Veltassa 16,8 g Prášok na perorálnu suspenziu

Farmakoterapeutická skupina: lieky na liečbu hyperkaliémie a hyperfosfatémie.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: V03AE09 Mechanizmus účinku Patiromer sa nevstrebáva, ide o katexový polymér, ktorý obsahuje komplex sorbitolu vápnika ako párový ión. Patiromer zvyšuje fekálne vylučovanie draslíka väzbou draslíka v lúmene gastrointestinálneho traktu. Väzba draslíka znižuje koncentráciu voľného draslíka v gastrointestinálnom lúmene, čo má za následok zníženie hladiny draslíka v sére. Farmakodynamické účinky U zdravých dospelých účastníkov klinického skúšania patiromer spôsobil zvýšené fekálne vylučovanie draslíka závislé od dávky a zodpovedajúce znížené urinárne vylučovanie draslíka bez zmeny draslíka v sére. Podávanie 25,2 g patiromera raz denne počas 6 dní malo za následok priemerné zvýšené fekálne vylučovanie draslíka 1 283 mg/deň a priemerné znížené urinárne vylučovanie draslíka 1 438 mg/deň. Denné urinárne vylučovanie vápnika sa zvýšilo v porovnaní s východiskovou hodnotou o 53 mg/deň. V otvorenej štúdii na zhodnotenie času do nástupu účinku sa zistilo štatisticky významné zníženie hodnoty draslíka v sére u hyperkaliemických pacientov 7 hodín po podaní prvej dávky. Po vysadení patiromera zostala hladina draslíka stabilná počas 24 hodín po poslednej dávke a potom znova rástla počas 4 dní pozorovania. Klinická účinnosť a bezpečnosť Celkovo bolo v klinických skúšaniach fázy 2 a 3 až 99,5 % pacientov vo východiskovom stave liečených inhibítormi RAAS, 87,0 % malo CKD s eGFR < 60 ml/min/1,73 m², 65,6 % malo diabetes mellitus a 47,5 % malo srdcové zlyhanie. Štúdia 1 (OPAL-HK) Bezpečnosť a účinnosť patiromera sa preukázali v dvojdielnej jednoducho zaslepenej štúdii s randomizovaným vysadením lieku v druhej fáze, ktorá hodnotila túto liečbu u hyperkaliemických dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD) na stabilných dávkach aspoň jedného inhibítora systému RAAS (t. j. inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín [ACEI], blokátora receptorov angiotenzínu II [ARB] alebo antagonistu mineralokortikoidného receptora [MRA]). V časti A 243 pacientov užívalo patiromer počas 4 týždňov. Pacienti s východiskovou hodnotou draslíka v sére 5,1 mmol/l až < 5,5 mmol/l dostali úvodnú dávku s 8,4 g patiromera na deň (ako rozdelenú dávku) a pacienti s východiskovou hodnotou draslíka v sére 5,5 mmol/l až < 6,5 mmol/l dostali úvodnú dávku so 16,8 g patiromera na deň (ako rozdelenú dávku). Dávka sa titrovala podľa potreby v závislosti od hladiny draslíka v sére, ktorá sa hodnotila počínajúc tretím dňom a potom v rámci týždenných vizít do konca 4-týždňového liečebného obdobia, s cieľom udržať hladinu draslíka v sére v cieľovom rozmedzí (3,8 mmol/l až < 5,1 mmol/l). Priemerné denné dávky patiromera boli 13 g a 21 g u pacientov s hodnotou draslíka v sére 5,1 až < 5,5 mmol/l a 5,5 až < 6,5 mmol/l v uvedenom poradí. Priemerný vek pacientov bol 64 rokov (54 % vo veku 65 rokov a viac, 17 % vo veku 75 rokov a viac), 58 % pacientov boli muži a 98 % boli belosi. Približne 97 % pacientov malo hypertenziu, 57 % malo diabetes 2. typu a 42 % malo srdcové zlyhanie. Priemerné hladiny draslíka v sére a zmena hladiny draslíka v sére z východiskovej hodnoty v časti A na hodnotu v štvrtom týždni v časti A sú uvedené v tabuľke 1. Čo sa týka sekundárneho výstupu v časti A, 76 % (95 % CI: 70 %, 81 %) pacientov malo hodnotu draslíka v sére v cieľovom rozsahu od 3,8 mmol/l do < 5,1 mmol/l vo štvrtom týždni v časti A. Tabuľka 1: Fáza užívania patiromera (časť A): primárny výsledok Východisková hodnota draslíka Celková populácia(n = 237) 5,1 až < 5,5 mmol/l(n = 90) 5,5 až < 6,5 mmol/l(n = 147) Draslík v sére (mmol/l) Východisková hodnota, priemer (SD) 5,31 (0,57) 5,74 (0,40) 5,58 (0,51) Zmena z východiskovej hodnoty v 4. týždni, Priemer ± SE (95 % CI) −0,65 ± 0,05(−0,74, −0,55) −1,23 ± 0,04(−1,31, −1,16) −1,01 ± 0,03(−1,07, −0,95) hodnota p < 0,001 V časti B bolo randomizovaných 107 pacientov s východiskovou hodnotou hladiny draslíka v sére v časti A 5,5 mmol/l až < 6,5 mmol/l a s hodnotou hladiny draslíka v sére vo štvrtom týždni časti A v cieľovom rozsahu (3,8 mmol/l až < 5,1 mmol/l) stále liečených inhibítorom systému RAAS, ktorí mali pokračovať v užívaní patiromera alebo placeba po dobu 8 týždňov, aby sa vyhodnotil vplyv odobratia patiromera na hladinu draslíka v sére. U pacientov užívajúcich patiromer bola priemerná denná dávka 21 g na začiatku časti B a v priebehu časti B. Primárnym výsledkom časti B bola zmena hodnoty draslíka v sére z východiskovej hodnoty v časti B na hodnotu v čase najbližšej kontrolnej návštevy, keď hladina draslíka v sére u pacienta bola prvýkrát mimo rozsahu 3,8 až < 5,5 mmol/l alebo na hodnotu vo štvrtom týždni časti B, ak hladina draslíka v sére u pacienta zostala v rozsahu. V časti B sa hodnota draslíka v sére výrazne zvýšila u pacientov užívajúcich placebo v porovnaní s pacientmi naďalej užívajúcimi patiromer (p < 0,001). U viacerých pacientov užívajúcich placebo (91 % [95 % CI (interval spoľahlivosti): 83 %, 99 %]) sa vyvinula hladina draslíka v sére ≥ 5,1 mmol/l kedykoľvek v priebehu časti B v porovnaní s pacientmi užívajúcimi patiromer (43 % [95 % CI: 30 %, 56 %]), p < 0,001. U viacerých pacientov užívajúcich placebo (60% [95 % CI (interval spoľahlivosti): 47 %, 74 %]) sa vyvinula hladina draslíka v sére ≥ 5,5 mmol/l kedykoľvek v priebehu časti B v porovnaní s pacientmi užívajúcimi patiromer (15 % [95 % CI: 6%, 24%]), p < 0,001. V časti B sa hodnotil aj potenciál patiromera na umožnenie súbežnej liečby inhibítorom systému RAAS: Päťdesiat dva percent (52 %) účastníkov klinického skúšania užívajúcich placebo vysadilo liečbu inhibítorom systému RAAS z dôvodu opakovanej hyperkaliémie v porovnaní s 5 % účastníkov klinického skúšania užívajúcich patiromer. Štúdia 2 (AMETHYST-DN) Účinok užívania patiromera po dobu 52 týždňov sa hodnotil v otvorenej štúdii s 304 hyperkaliemickými pacientmi s chronickým ochorením obličiek a diabetes mellitus 2. typu na stabilných dávkach inhibítora RAAS. Priemerný vek pacientov bol 66 rokov (59,9 % vo veku 65 rokov a viac, 19,7 % vo veku 75 rokov a viac), 63 % pacientov boli muži a všetci boli belosi. Znížené hodnoty hladiny draslíka v sére pri užívaní patiromera sa udržali v priebehu 1 roka chronickej liečby, ako je znázornené na obrázku 1, s nízkym výskytom hypokaliémie (2,3 %), pričom väčšina účastníkov klinického skúšania dosiahla (97,7 %) a udržala si cieľovú hladinu draslíka v sére (celkovo bola počas udržiavacieho obdobia hodnota draslíka v sére v cieľovom rozsahu približne 80 % času). U pacientov s východiskovou hodnotou draslíka v sére > 5,0 až 5,5 mmol/l a s úvodnou dávkou 8,4 g patiromera denne bola priemerná denná dávka 14 g, pričom u pacientov s východiskovou hodnotou draslíka v sére > 5,5 až < 6,0 mmol/l a s úvodnou dávkou 16,8 g patiromera denne bola priemerná denná dávka 20 g počas celej doby štúdie. Obrázok 1: Priemerná hodnota (95 % CI (interval spoľahlivosti)) draslíka v sére po čase Východisková hodnota sérového K + > 5,0 až 5,5 mmol/l Priemerná hodnota (95 % CI) draslíka v sére (mmol/l) Východisková hodnota K + v sére > 5,5 až 6,0 mmol/l Vizita v rámci štúdie (týždeň) Kontrola(deň) Počet účastníkov klinického skúšania: Nižšia vrstva K + : 218 199 192 175 168 161 161 163 158 156 151 148 149 145 131 126 Vyššia vrstva K + : 83 73 70 65 62 62 62 61 53 53 53 52 49 49 48 47 Štúdia 3 (PEARL-HF) Schopnosť patiromera umožniť súbežnú liečbu spironolaktónom sa skúmala v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so srdcovým zlyhaním, u ktorých sa klinicky indikovalo užívanie MRA. Pacienti začali užívať spironolaktón v dávkach 25 mg/deň súčasne so svojou randomizovanou liečbou (patiromer 12,6 g dvakrát denne alebo placebo), pričom dávky sa titrovali na 50 mg/deň po 14. dni, ak sa dosiahla hladina draslíka v sére > 3,5 a ≤ 5,1 mEq/l. V rámci štúdie bolo liečených 105 randomizovaných pacientov (patiromer užívalo 56 a placebo 49 pacientov), ktorých priemerný vek bol 68,3 roka, pričom 60,6 % tvorili muži, 97,1 % malo europoidný pôvod a priemerná hodnota eGFR bola 81,3 ml/min. Priemerné východiskové hodnoty draslíka v sére boli 4,71 mEq/l pri patiromeri a 4,68 mEq/l pri placebe. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti (zmena hladiny draslíka v sére v porovnaní s východiskovým stavom na konci 28-dňového obdobia liečby) bol výrazne nižší v skupine pacientov s patiromerom (p < 0,001) (priemer LS [SEM]: −0,21 [0,07] mEq/l) v porovnaní so skupinou pacientov s placebom (priemer LS [SEM]: +0,23 [0,07] mEq/l). V skupine s patiromerom bolo aj menej pacientov s hodnotou draslíka v sére > 5,5 mEq/l (7,3 % oproti 24,5 %, p = 0,027) a viac pacientov užívajúcich spironolaktón 50 mg/deň (90,9 % oproti 73,5 %, p = 0,022). Štúdia 4 (AMBER) Schopnosť patiromera umožniť súbežnú liečbu spironolaktónom u pacientov s rezistentnou hypertenziou a chronickým ochorením obličiek (CKD) sa ďalej skúmala v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii počas 12 týždňov. Normokalemickí pacienti začali užívať spironolaktón v dávkach 25 mg denne súčasne so svojou randomizovanou liečbou (patiromer 8,4 g alebo placebo denne). Dávky patiromera/placeba sa titrovali týždenne (do 25,2 g denne), aby sa hladina draslíka v sére udržala na hodnote ≥ 4,0 mEq/l a ≤ 5,1 mEq/l. V 3. týždni alebo po jeho uplynutí bola dávka spironolaktónu zvýšená na 50 mg denne u účastníkov klinického skúšania so systolickým krvným tlakom ≥ 120 mmHg a hodnotou draslíka v sére ≤ 5,1 mEq/l. Z celkového počtu 295 randomizovaných pacientov liečených v rámci štúdie (patiromer užívalo 147 a placebo 148 pacientov), ktorých priemerný vek bol 68,1 roka, tvorili 51,9 % muži, 98,3 % malo europoidný pôvod a priemerná hodnota eGFR bola 35,73 ml/min/1,73 m 2 . Pri randomizácii boli priemerné východiskové hodnoty draslíka v sére 4,74 mEq/l pri patiromeri a 4,69 mEq/l pri placebe. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti, pomer pacientov zostávajúcich na spironolaktóne v 12. týždni bol výrazne vyšší (p < 0,0001) v skupine pacientov s patiromerom (85,7 %) v porovnaní so skupinou s placebom (66,2 %). Výrazne viac pacientov užívalo spironolaktón 50 mg/deň (69,4 % oproti 51,4 %). Celkovo pacienti v skupine s patiromerom zostali na spironolaktóne o 7,1 dňa dlhšie (95 % CI 2,2 – 12,0; p = 0,0045) v porovnaní so skupinou s placebom a dostávali výrazne vyššie kumulatívne dávky spironolaktónu (2942,3 (SE 80,1) mg oproti 2580,7 (SE 95,8) mg, p = 0,0021). V skupine s patiromerom bolo tiež výrazne menej pacientov s hodnotami draslíka v sére ≥ 5,5 mEq/l (35,4 % oproti 64,2 %, p < 0,001). V 12. týždni sa stredný systolický krvný tlak znížil o 11,0 mmHg (SD 15,34) v skupine so spironolaktónom + placebom a o 11,3 mmHg (SD 14,11) v skupine so spironolaktónom + patiromerom. Tieto poklesy oproti východiskovej hodnote boli štatisticky významné v každej liečebnej skupine (p < 0,0001), nie však štatisticky významné medzi oboma skupinami. Účinok jedla V otvorenej štúdii bolo randomizovaných 114 pacientov s hyperkalémiou, ktorí mali užívať patiromer raz denne s jedlom alebo bez jedla. Hladina draslíka v sére na konci liečby, zmena z východiskovej hodnoty hladiny draslíka v sére a priemerná dávka patiromera boli medzi skupinami podobné. Pediatrická populácia V otvorenej štúdii s viacerými dávkami sa hodnotili účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť patiromera pre perorálnu suspenziu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až < 18 rokov s CKD nezávislej od dialýzy a hyperkaliémiou. Pacienti so závažnou gastrointestinálnou diagnózou alebo chirurgickým zákrokom boli vyradení. Štúdia zahŕňala 2 fázy liečby: najskôr úvodnú 14-dňovú fázu hľadania dávky á následnú 24-týždňovú fázu dlhodobej liečby s celkovým trvaním až do 26 týždňov. Štúdia obsahovala dve vekové skupiny: 12 až < 18 rokov a 6 až < 12 rokov. Úvodné dávky patiromera v každej vekovej skupine boli vybrané na základe mediánu hmotnosti. Patiromer sa podával jedenkrát denne ako prášok na perorálnu suspenziu. Celkovo dokončilo fázu hľadania dávky 23 účastníkov (14 účastníkov vo veku 12 až < 18 rokov a 9 účastníkov vo veku 6 až < 12 rokov) a fázu dlhodobej liečby dokončilo 21 účastníkov (12 účastníkov vo veku 12 až < 18 rokov a 9 účastníkov vo veku 6 až < 12 rokov). Žiadny účastník nebol vyradený zo štúdie z dôvodu bezpečnostných obáv. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti tejto štúdie bola zmena hladín draslíka v sére na 14. deň oproti východiskovej hodnote. V oboch vekových skupinách sa do 14. dňa pozoroval pokles hladín draslíka v sére: priemerná zmena (SD) hladín draslíka oproti východiskovej hodnote bola vo vekovej skupine 12 až < 18 rokov -0,50 (0,542) mEq/l a vo vekovej skupine 6 až < 12 rokov -0,14 (0,553) mEq/l. Zmena sa zachovala počas celej štúdie, kým prebiehala liečba (obrázok 2). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli podiel účastníkov s hladinou draslíka v sére v cieľovom rozsahu (3,8 až 5,0 mEq/l) na 14. deň (fáza hľadania dávky) a podľa návštevy kedykoľvek do 6. mesiaca (obdobie dlhodobej liečby). Vo vekovej skupine 12 až < 18 rokov dosiahlo hladiny draslíka v sére v cieľovom rozsahu 50,0 % účastníkov na 14. deň a 81,8 % účastníkov v 26. týždni. Dávka patiromera 4,2 g/deň sa javí byť vhodnou úvodnou dávkou pre túto skupinu. Vo vekovej skupine 6 až < 12 rokov dosiahlo hladiny draslíka v sére v cieľovom rozsahu len 12,5 % účastníkov na 14. deň a 22,2 % účastníkov v 26. týždni. Obrázok 2. Priemerné (±95 % IS) hladiny draslíka v sére (bezpečnostná populácia, N = 23) Poznámky: a Východisková hodnota (BL) bola posledná nechýbajúca hodnota z centrálneho laboratória získaná pred dátumom a časom prvej dávky patiromera. b Sledovanie 2 sa uskutočnilo v rámci voliteľnej návštevy na pracovisku a mohlo sa uskutočniť telefonicky. Údaje o hladine draslíka v sére získané v deň začatia dialýzy alebo po ňom boli vylúčené. BL = východisková hodnota, IS = interval spoľahlivosti, D = deň, FU = sledovanie, W = týždeň. Vo vekovej skupine 12 až < 18 rokov na 14. deň a na konci liečby bol medián predpísanej dávky patiromera 4,2, resp. 8,4 g/deň. Priemerná zmena hladín draslíka v sére oproti východiskovej hodnote bola -0,5, respektíve -1,08 mEq/l. Vo vekovej skupine 6 až < 12 rokov na 14. deň a na konci liečby bol medián predpísanej dávky patiromera 6,0, resp. 8,0 g/deň. Priemerná zmena hladín draslíka oproti východiskovej hodnote bola -0,14, resp. -0,5 mEq/l. U účastníkov vo veku 12 až 17 rokov výsledky odpovede na dávku kvalitatívne preukázali, že vyššia dávka patiromera bola spojená s vyšším znížením hladiny draslíka v sére v intervale liečby. Vo vekovej skupine 6 až < 12 rokov však neboli výsledky hľadania dávky presvedčivé. Na stanovenie pomeru prínosu a rizík u účastníkov vo veku až < 12 rokov sa teda vyžaduje ďalšie hodnotenie patiromera. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Veltassou u detí mladších ako 6 rokov pri liečbe hyperkaliémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).