Lyfnua 45 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: iné antitusiká, ATC kód: R05DB29 Mechanizmus účinku Gefapixant je selektívny antagonista P2X3 receptora. Gefapixant tiež vykazuje aktivitu proti podtypu P2X2/3 receptora. P2X3 receptory sú ATP-riadené iónové kanály, ktoré sa nachádzajú na senzorických C vláknach nervus vagus v dýchacích cestách. K aktivácii C vlákien dochádza v odpovedi na zápal alebo dráždivé chemické látky. Počas zápalových stavov sa z buniek sliznice dýchacích ciest uvoľňuje ATP. Väzba extracelulárneho ATP na P2X3 receptory je C vláknami vnímaná ako signál poškodenia. Aktivácia C vlákien, ktorá je pacientom vnímaná ako dráždenie na kašeľ, spúšťa reflex kašľa. Blokovanie signalizácie ATP prostredníctvom P2X3 receptorov znižuje nadmernú aktiváciu senzorických nervov a nadmerný kašeľ indukovaný extracelulárnym ATP. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdie refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa hodnotiace objektívnu frekvenciu kašľa Účinnosť lieku Lyfnua v liečbe refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa sa skúmala v dvoch 52-týždňových, multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých s refraktérnym alebo nevysvetliteľným chronickým kašľom. Refraktérny chronický kašeľ (RCC) bol definovaný ako kašeľ súvisiaci s komorbiditou (napr. astma, gastroezofágová refluxná choroba alebo syndróm kašľa horných dýchacích ciest), ktorý pretrváva napriek primeranej liečbe komorbidity. Nevysvetliteľný chronický kašeľ (UCC) bol definovaný ako kašeľ, ktorý nesúvisí s komorbiditou aj napriek dôkladnému klinickému vyšetreniu. Primárnym cieľom oboch štúdií fázy 3 bolo hodnotenie účinnosti lieku Lyfnua v znižovaní 24-hodinovej frekvencie kašľa v porovnaní s placebom. Zníženie bdelej frekvencie kašľa a kvalita života zameraná na kašeľ boli sekundárne ukazovatele. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na užívanie dávok lieku Lyfnua 45 mg, 15 mg alebo placeba dvakrát denne. Obdobie primárnej účinnosti v štúdii COUGH-1 (NCT03449134) bolo 12 týždňov, po ktorom nasledovalo predĺžené obdobie so zaslepením v trvaní 40 týždňov. Obdobie primárnej účinnosti v štúdii COUGH-2 (NCT03449147) bolo 24 týždňov, po ktorom nasledovalo predĺžené obdobie so zaslepením v trvaní 28 týždňov. Pacienti zahrnutí v štúdiách COUGH-1 a COUGH-2 boli aktuálni nefajčiari, neliečili sa inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (angiotensin converting enzyme, ACE), mali diagnostikovaný RCC alebo UCC a mali chronický kašeľ počas viac ako 1 roka. Väčšina pacientov bola ženského pohlavia (75 %), bielej rasy (80 %) a pochádzala z Európy (53 %) s priemerným vekom 58 rokov (rozsah 19 až 89) a 7 % pacientov bolo starších ako 75 rokov. Celkovo 61,5 % pacientov malo diagnostikovaný RCC, 38,5 % malo UCC a priemerná dĺžka trvania chronického kašľa bola 11 rokov. Frekvencia kašľa V štúdiách COUGH-1 a COUGH-2 sa u pacientov liečených liekom Lyfnua 45 mg dvakrát denne preukázalo v porovnaní s placebom významné zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa (tabuľka 2). Zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa sa pozorovalo v priebehu 4 týždňov a pretrvávalo počas obdobia primárnej účinnosti (12 týždňov v štúdii COUGH-1 a 24 týždňov v štúdii COUGH-2; obrázok 1). V skupine s gefapixantom v dávke 15 mg dvakrát denne sa nepreukázalo významné zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa v žiadnej zo štúdií. Tabuľka 2: Výsledky 24-hodinovej frekvencie kašľa pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne (štúdie COUGH-1 a COUGH-2) COUGH-1 COUGH-2 Lyfnua Placebo Lyfnua Placebo N 243 243 439 435 Primárny ukazovateľ účinnosti 24-hodinová frekvencia kašľa (zakašľaní za hodinu) Východisková hodnota (geometrický priemer) 18,24 22,83 18,55 19,48 12. týždeň (COUGH-1) alebo 24. týždeň(COUGH-2)(geometrický priemer) 7,05 10,33 6,83 8,34 12. týždeň (COUGH-1) alebo 24. týždeň(COUGH-2)(% zníženie oproti východiskovej hodnote) -61,35 -54,77 -63,17 -57,19 Zníženie v porovnaní s placebom (% zníženie a 95 % IS) † -18,52(-32,76; -1,28) -13,29(-24,74; -0,10) Hodnota p 0,036 0,048 N = počet účastníkov zahrnutých v analýze. IS = interval spoľahlivosti. † Chýbajúce východiskové hodnoty boli pripočítané na základe pohlavia a regiónu, s následnou viacnásobnou imputáciou chýbajúcich údajov (m = 50 súborov pripočítaných údajov) pre všetky návštevy v rámci sledovania s použitím liečby, pohlavia, regiónu a ďalších návštev v rámci sledovania ako kovariátov. Po imputácii sa v sledovanom časovom bode vykonala analýza kovariančného modelu (ANCOVA), s úpravou s ohľadom na kovariáty liečby, východiskovej hodnoty, pohlavia a regiónu. Obrázok 1: Analýza 24-hodinovej frekvencie kašľa v priebehu času pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne (štúdie COUGH-1 a COUGH-2) Kvalita života zameraná na kašeľ Štúdia COUGH-2 bola osobitne navrhnutá na hodnotenie vplyvu lieku Lyfnua na kvalitu života zameranú na kašeľ v porovnaní s placebom na základe merania pomocou dotazníka LCQ (Leicester Cough Questionnaire) (možné skóre siaha od 3 do 21, pričom vyššie skóre naznačuje lepšiu kvalitu života). Ako klinicky významné bolo definované zvýšenie celkového skóre LCQ o ≥ 1,3 bodov oproti východiskovej hodnote. V štúdii COUGH-2 bola na základe merania v 24. týždni pravdepodobnosť dosiahnutia klinicky významného zlepšenia kvality života zameranej na kašeľ významne vyššia v liečebnej skupine s liekom Lyfnua 45 mg ako v skupine s placebom (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3: Kvalita života zameraná na kašeľ pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne (štúdia COUGH-2): podiel pacientov so zvýšením celkového skóre LCQ o ≥ 1,3 bodov v 24. týždni oproti východiskovej hodnote Lyfnua Placebo N 439 435 Odpovedajúci* (%) 75,7 68,1 Odhadovaný pomer šancí oproti placebu (95 % IS) † 1,46 (1,07; 1,99) Odhadovaný rozdiel † oproti placebu (95 % IS) †† 7,63 (1,34; 13,76) Hodnota p † 0,016 N = počet osôb s dostupnými údajmi v 24. týždni.* Percento odpovedajúcich v 24. týždni. Počet odpovedajúcich bol vypočítaný spriemerovaním viacnásobných imputácií; v skupine s liekom Lyfnua bolo približne 332 odpovedajúcich a v skupine s placebom približne 296.IS = interval spoľahlivosti. LCQ = dotazník Leicester Cough Questionnaire. † Chýbajúce východiskové hodnoty boli pripočítané na základe pohlavia a regiónu, s následnou viacnásobnou imputáciou chýbajúcich údajov (m = 50 súborov pripočítaných údajov) pre všetky návštevy v rámci sledovania s použitím liečby, pohlavia, regiónu a ďalších návštev v rámci sledovania ako kovariátov. Po imputácii sav sledovanom časovom bode vykonala logistická regresia na dichotomizovaných skóre, s úpravou s ohľadom na kovariáty liečby, východiskového celkového skóre LCQ (kontinuálne), pohlavia a regiónu.††Na základe metódy bootstrap. Štúdia refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa s nedávnym nástupom hodnotiaca výsledky hlásené pacientom Účinnosť lieku Lyfnua u dospelých s RCC alebo UCC s nedávnym nástupom sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (NCT04193202). Nedávny nástup je definovaný ako prítomnosť RCC alebo UCC počas > 8 týždňov, ale < 12 mesiacov. Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať účinnosť lieku Lyfnua v zlepšovaní kvality života súvisiacej so zdravím zameranej na kašeľ, ktoré bolo merané ako zmena celkového skóre LCQ v 12. týždni oproti východiskovej hodnote. Pacienti boli randomizovaní na užívanie dávok lieku Lyfnua 45 mg alebo placeba dvakrát denne. Pacienti zahrnutí v štúdii boli aktuálni nefajčiari, neliečili sa inhibítormi ACE, mali diagnostikovaný RCC alebo UCC, mali skóre ≥ 40 mm na vizuálnej analógovej škále (visual analogue scale, VAS) závažnosti kašľa a mali chronický kašeľ počas < 12 mesiacov. Väčšina pacientov bola ženského pohlavia (65 %), bielej rasy (72 %) a pochádzala z Európy (59 %) s priemerným vekom 53 rokov (rozsah 18 až 83 rokov). Celkovo 70,8 % pacientov malo diagnostikovaný RCC, 29,2 % malo UCC a priemerná dĺžka trvania chronického kašľa bola 7,2 mesiacov. Kvalita života zameraná na kašeľ Pacienti liečení liekom Lyfnua 45 mg dvakrát denne mali v porovnaní s placebom významne výraznejšie zlepšenie celkového skóre LCQ v 12. týždni oproti východiskovej hodnote (tabuľka 4). Tabuľka 4: Analýza celkového skóre LCQ pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne Liečba N Priemernávýchodisková hodnota (ŠO) Priemerná hodnotav 12. týždni (ŠO) Zmena oproti východiskovej hodnotePriemer NŠ (95 % IS)* Placebo 199 11,30 (2,80) 14,73 (3,48) 3,59 (3,09; 4,09) Lyfnua 199 10,82 (3,08) 15,32 (3,91) 4,34 (3,84; 4,83) Rozdiel v liečbe Odhadovaný rozdiel a (95 % IS) Hodnota p Lyfnua oproti placebu 0,75 (0,06; 1,44) 0,034 N = počet účastníkov zahrnutých v analýze. IS = interval spoľahlivosti. ŠO = štandardná odchýlka. LCQ = dotazník Leicester Cough Questionnaire. NŠ = najmenšie štvorce.*Vypočítaný ako (hodnota v 12. týždni – východisková hodnota)/východisková hodnota a na základe longitudinálnej analýzykovariančného modelu zloženého zo zmeny celkového skóre LCQ v rámci každej následnej návštevy (až do 12. týždňa) oproti východiskovej hodnote ako odpovede. Model zahŕňa podmienky pre liečbu, návštevu, interakciu liečby podľa návštevy,pohlavia a východiskového celkového skóre LCQ. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Lyfnua vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe nevysvetliteľného alebo refraktérneho chronického kašľa (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).