Agomelatine Glenmark 25 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká, iné antidepresíva, ATC kód: N06AX22 Mechanizmus účinku Agomelatín je melatonínergický agonista (MT1 a MT2 receptorov) a 5-HT2C antagonista.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Štúdie zisťujúce väzbu naznačujú, že agomelatín nemá účinok na vychytávanie monoamínov a nemá afinitu k α, β adrenergným, histaminergným, cholinergným, dopaminergným a benzodiazepínovým receptorom. Agomelatín resynchronizuje cirkadiánne rytmy na zvieracích modeloch narušeného cirkadiánneho rytmu. Agomelatín zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu a dopamínu špecificky vo frontálnej kôre a nemá žiadny vplyv na extracelulárne hladiny serotonínu. Farmakodynamické účinky Agomelatín preukázal účinok podobný antidepresívnemu na zvieracích modeloch depresie (test naučenej bezmocnosti, test zúfalstva, chronický mierny stres), ako aj na modeloch desynchronizácie cirkadiánneho rytmu a na modeloch súvisiacich so stresom a úzkosťou. U ľudí má agomelatín pozitívne vlastnosti na fázový posun; navodzuje fázový posun spánku, znižovanie telesnej teploty a uvoľňovanie melatonínu. Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých Účinnosť a bezpečnosť agomelatínu pri epizódach veľkej depresie boli skúmané v klinickom programe zahŕňajúcom 7 900 pacientov liečených agomelatínom. Desať placebom kontrolovaných skúšok bolo vykonaných na zistenie krátkodobej účinnosti agomelatínu pri epizódach veľkej depresie u dospelých s fixnou dávkou a/alebo s titráciou dávky nahor. Na konci liečby (po 6 až 8 týždňoch) bola preukázaná signifikantná účinnosť agomelatínu 25 - 50 mg v šiestich z desiatich krátkodobých dvojito slepých placebom kontrolovaných skúškach. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena skóre v HAMD-17 oproti počiatočným hodnotám. Agomelatín sa neodlišoval od placeba v dvoch skúškach, kde aktívna kontrola paroxetínu a fluoxetínu preukázala citlivosť voči skúšaniu. Agomelatín nebol priamo porovnaný s paroxetínom a fluoxetínom, keďže tieto komparátory boli pridané za účelom zabezpečiť skúšku citlivosti v štúdii. V dvoch iných skúškach nebolo možné dospieť k žiadnym záverom, pretože aktívne kontroly, paroxetín alebo fluoxetín, sa neodlišovali od placeba. Avšak, v týchto skúškach nebolo dovolené zvýšiť začiatočnú dávku agomelatínu, paroxetínu ani fluoxetínu, aj keď odpoveď nebola adekvátna. Účinnosť bola tiež preukázaná u pacientov s ťažkou depresívnou epizódou (baseline HAM-D ≥ 25) vo všetkých pozitívnych placebom kontrolovaných skúškach. Miera terapeutickej odozvy bola štatisticky významne vyššia pri agomelatíne v porovnaní s placebom. Superiorita (2 skúšky) a non-inferiorita (4 skúšky) boli preukázané v šiestich zo siedmych skúškach účinnosti u heterogénnej populácie depresívnych dospelých pacientov proti SSRI/SNRI (sertralín, escitalopram, fluoxetín, venlafaxín alebo duloxetín). Antidepresívny účinok bol hodnotený s HAMD-17 skóre buď ako primárny alebo sekundárny koncový ukazovateľ. Zachovanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v skúške zameranej na prevenciu relapsov. Pacienti odpovedajúci na 8/10-týždňovú akútnu open-label liečbu agomelatínu 25 - 50 mg raz denne boli randomizovaní buď na agomelatín 25 - 50 mg raz denne alebo na placebo počas ďalších 6 mesiacov. Agomelatín 25 - 50 mg raz denne preukázal štatisticky významnú prevahu v porovnaní s placebom (p = 0,0001) v primárnom výstupnom kritériu, v prevencii relapsov depresie, hodnotených ako čas do relapsu. Incidencia relapsu počas 6-mesačného obdobia dvojito slepého sledovania bola 22 % pri agomelatíne a 47 % pri placebe. U zdravých dobrovoľníkov agomelatín nemení dennú bdelosť a pamäť. U pacientov s depresiou liečba agomelatínom 25 mg zvýšila pomalovlnný spánok bez zmeny zastúpenia REM (Rapid Eye Movement) alebo REM latencie spánku. Agomelatín 25 mg tiež indukoval časový posun nástupu spánku a minimalizáciu srdcovej frekvencie. Od prvého týždňa liečby sa nástup a kvalita spánku signifikantne zlepšili bez dennej ťažkopádnosti podľa zhodnotenia pacientov. V špecifickej skúške sexuálnej dysfunkcie porovnávajúcej skóre sexuálnej túžby alebo orgazmu pomocou stupnice SEXFX (Sex Effects Scale) bol u pacientov s depresiou v remisii na agomelatín zistený číselný trend (štatisticky nie významný) smerom k nižšiemu výskytu sexuálnych dysfunkcií ako u pacientov na venlafaxíne. Súhrnná analýza skúšok pomocou stupnice ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) ukázala, že agomelatín nebol spojený so sexuálnou dysfunkciou. U zdravých dobrovoľníkov agomelatín chránil sexuálne funkcie v porovnaní s paroxetínom. V klinických skúškach mal agomelatín neutrálny vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak. V skúške určenej na zhodnotenie symptómov ukončenia liečby pomocou dotazníka Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientov s depresiou v remisii, agomelatín neindukoval syndróm ukončenia liečby po náhlom prerušení liečby. Agomelatín nemá žiadny potenciál pre abúzus, ako bolo namerané v štúdiách u zdravých dobrovoľníkov, podľa špecifickej vizuálnej analógovej stupnice alebo podľa dotazníka ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list). Placebom kontrolovaná 8-týždňová skúška agomelatínu 25 - 50 mg/deň u starších pacientov s depresiou (≥ 65 rokov, N = 222, z toho 151 liečených agomelatínom) preukázala štatisticky významný rozdiel 2,67 bodov celkového skóre HAM-D, primárneho sledovaného ukazovateľa. Odpovedajúca hodnota analýzy favorizuje agomelatín. Žiadne zlepšenie sa nepozorovalo u veľmi starých pacientov (≥ 75 rokov, N = 69, z toho 48 liečených agomelatínom). Tolerancia agomelatínu u starších pacientov bola porovnateľná s pozorovanou u mladších dospelých. Špecifické kontrolované 3-týždňové skúšanie sa vykonalo u pacientov trpiacich veľkou depresívnou poruchou, u ktorých nedošlo k dostatočnému zlepšeniu paroxetínom (SSRI) alebo venlafaxínom (SNRI). Keď sa prechádza z týchto antidepresív na agomelatín príznaky z vysadenia sa objavujú po ukončení liečby pomocou SSRI alebo SNRI, buď po náhlom ukončení alebo po postupnom ukončení predchádzajúcej liečby. Tieto príznaky z vysadenia môžu byť zamenené s nedostatočným skorým účinkom agomelatínu. Percento pacientov s najmenej jedným príznakom z vysadenia jeden týždeň po zastavení liečby SSRI/SNRI bolo nižšie v skupine s dlhou dobou znižovania dávky (postupné ukončenie predchádzajúcej liečby SSRI/SNRI počas 2 týždňov) ako v skupine s krátkou dobou znižovania dávky (postupné ukončenie predchádzajúcej liečby SSRI/SNRI počas 1 týždňa) a ako v skupine s náhlou substitúciou (náhle ukončenie): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 % v tomto poradí. Pediatrická populácia Účinnosť a bezpečnosť dvoch dávok (10 mg a 25 mg) agomelatínu na liečbu stredne ťažkých až ťažkých epizód veľkej depresie, ak depresia nereaguje na samotnú psychologickú liečbu, sa hodnotila v 12- týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (pozri časť 4.2 ). Fluoxetín (10 mg/deň s možnou úpravou na 20 mg/deň) bol pridaný na zabezpečenie citlivosti testu. Pacienti (N = 400; z toho 80 detí vo veku od 7 do menej ako 12 rokov a 320 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov) so stredne ťažkou až ťažkou depresiou podľa DSM IV boli randomizovaní na užívanie agomelatínu 10 mg (N = 102, z toho 81 dospievajúcich), agomelatínu 25 mg (N = 95, z toho 76 dospievajúcich), placeba (N = 103, z toho 82 dospievajúcich) a fluoxetínu (N = 100, z toho 81 dospievajúcich). Pacienti pred zaradením do štúdie nereagovali na psychosociálnu liečbu. Počas dvojito zaslepeného obdobia bolo raz mesačne poskytované psychosociálne poradenstvo (4., 8. a 12 týždeň). Primárnym koncovým ukazovateľom bol upravený rozdiel medzi východiskovým stavom a 12. týždňom v hrubom celkovom skóre na škále CDRS-R (Children's Depression Rating Scale - Revised) pomocou 3- cestnej analýzy kovariancie ANCOVA. Predpokladom zaradenia do štúdie bolo hrubé skóre ≥ 45. Hodnotenie CDRS-R sa vykonalo pri výberovej návšteve, pri zaradení (0. týždeň) a potom pri každej návšteve (t. j. v období dvojitého zaslepenia: 1. týždeň, 2. týždeň, 4. týždeň, 8. týždeň a 12. týždeň). Hlavnými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli škály Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S), Improvement (CGI-I) a celkové skóre Adolescent Depression Rating Scale (ADRS). Väčšinu pacientov v celkovej populácii tvorili ženy (62,5 %) s mediánom veku 14,0 rokov (rozpätie: 7 až 17 rokov). U väčšiny pacientov išlo o prvú epizódu depresie (71,5 %). Podľa kritérií DSM-IV-TR bola epizóda diagnostikovaná ako stredne ťažká u 61,8 % a ťažká (bez psychotických čŕt) u 38,3 %. Priemerná doba trvania aktuálnej epizódy bola 143,4 ± 153,2 dňa s mediánom 96,0 dňa (rozpätie od 29 do 1 463 dní). Pokiaľ ide o komorbidity, približne 6 % pacientov z celkovej populácie malo generalizovanú úzkostnú poruchu, 7 % sociálnu úzkostnú poruchu a 2 % separačnú úzkostnú poruchu. Výsledky pre primárny koncový ukazovateľ, hrubé skóre CDRS-R vyjadrené ako zmena od východiskovej hodnoty po poslednú následnú hodnotu v celej populácii, ukázali pre agomelatín 25 mg v porovnaní s placebom rozdiel medzi skupinami 4,22; 95 % CI [0,63; 7,82]. Pre podskupinu dospievajúcich bol odhadovaný rozdiel medzi skupinami 5,22; 95 % CI [1,03; 9,40] pre agomelatín 25 mg v porovnaní s placebom. V prípade sekundárnych koncových ukazovateľov, škály Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S) a Improvement (CGI-I), neboli pozorované štatisticky významné rozdiely medzi jednotlivými skupinami. Priemerný rozdiel medzi skupinou s agomelatínom 25 mg oproti skupine s placebom v ADRS- skóre bol 4,07, 95 % CI [0,68; 7,46]. Po skončení 12-týždňového dvojito zaslepeného obdobia mohli pacienti pokračovať vo voliteľnom otvorenom 21-mesačnom predĺžení s dávkou agomelatínu 10 alebo 25 mg. Toto obdobie však nebolo navrhnuté ako štúdia prevencie relapsu a všetci pacienti dostávali flexibilné dávky agomelatínu. Užitočné údaje o účinnosti a bezpečnosti po 12 týždňoch sú preto obmedzené. Stav telesného vývoja sa posudzoval podľa Tannerovej stupnice. Hoci sú údaje obmedzené, nenaznačujú vplyv agomelatínu na telesný vývoj podľa Tannerovej stupnice. Ďalšie informácie o bezpečnosti sú uvedené v častiach 4.4 a 4.8. K dispozícii sú len obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti v podskupine detí (vekové rozmedzie 7 – 11 rokov; celkovo 80 pacientov) vzhľadom na veľmi obmedzený počet pacientov (pozri časť 4.2 ). U detí bola zmena priemerného celkového hrubého skóre CDRS-R na konci krátkodobej fázy v absolútnej hodnote nižšia v skupine s agomelatínom 25 mg (-17,1 ± 13,3) ako v skupine s placebom (19,0 ± 18,3).