Mozobil 20 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: iné imunomodulátory/imunostimulanciá; kód ATC: L03AX16.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Plerixafor je derivátom bicyklamu, selektívneho reverzibilného antagonistu receptoru chemokínu CXCR4 a blokuje väzbu svojho príbuzného ligandu, faktora-1α odvodeného od stromálnych buniek (SDF-1α), známeho aj ako CXCL12. Predpokladá sa, že leukocytóza a zvýšené hladiny krvotvorných progenitorových buniek v obehu, indukované plerixaforom, sú spôsobené narušením väzby CXCR4 na jeho príbuzný ligand, čo má za dôsledok vznik zrelých a pluripotentných buniek v systémovom obehu. Bunky CD34+ mobilizované plerixaforom sú funkčné a schopné uchytenia a majú dlhodobý repopulačný potenciál. Farmakodynamické účinky Vo farmakodynamických štúdiách u zdravých dobrovoľníkov so samotným plerixaforom bol vrchol mobilizácie CD34+ buniek pozorovaný 6 až 9 hodín po podaní. Vo farmakodynamických štúdiách plerixaforu u zdravých dobrovoľníkov v spojení s G-CSF podávaným v rovnakej dávkovacej schéme ako pri štúdiách u pacientov bolo pozorované dlhodobé zvýšenie počtu CD34+ buniek v periférnej krvi 4 až 18 hodín po podaní plerixaforu s vrcholom odpovede medzi 10. a 14. hodinou. Za účelom porovnania farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po podaní dávky 0,24 mg/kg vypočítanej podľa hmotnosti a pevne stanovenej dávky (20 mg) bola vykonaná štúdia u pacientov s NHL (N=61), ktorí boli liečení plerixaforom 0,24 mg/kg alebo 20 mg. Štúdia bola vykonaná u pacientov s hmotnosťou do 70 kg (vrátane) (stredná hodnota: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). Pevne stanovená 20 mg dávka preukázala 1,43 – násobne vyššiu expozíciu (AUC0-10h) ako dávka 0,24 mg/kg (Tabuľka 2). Pevne stanovená 20 mg dávka tiež preukázala numericky vyššiu mieru odpovede (5,2 % [60,0 % oproti 54,8 %] na základe lokálnych laboratórnych údajov z miestnych laboratórií a 11,7 % [63,3 % oproti 51,6 %] na základe centrálnych laboratórnych údajov) pri dosiahnutí cieľa ≥ 5 × 10 6 CD34+ buniek/kg v porovnaní s dávkou vypočítanou podľa hmotnosti mg/kg. Stredná doba na dosiahnutie ≥ 5 × 10 6 CD34+ buniek/kg bola 3 dni pre obe liečené skupiny a bezpečnostný profil medzi skupinami bol podobný. Telesná hmotnosť 83 kg bola zvolená ako hraničná hodnota prechodu pacientov z pevne stanovenej dávky na dávku vypočítanú podľa hmotnosti (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg). Tabuľka 2. Porovnania systémovej expozície (AUC0-10h) pevnej stanovenej dávky a režimov na základe hmotnosti Režim Geometrický priemer AUC Pevne stanovená 20 mg (n = 30) 3991,2 0,24 mg/kg (n = 31) 2792,7 Pomer (90 % CI) 1,43 (1,32; 1,54) Klinická účinnosť a bezpečnosť V dvoch randomizovaných kontrolovaných štúdiách fázy III dostávali pacienti s ne-Hodgkinovským lymfómom alebo mnohopočetným myelómom Mozobil 0,24 mg/kg alebo placebo každý večer pred aferézou. Pacienti dostávali denne ráno dávky G-CSF 0,01 mg/kg počas 4 po sebe nasledujúcich dní pred podaním prvej dávky plerixaforu alebo placeba a každé ráno pred aferézou. Optimálne (5 alebo 6 x 10 6 buniek/kg) a minimálne (2 x 10 6 buniek/kg) počty buniek CD34+/kg za určený počet dní, a taktiež primárne kombinované koncové ukazovatele, ktoré zahŕňali aj úspešné uchytenie, sú uvedené v Tabuľke 3 a 5; podiel pacientov dosahujúcich optimálne počty buniek CD34+/kg v deň aferézy sú uvedené v Tabuľke 4 a 6. Tabuľka 3. Výsledky štúdie AMD3100-3101 z hľadiska účinnosti – mobilizácia buniek CD34+ u pacientov s ne-Hodgkinovským lymfómom Koncový ukazovateľ účinnosti b Mozobil a G-CSF(n = 150) Placebo a G-CSF(n = 148) Hodnota p a Pacienti, ktorí dosiahli ≥ 5 x 10 6 buniek/kg za≤ 4 dni aferézy a úspešné uchytenie 86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,001 Pacienti, ktorí dosiahli ≥ 2 x 10 6 buniek/kg za≤ 4 dni aferézy a úspešné uchytenie 126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,001 a Hodnota p vypočítaná použitím Pearsonovho testu chí-kvadrát b Štatisticky významne väčší počet pacientov dosiahol ≥ 5 x 10 6 buniek/kg za ≤ 4 dní aferézy s Mozobil a G-CSF (n = 89; 59,3 %) ako s placebom a G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; štatisticky významne väčší počet pacientov dosiahol ≥ 2 x 10 6 buniek/kg za ≤ 4 dní aferézy s Mozobilom a G-CSF (n = 130; 86,7 %) ako s placebom a G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001. Tabuľka 4. Štúdia AMD3100-3101 – Podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 5 x 10 6 buniek CD34+/kg do dňa aferézy u pacientov s ne-Hodgkinovským lymfómom Dní Podiel a s Mozobil a G-CSF(n = 147 b ) Podiel a s placebom a G-CSF (n = 142 b ) 1 27,9 % 4,2 % 2 49,1 % 14,2 % 3 57,7 % 21,6 % 4 65,6 % 24,2 % a Percentá stanovené Kaplan-Meierovej metódou b n zahŕňa všetkých pacientov, ktorí absolvovali najmenej jeden deň aferézy Tabuľka 5. Výsledky štúdie AMD3100-3102 z hľadiska účinnosti – mobilizácia buniek CD34+ u pacientov s mnohopočetným myelómom Koncový ukazovateľ účinnosti b Mozobil a G-CSF(n = 148) Placebo a G-CSF(n = 154) Hodnota p a Pacienti, ktorí dosiahli ≥ 6 x 10 6 buniek/kg za≤ 2 dni aferézy a úspešné uchytenie 104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,001 a Hodnota p bola vypočítaná pomocou štatistiky Cochrana-Mantela-Haenszela blokovanej začiatočnými počtami krvných doštičiek b Štatisticky významný vyšší počet pacientov dosiahol ≥ 6 x 10 6 buniek/kg za ≤ 2 dní aferézy s Mozobil a G-CSF (n = 106; 71,6 %) ako s placebom a G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; štatisticky významne vyšší počet pacientov dosiahol ≥ 6 x 10 6 buniek/kg za ≤ 4 dni aferézy s Mozobilom a G-CSF (n = 112; 75,7 %) ako s placebom a G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; štatisticky významne viac pacientov dosiahlo ≥ 2 x 10 6 buniek/kg za ≤ 4 dni aferézy s Mozobilom a G-CSF (n = 141; 95,3 %) ako s placebom a G-CSF (n = 136; 88,3 %), p = 0,031. Tabuľka 6. Štúdia AMD3100-3102 – Podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 6 x 10 6 buniek CD34+/kg do dňa aferézy u pacientov s mnohopočetným myelómom Dní Podiel a s Mozobil a G-CSF(n = 144 b ) Podiel a s placebom a G-CSF (n = 150 b ) 1 54,2 % 17,3 % 2 77,9 % 35,3 % 3 86,8 % 48,9 % 4 86,8 % 55,9 % a Percentá stanovené Kaplan-Meierovej metódou b n zahŕňa všetkých pacientov, ktorí absolvovali najmenej jeden deň aferézy Zachraňovaní pacienti V štúdii AMD3100-3101, 62 pacientov (10 v skupine Mozobil + G-CSF a 52 v skupine placebo + G CSF), ktorí nedokázali mobilizovať dostatočný počet buniek CD34+ a preto sa nemohli podrobiť transplantácii, vstúpilo do otvorenej záchrannej procedúry s Mozobilom a G-CSF. Z týchto pacientov bolo 55 % (34 zo 62) mobilizovaných s ≥ 2 x10 6 /kg CD34+ buniek a ich uchytenie bolo úspešné. V štúdii AMD3100-3102 bolo do záchrannej procedúry prijatých 7 pacientov (všetci zo skupiny placebo + G-CSF). Z týchto pacientov bolo 100 % (7 zo 7) mobilizovaných s ≥ 2 x10 6 kg CD34+ buniek a ich uchytenie bolo úspešné. Dávka krvotvorných kmeňových buniek použitých pri každej transplantácii bola stanovovaná investigátorom a nie všetky zhromaždené krvotvorné kmeňové bunky museli byť nevyhnutne transplantované. U pacientov po transplantácii v štúdiách fázy III bol medián času do uchytenia neutrofilov (10 - 11 dní), medián času do uchytenia krvných doštičiek (18 - 20 dní) a životnosť štepu do 12 mesiacov po transplantácii podobné v skupinách, ktoré dostávali Mozobil i placebo. Údaje o mobilizácii a uchytení z podporných štúdií fázy II (dávka plerixafor 0,24 mg/kg sa podávala večer alebo ráno pred aferézou) u pacientov s ne-Hodgkinovským lymfómom, Hodgkinovou chorobou alebo mnohopočetným myelómom boli podobné údajom zo štúdie fázy III. V placebom kontrolovanej štúdií sa hodnotil násobok zvýšenia počtu buniek CD34+ v periférnej krvi (bunky/µl) za 24-hodinové obdobie odo dňa pred prvou aferézou do dňa bezprostredne predchádzajúceho prvej aferéze (Tabuľka 7). Počas tohto 24-hodinového obdobia sa podávala prvá dávka plerixaforu 0,24 mg/kg alebo placeba 10 - 11 hodín pred aferézou. Tabuľka 7. Násobok zvýšenia počtu buniek CD34+ v periférnej krvi po podaní Mozobilu Štúdia Mozobil a G-CSF Placebo a G-CSF Medián Priemer (ŠO) Medián Priemer (ŠO) AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5) AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3) Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Mozobil u detí od 0 do 1 roka pri myelosupresii spôsobenej chemoterapiou pri liečbe malígnych porúch, ktoré vyžadujú transplantáciu autológnych hematopoietických kmeňových buniek (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Účinnosť a bezpečnosť Mozobilu bola hodnotená v otvorenej multicentrickej kontrolovanej štúdii u pediatrických pacientov so solidnými tumormi (vrátane neuroblastómu, sarkómu, Ewingovho sarkómu) alebo s lymfómom, ktorí boli vhodní na autológnu transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (DFI12860). Pacienti s leukémiou, pretrvávajúcim vysokým percentuálnym podielom účasti pred mobilizáciou alebo s predchádzajúcou transplantáciou kmeňových buniek boli vylúčení. Štyridsaťpäť pediatrických pacientov (1 až do 18 rokov) bolo randomizovaných v pomere 2:1, s použitím 0,24 mg/kg Mozobilu so štandardnou mobilizáciou (G-CSF s chemoterapiou alebo bez nej) oproti kontrole (iba štandardná mobilizácia). Priemerný vek bol 5,3 rokov (min:max 1:18) v ramene s Mozobilom oproti 4,7 rokov (min:max 1:17) v kontrolnom ramene. V liečebnom ramene s plerixaforom bol randomizovaný iba jeden pacient mladší ako 2 roky. Medzi liečebnými ramenami bola nerovnováha počtu CD34+ v periférnej krvi v deň prvej aferézy (t.j. pred podaním plerixaforu) s nižším počtom cirkulujúcich PB CD34+ v ramene s plerixaforom. Medián počtu buniek PB CD34+ na začiatku liečby bol 15 buniek/µl v ramene s Mozobilom oproti 35 bunkám/µl v kontrolnom ramene. Primárna analýza ukázala, že u 80 % pacientov v ramene s Mozobilom sa vyskytol aspoň dvojnásobok počtu PB CD34+ od rána dňa predchádzajúceho prvej plánovanej aferéze do rána pred aferézou, oproti 28,6 % pacientov v kontrolovanom ramene (p = 0,0019). Priemerné zvýšenie počtu buniek PB CD34+ od začiatku liečby do dňa aferézy bolo 3,2-násobné v ramene s Mozobilom oproti 1,4-násobnému zvýšeniu v kontrolnom ramene.