu) a v 3 prípadoch došlo k zníženiu frakčného skrátenia ĽK (všetci boli v skupine bez liečby dexrazoxánom). Všetkých 5 pacientov dostalo vysokú dávku metotrexátu a v čase rozvoja kardiotoxicity mali závažnú infekciu. Všetci pacienti sa vyliečili a absolvovali chemoterapiu, vrátane doxyrubicínu. Hladiny cTnT v úvode aj počas liečby sú k dispozícii pre 160 pacientov. Pravdepodobnosť zvýšeného cTnT bola nižšia v skupine liečenej dexrazoxánom (pomer pravdepodobností 0,23, 95% IS, 0,05 až 1,11; p=0,067). Na východiskovej úrovni boli stredné z-skóre frakčného skrátenia ĽK a pomeru hrúbky k rozmeru ĽK v liečených skupinách podobné. Stredné z-skóre pre hrúbku steny ĽK vo východiskovej úrovni v skupine liečenej dexrazoxánom bolo významne nižšie ake vo skupine bez liečby dexrazoxánom. Hrúbka steny ĽK bola horšia po liečbe v liečebnej skupine bez dexrazoxánu ako vo skupine liečenej dexrazoxánom. Po liečbe doxorubicínom boli stredné z-skóre nižšie ako vekové normy pre všetky deti, medzi skupinami sa však výrazne nelíšili; stredné skóre bolo vžda bližšie k norme u skupiny liečenej dexrazoxánom. Stredné z-skóre pre frakčné skrátenie ľavej komory, hrúbku steny ĽK a pomer hrúbky a rozmeru ĽK v troch rokoch v skupine detí liečených dexrazoxánom sa významne nelíšili od skóre zdravých detí, zatiaľ čo v skupine neliečenej dexrazoxánom zostali všetky tieto z-skóre významne znížené v porovnaní so zdravými deťmi. Z-skóre pre stredné frakčné skrátenie ľavej komory, hrúbku steny a pomer hrúbky steny k rozmeru merané 3 roky po stanovení diagnózy boli horšie v skupine dostávajúcej samostatný doxorubicín (n=55 na skupinu; p ≤ 0,01 pre všetky porovnania). 5ročné prežívanie bez príhod (so štandardnou chybou) sa medzi skupinami význame nelíšilo: 76,7 % (2,7 %) pre skupinu dexrazoxánu vs. 76,0 % (2,7 %) pre skupinu so samostatným doxorubicínom (p=0,9) (pozri tiež časti 4.2 , 4.3 , 4.4 a 4.8 ). Frekvencia závažných nežiaducich príhod stupňa 3 alebo 4 charakteru hematologickej toxicity, infekcie, príhod postihujúcich centrálny nervový systém a úmrtia v dôsledku toxicity bola v obi dvoch skupinách podobná. V nerandomizovanom klinickom skúšaní (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) u pacientov s nemetastatickým osteosarkómom (mediánový vek 13 rokov, rzmedzie 3 až 30 rokov), kde všetci pacienti dostávajúci doxorubicín (450 až 600 mg/m 2 ) tiež dostávali dexrazoxán (pomer dexrazoxán:doxorubicín 10:1) (242 pacientov exponovaných najmenej 450 mg/m 2 doxorubicínu a 101 exponovaných dávke 600 mg/m 2 ), sa u 5 pacientov vyskytla dysfunkcia ľavej komory stupňa 1 alebo 2, príhoda bola prechodná u 4 z týchto pacientov. U 2 z týchto pacientov bol doxorubicín nasledne vysadený. Nedošlo k žiadnej kardiomyopatii tupňa 3, 4 alebo 5 (komorová dysfunkcia). U jednoho ďalšieho pacienta sa objavila elevácia sérového cTnT stupňa 3 u dávky doxorubicínu 600 mg/m 2 bez dokumentovanej dysfunkcie myokardu. Hodnoty frakčného skrátenia ľavej komory 104 hodnotiteľných pacientov boli konvertované na z-skóre (FSZ) s cieľom vyhodnotiť zmenu srdcovej funkcie od zaradenia. Bolo zistené, že sa FSZ s postupom času štatisticky významne znižovala. Zmena dosahovala úroveň -0,017 ± 0,0009 štandardizovanej jednotky (z-skóre 1) za týždeň (odhadovaná ročná zmena 0,9 jednotky FSZ). Zaradenie na štandardnú liečbu (450 mg/m 2 doxorubicínu) alebo jej zosilnenie (600 mg/m 2 doxorubicínu) neboli spojené so zmenou FSZ. Čo sa týka klinickej kardiotoxicity, merania biomarkerov a analýz FSZ, riziko akútnej kardiomyopatie bolo pri kumulatívnej dávke 450 mg/m 2 až 600 mg/m 2 doxorubicínu nízke (pozri tiež časti 4.2 , 4.3 , 4.4 a 4.8 ).