Docetaxel Accord 160 mg/8 ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, rastlinné alkaloidy a iné prírodné produkty, taxány, ATC kód: L01CD-02 Mechanizmus účinku Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov a brániaca ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov. Pri docetaxele sa ukázalo, že in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie. Farmakodynamické účinky V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (nie všetky) bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p- glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Karcinóm prsníka Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS ≥ 80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m 2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m 2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m 2 (TAC rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m 2 , po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m 2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m 2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5.dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69 % pacientok, ktoré dostávali TAC a 72 % pacientok, ktoré dostávali FAC. Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC v porovnaní s ramenom FAC (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal. Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC. Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov: Prežívanie bez ochorenia Celkové prežívanie Rozdelenie pacientok Počet pacientok Hazard ratio* 95 % IS p = Hazard ratio* 95 % IS p = Počet pozitívnych uzlín Celkovo 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746 *hazard ratio menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia a celkovým prežívaním v porovnaní s FAC Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805) Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m 2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m 2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m 2 (539 pacientok v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m 2 , po ktorom nasleduje fluórouracil v dávke 500 mg/m 2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m 2 (521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxal sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8 ). V oboch ramenách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkám, ktoré dostávali FAC. Uskutočnila sa jedna primárna analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala po vyše 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradené zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (Disease-free survival - DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival - OS). Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov sa v ramene TAC preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,01). Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 16,5 % zníženie rizika relapsu v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,84, 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech TAC. Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (OS) vyššie v ramene TAC so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46- 1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami. Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 9 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % IS (0,63-1,32)). Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania 8 rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC 91,3 % a v ramene FAC 89 %. Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený. Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pri mediáne času sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú tabuľku): Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-treat“ analýza) Rozdelenie pacientok Počet pacientok v ramene TAC Prežívanie bez ochorenia Hazard ratio* 95 % IS Celkovo 539 0,68 0,49-0,93 Veková kategória 1 <50 rokov 260 0,67 0,43-1,05 ≥50 rokov 279 0,67 0,43-1,05 Veková kategória 2 <35 rokov 42 0,31 0,11-0,89 ≥35 rokov 497 0,73 0,52-1,01 Stav hormonálnych receptorov Negatívny 195 0,7 0,45-1,1 Pozitívny 344 0,62 0,4-0,97 Veľkosť tumoru ≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04 Histologický stupeň Stupeň 1 (zahŕňanedosiahnutie stupňa) 64 0,79 0,24-2,6 Stupeň 2 216 0,77 0,46-1,3 Stupeň 3 259 0,59 0,39-0,9 Menopauzálny stav Pre-Menopauzálny 285 0,64 0,40-1 Post-Menopauzálny 254 0,72 0,47-1,12 *hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC. Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne: TAC FAC Hazard ratio (TAC/FAC) Podskupiny pacientok (n=539) (n=521) (95 % IS) p-hodnota Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapie a Nie 18/214 (8,4 %) 26/227 (11,5 %) 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 Áno 48/325 (14,8 %) 69/294 (23,5 %) 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid FAC = 5-fluórouracil, doxorubicín a cyklofosfamid IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor PR = progesterónový receptor a ER/PR-negatívny alebo Stupeň 3 alebo veľkosť tumora >5 cm Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou. Docetaxel v monoterapii V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientov bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m 2 každé 3 týždne. U pacientov po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom (75 mg/m 2 každé 3 týždne). Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu docetaxelom vzrástol (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátila sa doba odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňov, p = 0,007), bez vplyvu zostala priemerná doba prežitia (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicín 14 mesiacov, p = 0,38) a čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicín 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (u troch prípadov nastalo fatálne kongestívne srdcové zlyhanie). U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m 2 každých 6 týždňov a 6 mg/m 2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov p = 0,0004) a predĺžila sa priemerná doba prežitia (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01). Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8 ). V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba obsahovala antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² ako 1-hodinovú infúziu alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m² ako 3- hodinovú infúziu. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne. Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového podielu pacientov s odpoveďou na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov; p = 0,03). Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %). Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom V štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m 2 ) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m 2 ) (AT režim) s doxorubicínom (60 mg/m 2 ) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m 2 ) (AC režim). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v deň 1 každé 3 týždne. Čas do progresie bol signifikantne vyšší v AT režime oproti AC režimu, p = 0,0138. Priemerný čas do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 – 42,1) v režime AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 – 36,0) v režime AC. Celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu bol signifikantne vyšší v AT režime v porovnaní s AC režimom, p = 0,009. V AT režime bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu 59,3 % (95 % IS: 52,8 – 65,9), kým v AC režime, kde bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu 46,5 % (95 % IS: 39,8 – 53,2). V týchto klinických štúdiách sa ukázalo, že v režime AT sa častejšie vyskytla ťažká neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %) v porovnaní s AC režimom. Na druhej strane, v režime AC sa častejšie vyskytla ťažká anémia (15,8 % oproti 8,5 %) v porovnaní s AT režimom a navyše sa častejšie vyskytla ťažká kardiotoxicita: kongestívne srdcové zlyhanie (3,8 % oproti 2,8 %), absolútne LVEF pokleslo o ≥ 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), absolútne LVEF pokleslo o ≥ 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v režime AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v režime AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života podľa dotazníka EORTC bola porovnateľná a počas liečby a po nej stabilná v oboch režimoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadexpresiou HER2, ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorá dostávala docetaxel (100 mg/m 2 ) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok dostávalo predtým adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či dostávali predtým adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pilotnej štúdii bola imunohistochémia (IHC). Malý počet pacientok bol testovaný s použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke: Parameter Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom 1 n = 92 Docetaxel 1 n = 94 Podiel odpovedí (95 % IS) 61 %(50-71) 34 %(25-45) Medián trvania odpovede (mesiace)(95 % IS) 11,4(9,2-15,0) 5,1(4,4-6,2) Medián TTP (mesiace) (95 % IS) 10,6(7,6-12,9) 5,7(5,0-6,5) Medián prežívania (mesiace)(95 % IS) 30,5 2 (26,8-ne) 22,1 2 (17,6-28,9) TTP = čas do progresie; “ne” znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol. 1Analýza celého súboru (intent-to-treat) 2 Stanovený medián prežívania Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m 2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1250 mg/m 2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m 2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Priemerné prežívanie bolo 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Priemerný čas do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel). Nemalobunkový karcinóm pľúc Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s alebo bez rádioterapie V štúdii fázy III bol u predliečených pacientov čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňov) a priemerná doba prežitia signifikantne vyššia pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m 2 v porovnaní s Best Supportive Care. Podiel 1-ročného prežitia bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m 2 v porovnaní s BSC sa použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liekov súvisiacichi s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p < 0,01). Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a priemerná doba odpovede bola 26,1 týždňov. Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie Do štúdie fázy III bolo zaradených 1218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v neoperovateľom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % a viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m 2 v jednohodinovej infúzii s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m 2 počas 30-60 minút každé 3 týždne (TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m 2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml za minútu) počas 30-60 minút každé 3 týždne, alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m 2 počas 6-10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m 2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis). Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, priemerný čas do progresie, podiel odpovedí pre dva režimy štúdie. TCisn = 408 VCisn = 404 Štatistická analýza Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ): Medián prežívania (mesiace) 11,3 10,1 Hazard ratio: 1,122 [97,2 % IS: 0,937; 1,342]* 1-ročné prežívanie( %) 46 41 Rozdiel v liečbe: 5,4 % [95 % IS: -1,1; 12,0] 2-ročné prežívanie ( %) 21 14 Rozdiel v liečbe: 6,2 % [95 % IS: 0,2; 12,3] Medián času do progresie ochorenia (týždne): 22,0 23,0 Hazard ratio: 1,032[95 % IS: 0,876; 1,216] Celkový podiel odpovedí ( %): 31,6 24,5 Rozdiel v liečbe: 7,1 % [95 % IS: 0,7; 13,5] *:Korigované pre viacnásobné porovnávania a adjustované na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc, zmeny v celkovom stave podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov. Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis. Karcinóm prostaty Metastatický kastračne rezistentný karcinóm prostaty V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III (TAX 327) sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty. Celkový počet 1006 pacientov s KPS ≥ 60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín: Docetaxel 75 mg/m 2 každé 3 týždne po 10 cyklov. Docetaxel 30 mg/m 2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov po 5 cyklov v 6 týždňovom cykle. Mitoxantrón 12 mg/m 2 každé 3 týždne po 10 cyklov. Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite. U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v ramene s docetaxelom nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnom ramene. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre rameno docetaxelu oproti kontrolnému ramenu sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke: Koncový ukazovateľ Docetaxel každé 3 týždne Docetaxel každý týždeň Mitoxantrón každé 3 týždne Počet pacientovMedián prežívania (mesiace) 95 % ISHazard ratio 95 % ISp-hodnota † * 33518,9(17,0-21,2)0,761(0,619-0,936)0,0094 33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624 33716,5(14,4-18,6)------ Počet pacientovPSA** pomer odpovedí ( %) 95 % ISp-hodnota* 29145,4(39,5-51,3)0,0005 28247,9(41,9-53,9)< 0,0001 30031,7(26,4-37,3)-- Počet pacientovPomer odpovedí bolesti ( %) 95 % ISp-hodnota* 15334,6(27,1-42,7)0,0107 15431,2(24,0-39,1)0,0798 15721,7(15,5-28,9)-- Počet pacientovPomer odpovedí nádoru ( %) 95 % ISp-hodnota* 14112,1(7,2-18,6)0,1112 1348,2(4,2-14,2)0,5853 1376,6(3,0-12,1)-- †Stratifikovaný log rank test *Prah štatistickej významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický špecifický antigén Na základe skutočnosti, že pri docetaxeli podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxeli podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanom každý týždeň. Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami. Metastatický hormonálne senzitívny karcinóm prostaty Štúdia STAMPEDE V randomizovanej multicentrickej, viacramennej, viacstupňovej štúdii (MAMS) so spojenou fázou II/III (STAMPEDE – MRC PR08) bola vyhodnocovaná bezpečnosť a účinnosť docetaxelu podávaného súbežne so štandardnou liečbou (ADT) u pacientov s vysoko rizikovým lokálne pokročilým alebo metastatickým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty. Celkovo 1776 pacientov mužského pohlavia bolo alokovaných do liečebných ramien: Štandardná liečba + docetaxel 75 mg/m², podávané každé 3 týždne v 6 cykloch Štandardná liečba samotná Docetaxelový režim bol podávaný v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite. Z 1776 randomizovaných pacientov malo 1086 pacientov (61 %) metastatické ochorenie, 362 pacientov bolo randomizovaných na docetaxel v kombinácii so štandardnou liečbou, 724 pacientov dostávalo štandardnú liečbu samotnú. U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty bol medián celkového prežívania významne dlhší v skupine liečenej docetaxelom ako v skupine so štandardnou liečbou samotnou, medián celkového prežívania bol o 19 mesiacov dlhší pri pridaní docetaxelu k štandardnej liečbe (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p=0,005). Výsledky týkajúce sa účinnosti u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty v ramene s docetaxelom v porovnaní s kontrolným ramenom sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke: Účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom a štandardnou liečbou u pacientov s metastatickým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty (STAMPEDE) Koncový ukazovateľ Docetaxel + štandardná liečba Štandardná liečba samotná Počet pacientov s metastatickým karcinómom prostatyMedián celkového prežívania (mesiace)95 % CI 3626251-73 7244340-48 Upravené hazard ratio 95 % CIp-hodnotaa 0,76(0,62-0,92)0,005 Prežívanie bez zlyhaniab 20,416,8-25,2 129,6-12 Medián (mesiace) 95 % CI Upravené hazard ratio 95 % CIp-hodnotaa 0,66(0,57-0,76)< 0,001 a p-hodnota vypočítaná z pravdepodobnosti ratio testu a upravená s ohľadom na všetky stratifikačné faktory (okrem centra a plánovanej hormonálnej liečby) a stratifikovaná dobou skúšania b Prežívanie bez zlyhania: čas od randomizácie do prvého zaznamenania aspoň jedného: biologické zlyhanie (definované ako zvýšenie PSA o 50 % nad 24-týždňovým nadir a nad ng/ml a potvrdené retestom alebo liečbou); progresia lokálne, v lymfatických uzlinách alebo vo vzdialených metastázach, udalosti spojené so skeletom; alebo smrť kvôli karcinómu prostaty. Štúdia CHAARTED V randomizovanej multicentrickej štúdii (CHAARTED) fázy III bola vyhodnocovaná bezpečnosť a účinnosť docetaxelu podávaného na začiatku androgén-deprivačnej terapie (ADT) u pacientov s metastatickým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty. Celkovo 790 pacientov mužského pohlavia bolo alokovaných do 2 liečebných skupín. ADT + docetaxel 75 mg/m² podávaný na začiatku ADT, každé 3 týždne v 6 cykloch ADT samotná Medián celkového prežívania bol štatisticky významne dlhší v skupine s liečbou docetaxelom ako v skupine so samotnou ADT, s mediánom celkového prežívania o 13,6 mesiacov dlhším pri pridaní docetaxelu k ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95 % interval spoľahlivosti (CI) = 0,47-0,80, p=0,0003). Výsledky týkajúce sa účinnosti v ramene s docetaxelom v porovnaní s kontrolným ramenom sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke: Účinnosť docetaxelu a ADT v liečbe pacientov s metastatickým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty (CHAARTED) Koncový ukazovateľ Docetaxel +ADT ADT samotná Počet pacientov 397 393 Medián celkového prežívania (mesiace) Všetci pacienti 57,6 44,0 95 % CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Upravené hazard ratio 0,61 -- 95 % CI (0,47-0,80) -- p-hodnotaa 0,0003 -- Prežívanie bez progresie Medián (mesiace) 19,8 11,6 95 % CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Upravené hazard ratio 0,60 -- 95 % CI 0,51-0,72 -- p-hodnota* P<0,0001 -- PSA odpoveď** po 6 mesiacoch – N(%)p-hodnotaa* 127 (32,0)<0,0001 77 (19,6)-- PSA odpoveď** po 12 mesiacoch – N(%)p-hodnotaa* 110 (27,7)<0,0001 66 (16,8)-- Čas do kastračne rezistentného karcinómu prostatyb Medián (mesiace) 20,2 11,7 95 % CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Upravené hazard ratio 0,61 -- 95 % CI (0,51-0,72) -- p-hodnotaa* <0,0001 -- Čas do klinikej progresiec Medián (mesiace) 33,0 19,8 95 % CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Upravené hazard ratio 0,61 -- 95 % CI (0,50-0,75) -- p-hodnotaa* <0,0001 -- a Premenné času do vzniku udalosti: Stratifikovaný log-rank test. Premenné pre mieru odpovedí: Fisherov exaktný test * p-hodnota na deskriptívny účel. ** PSA odpoveď: odpoveď na antigény špecifické pre prostatu: hladina PSA <0,2 ng/ml merané pre dve konzekutívne merania s odstupom najmenej 4 týždňov. b Čas do kastračne rezistentného karcinómu prostaty = čas od randomizácie do progresie PSA alebo klinickej progresie (t.j. nárast symptomatických kostných metastáz, progresia podľa kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) alebo klinického zhoršenia kvôli karcinómu podľa názoru investigátora), podľa toho, čo nastane skôr. c Čas do klinickej progresie = čas od randomizácie do klinickej progresie (t.j. nárast príznakov kostných metastáz; progresia podľa RECIST; alebo klinické zhoršenie kvôli karcinómu podľa názoru investigátora). Adenokarcinóm žalúdka Uskutočnilo sa multicentrické, otvorené, randomizované klinické skúšanie na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacietov s KPS > 70 buď docetaxexl (T) (75 mg/m 2 v deň 1) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m 2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F) (750 mg/m 2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m 2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (1000 mg/m 2 denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v ramene TCF bola 3 týždne a v ramene CF 4 týždne. V ramene TCF bol priemerný počet 6 cyklov na pacienta (v rozsahu 1-16) v porovnaní s ramenom CF, kde bol priemerný počet 4 cykly na pacienta (v rozsahu 1-12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech ramena TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech ramena TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke: Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka Koncový ukazovateľ TCFn = 221 CFn = 224 Medián TTP (mesiace) 5,6 3,7 (95 % IS) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Hazard ratio 1,473 (95 % IS) (1,189-1,825) *p-hodnota 0,0004 Medián prežívania (mesiace) 9,2 8,6 (95 % IS) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2-ročný odhad ( %) 18,4 8,8 Hazard ratio 1,293 (95 % IS) (1,041-1,606) *p-hodnota 0,0201 Celkový podiel odpovedí (CR+PR) ( %) 36,7 25,4 p-hodnota 0,0106 Podiel pacientov s kontinuálnou progresiou ( %) 16,7 25,9 *nestratifikovaný logrank test Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy konzistentne svedčia v prospech ramena TCF v porovnaní s ramenom CF. Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná pri mediáne sledovania 41,6 mesiacov, ukázala, že benefit TCF oproti CF bol jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania, ďalší rozdiel, aj keď štatisticky nie významný, bol taktiež v prospech TCF. Zlepšenie kvality života a klinický benefit bol konzistentne preukázaný vo väčšej miere v ramene TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF. Karcinóm hlavy a krku Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m 2 , po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m 2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m 2 denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m 2 , po ktorom nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1000 mg/m 2 denne počas 5 dní. Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT). Regionálna liečba radiáciou sa uskutočnila buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo akcelerovanými/hyperfrakcionovanými režimami rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred alebo po rádioterapii. Pacienti v ramene TPF dostávali profylaxiu antibiotikami a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní počínajúc v deň 5 každého cyklu, alebo ekvivalent. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (PFS, progression free survival), bol štatisticky významne vyšší v ramene TPF (medián PFS: 11,4) v porovnaní s ramenom PF (medián PFS: 8,3 mesiacov), p = 0,0042, pričom celkový medián sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech ramena TPF (medián OS: 18,6) v porovnaní s ramenom PF (medián OS: 14,5 mesiacov) pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke: Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-treat“ analýza) Koncový ukazovateľ Docetaxel +Cis+5-FU n = 177 Cis + 5-FUn = 181 Medián prežívania bez progresie (mesiace)(95 % IS) 11,4(10,1-14,0) 8,3(7,4-9,1) Adjustovaný Hazard ratio (95 % IS)*p-hodnota 0,70(0,55-0,89)0,0042 Medián prežívania (mesiace)(95 % IS) 18,6(15,7-24,0) 14,5(11,6-18,7) Hazard ratio (95 % IS)**p-hodnota 0,72(0,56-0,93)0,0128 Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu ( %)(95 % IS) 67,8(60,4-74,6) 53,6(46,0-61,0) ***p-hodnota 0,006 Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] ( %)(95 % IS) 72,3(65,1-78,8) 58,6(51,0-65,8) ***p-hodnota 0,006 Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± n = 128 n = 106 rádioterapiu (mesiace) 15,7 11,7 (95 % IS) (13,4-24,6) (10,2-17,4) Hazard ratio 0,72 (95 % IS) (0,52-0,99) **p-hodnota 0,0457 Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + 5-FU *Coxov model (upravený vzhľadom na lokalizáciu primárneho nádoru, T a N klinické štádiá a výkonnostný stav podľa WHO) **Logrank test ***Chi-kvadrát test Parametre kvality života U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30). Parametre klinického prínosu Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálnosti stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní s ramenom PF. Medián času do prvého zhoršenia WHO výkonnostného stavu bol štatisticky významnejšie dlhší v ramene TPF v porovnaní s ramenom PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti. Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324) Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neodstrániteľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovania orgánu. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania, a úspech zachovania orgánu nebol formálne určený. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali intravenóznou infúziou 75 mg/m 2 docetaxelu (T) v deň 1, po ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² podávaná ako 30-minútová až 3-hodinová intravenózna infúzia a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m 2 /deň od dňa 1 do dňa 4. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (TPF/CRT) chemorádioterapiu (CRT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m 2 ako 30-minútovú až 3- hodinovú intravenóznu infúziu v deň 1 a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5- fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m 2 /deň od dňa 1 do dňa 5. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (PF/CRT) CRT. Pacienti v obidvoch ramenách liečby dostávali počas 7 týždňov CRT, po čom nasledovala indukčná chemoterapia s minimálnym odstupom 3 týždne, no nie viac ako 8 týždňov od začatia posledného cyklu (22. až 56. deň posledného cyklu). Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) ako jednohodinová intravenózna infúzia v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa uskutočnila pomocou megavoltového ožarovača použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70-72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetci pacienti v docetaxelovom ramene štúdie dostávali profylaxiu antibiotikami. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne vyšší (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (pomer rizík (HR, hazard ratio) = 0,70; 95 % interval spoľahlivosti (CI, confidence interval) = 0,54-0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesiacov zlepšenie v mediáne PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke: Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-treat“ analýza) Koncový ukazovateľ Docetaxel + Cis + 5-FUn = 255 Cis + 5-FUn = 246 Celkový medián prežívania (mesiace) 70,6 30,1 (95 % CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Hazard ratio: 0,70 (95 % CI) (0,54-0,90) *p-hodnota 0,0058 Medián PFS (mesiacov) (95 % CI) 35,5 (19,3-NA) 13,1(10,6-20,2) Hazard ratio: (95 % CI)**p-hodnota 0,71(0,56-0,90)0,004 Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu ( %)(95 % CI) 71,8(65,8-77,2) 64,2(57,9-70,2) ***p-hodnota 0,070 Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- chemorádiotarapia] ( %)(95 %CI) 76,5(70,8-81,5) 71,5(65,5-77,1) ***p-hodnota 0,209 Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatin + fluóruracil *upravený log-rank test **upravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania ***Chi kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania NA-neaplikovateľné Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Docetaxel vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka, nemalobunkovom karcinóme pľúc, karcinóme prostaty, karcinóme žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).