Kostaive Prášok na injekčnú disperziu

Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky, očkovacie látky proti ochoreniu COVID-19, očkovacia látka na báze RNA, ATC kód: J07BN01 Mechanizmus účinku Kostaive obsahuje samozosilňujúcu mRNA kódujúcu „spike“ proteín SARS-CoV-2, zapuzdrenú v lipidových nanočasticiach. Samozosilňujúca mRNA je navrhnutá tak, aby po intramuskulárnej injekcii vytvorila ďalšie kópie mRNA v hostiteľských bunkách na dosiahnutie zvýšenej expresie antigénu spike proteínu. To vedie k neutralizačnej protilátkovej a bunkovej imunitnej odpovedi na spike antigén, čo prispieva k ochrane pred ochorením COVID-19. Proces samozosilnenia mRNA je prechodný a nevytvára infekčné častice. Klinická účinnosť Skúšanie ARCT-154-01 bolo randomizované, kontrolované, multicentrické klinické skúšanie so zaslepeným pozorovateľom vykonané na účastníkoch vo veku 18 rokov a starších vo Vietname v čase, keď bol dominantným variantom variant delta. Účinnosť sa hodnotila v analyzovanom súbore mITT a zahŕňala 15 458 účastníkov, 7 762 v skupine s vakcínou Kostaive (zapomeran) a 7 696 v skupine s placebom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (< 60 alebo ≥ 60 rokov) a u účastníkov vo veku < 60 rokov podľa rizika závažného ochorenia COVID-19 (tí, ktorí majú astmu, rakovinu, cerebrovaskulárne ochorenie, chronické ochorenie obličiek/pečene/pľúc, cystickú fibrózu, diabetes mellitus 1. alebo 2. typu, kardiovaskulárne ochorenia, duševné choroby, fajčenie, pľúcnu fibrózu, Downov syndróm, obezitu, kosáčikovitú anémiu alebo poruchu spôsobenú používaním návykových látok). Všetci účastníci vo veku ≥ 60 rokov boli považovaní za osoby s vysokým rizikom závažného priebehu ochorenia COVID-19. Spomedzi účastníkov, ktorým bol podaný Kostaive, malo 5,5 % (n = 485) závažné základné ochorenie vrátane kardiovaskulárnych ochorení, diabetu, obezity, porúch pečene, chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP) a astmy. Zo skúšania boli vylúčení účastníci, ktorí boli imunokompromitovaní, vrátane tých, u ktorých je známe, že majú diagnózu vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo užívajú imunosupresívny liek, a tých, ktorí mali predchádzajúcu klinickú alebo mikrobiologickú diagnózu ochorenia COVID-19. Účastníci s už existujúcim akútnym alebo chronickým ochorením vrátane účastníkov, u ktorých je známe, že sú infikovaní vírusom hepatitídy C (HCV) alebo vírusom hepatitídy B (HBV), spĺňali podmienky pre zaradenie. Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi skupinami jednotlivcov v 2 vekových kohortách a podľa rizikových skupín podobné. Z celkového počtu účastníkov, ktorí dostali vakcínu Kostaive, bolo 49 % mužov a 51 % žien, 99,6 % bolo Ázijcov a 0,4 % bolo opísaných ako „iná“ rasa. Priemerný vek populácie v čase očkovania bol 46,4 roka (vekové rozpätie 18 – 89 rokov). Celkovým primárnym ukazovateľom účinnosti bola účinnosť vakcíny (VE) definovaná ako prvý výskyt virologicky potvrdeného ochorenia COVID-19 definovaného protokolom s nástupom medzi 36. dňom (7 dní po 2. dávke) a 92. dňom vrátane. U účastníkov, u ktorých nebol zistený dôkaz infekcie SARS-CoV-2 pred 7 dňami po 2. dávke, bola účinnosť vakcíny proti potvrdenému ochoreniu COVID-19 najmenej 7 dní po 2. dávke 56,7 % (95 % interval spoľahlivosti: 48,8 % až 63,4 %). Počet prípadov ochorenia COVID-19 bol 200 v skupine s vakcínou Kostaive a 440 v skupine s placebom. V čase primárnej analýzy účinnosti boli účastníci sledovaní z hľadiska symptomatického ochorenia COVID-19 po dobu spolu 1 146 osoborokov v skupine s vakcínou Kostaive a po dobu spolu 1 120 osoborokov v skupine s placebom. Informácie o vyhodnotení celkovej účinnosti vakcíny sú uvedené v tabuľke č. 2. Tabuľka č. 2 Účinnosť vakcíny proti virologicky potvrdenému ochoreniu COVID-19 definovanému protokolom medzi 36. dňom a 92. dňom – modifikovaná populácia podľa zámeru liečby (mITT) Podskupina Kostaive Placebo VE % (95 % IS) a Všetci účastníci N 7 762 7 696 56,7(48,8 – 63,4) Počet potvrdených prípadov ochorenia COVID-19, n (%) 200 (2,6) 440 (5,7) Čas sledovania b (osoboroky) 1 146,2 1 120,2 Zdraví účastníci vo veku ≥ 18 až < 60 rokov N 3 882 3 896 49,8(37,8 – 59,5) Počet potvrdených prípadov ochorenia COVID-19, n (%) 126 (3,2) 246 (6,3) Čas sledovania b (osoboroky) 572,1 566,1 Rizikoví účastníci vo veku ≥ 18 až < 60 rokov N 2 519 2 471 69,7(57,6 – 78,3) Počet potvrdených prípadov ochorenia COVID-19, n (%) 46 (1,8) 138 (5,6) Čas sledovania b (osoboroky) 372,9 359,5 Účastníci vo veku ≥ 60 rokov N 1 361 1 329 53,5(26,8 – 70,5) Počet potvrdených prípadov ochorenia COVID-19, n (%) 28 (2,1) 56 (4,2) Čas sledovania b (osoboroky) 201,2 194,5 Skratky: IS, interval spoľahlivosti; COVID-19, ochorenie spôsobené koronavírusom 2019; HR, pomer rizika; N, počet rizikových účastníkov; n, počet účastníkov s hlásenými prípadmi; RR, relatívne riziko; SARS-CoV-2, koronavírus 2 spôsobujúci ťažký akútny respiračný syndróm; VE, účinnosť vakcíny. mITT, modifikovaný zámer liečby (zahŕňa všetkých účastníkov, ktorí dostali všetky dávky skúšanej vakcíny požadované protokolom (Kostaive alebo placebo) až do času vyhodnotenia a ktorí nemali žiadny dôkaz o infekcii SARS-CoV-2 v 1. deň alebo do 7 dní po 2. očkovaní v skúšaní). „Rizikoví účastníci“ boli definovaní ako osoby, ktoré sa považujú za osoby s vysokým rizikom vzniku závažného priebehu ochorenia COVID-19. a VE sa vypočíta o 1-HR z regresie z Coxovho modelu, ktorá sa upravuje pre rizikovú skupinu a región skúšajúceho pracoviska. b Čas sledovania sa vzťahuje na celkový čas ohrozenia osôb v rokoch pre daný ukazovateľ. Účinnosť proti závažnému ochoreniu COVID-19 Účinnosť vakcíny Kostaive bola hodnotená na prevenciu virologicky potvrdeného závažného ochorenia COVID-19 vrátane smrti (tabuľka č. 3). Závažné ochorenie COVID-19 zahŕňalo niektoré z nasledujúcich: dychová frekvencia ≥ 30 za minútu, tepová frekvencia ≥ 125 za minútu, úroveň saturácie kyslíkom (SpO2) ≤ 93 % na vzduchu v miestnosti na úrovni hladiny mora alebo parciálny tlak arteriálneho kyslíka (PO2)/frakcionálne vdychovaný kyslík (FiO2) < 300 mm Hg, respiračné zlyhanie (definované ako potreba kyslíka s vysokým prietokom, neinvazívna ventilácia, mechanická ventilácia alebo okysličenie mimotelovej membrány (ECMO)), šok (definovaný ako systolický krvný tlak < 90 mm Hg, diastolický krvný tlak < 60 mm Hg, alebo požiadavku na vazopresory), závažná akútna renálna, hepatická alebo neurologická dysfunkcia, prijatie na jednotku intenzívnej starostlivosti, smrť. Ukazovateľom bol prvý výskyt potvrdeného závažného ochorenia COVID-19 definovaného protokolom s nástupom medzi 36. a 92. dňom vrátane. Tabuľka č. 3 Účinnosť vakcíny proti virologicky potvrdenému závažnému ochoreniu COVID-19 definovanému protokolom medzi 36. a 92. dňom – modifikovaná populácia podľa zámeru liečby (mITT) Podskupina Kostaive Placebo VE % (95 % IS) a Všetci účastníci N 7 762 7 696 95,3(80,5 – 98,9) Počet potvrdených prípadov ochorenia COVID-19, n (%) 2 (0,0) 41 (0,5) Čas sledovania b (osoboroky) 1 162,9 1 154,7 Zdraví účastníci vo veku ≥ 18 až < 60 rokov N 3 882 3 896 100,0 (NE) Počet potvrdených prípadov ochorenia COVID-19, n (%) 0 (0,0) 15 (0,4) Čas sledovania b (osoboroky) 582,7 585,8 Rizikoví účastníci vo veku ≥ 18 až < 60 rokov N 2 519 2 471 91,9(37,9 – 98,9) Počet potvrdených prípadov ochorenia COVID-19, n (%) 1 (0,0) 9 (0,4) Čas sledovania b (osoboroky) 376,9 370,9 Účastníci vo veku ≥ 60 rokov N 1 364 1 329 94,4(58,2 – 99,3) Počet potvrdených prípadov ochorenia COVID-19, n (%) 1 (0,1) 17 (1,3) Čas sledovania b (osoboroky) 203,4 197,9 Skratky: IS, interval spoľahlivosti; COVID-19, ochorenie spôsobené koronavírusom 2019; HR, pomer rizika; N, počet rizikových účastníkov; n, počet účastníkov s nahláseným prípadom; NE, neodhadovateľné; RR, relatívne riziko; SARS-CoV-2, koronavírus 2 spôsobujúci ťažký akútny respiračný syndróm; VE, účinnosť vakcíny. mITT, modifikovaný zámer liečby (zahŕňa všetkých účastníkov, ktorí dostali všetky dávky skúšanej vakcíny požadované protokolom (Kostaive alebo placebo) až do času vyhodnotenia a ktorí nemali žiadny dôkaz o infekcii SARS-CoV-2 v 1. deň alebo do 7 dní po 2. očkovaní v skúšaní) a VE sa vypočíta o 1-HR z regresie z Coxovho modelu, ktorá sa upravuje pre rizikovú skupinu a región skúšajúceho pracoviska, alebo 1-RR, keď je počet potvrdených prípadov v skupine s vakcínou Kostaive 0. b Čas sledovania sa vzťahuje na celkový čas ohrozenia osôb v rokoch pre daný ukazovateľ. Imunogenicita u účastníkov vo veku 18 rokov a starších po posilňovacej dávke Hodnotenie imunogenicity posilňovacej dávky je založené na výsledkoch štúdie ARCT-154-J01, ktorá sa uskutočnila v Japonsku a porovnávala imunitnú odpoveď po posilňovacej dávke vakcíny Kostaive (zapomeran) s porovnávacou vakcínou (tozinameran, BNT162b2) u dospelých jedincov, ktorí predtým absolvovali základnú očkovaciu schému, a dostali 1 posilňovaciu dávku povolených vakcín mRNA proti ochoreniu COVID-19. V tomto skúšaní sa imunogenicita vyhodnotila pomocou vírusovo neutralizačného testu proti pôvodnému kmeňu SARS-CoV-2 a variantu omikron BA.4/5. Primárnym cieľom štúdie ARCT-154-J01 bolo preukázať non-inferioritu vakcíny Kostaive v porovnaní s porovnávacou vakcínou z hľadiska pomeru geometrický priemer titrov protilátok (GMT) a rozdielu v miere sérovej odpovede (SRR) voči pôvodnému kmeňu SARS-CoV-2 v 29. deň po vakcinácii. V prípade, že sa dokáže non-inferiorita pre pôvodný kmeň, malo sa vykonať podobné testovanie pre variant omikron BA.4/5. Keď sa dokáže druhá non-inferiorita, testovala sa superiorita vakcíny Kostaive v porovnaní s porovnávacou vakcínou pre variant omikron BA.4/5. Dodatočné testovanie GMT do 12 mesiacov bolo vykonané na vyhodnotenie trvania protilátkovej odpovede. Do štúdie bolo zaradených spolu 828 účastníkov a boli randomizovaní (v pomere 1 : 1) do skupiny s vakcínou Kostaive a skupiny s porovnávacou vakcínou. Priemerný vek v čase očkovania bol 45,7 roka (vekové rozpätie 18 – 77 rokov). Z 828 účastníkov, ktorí boli randomizovaní a dostali skúšanú vakcínu, bolo 759 účastníkov zaradených do súboru 1 podľa protokolu (PPS-1), analyzovanej skupiny pre primárny ukazovateľ imunogenicity. Výsledky štúdie ARCT-154-J01 sú uvedené v tabuľke č. 4. Kostaive preukázal mesiac po vakcinácii non-inferioritu voči porovnávacej vakcíne proti pôvodnému kmeňu SARS-CoV-2 a superioritu voči variantu omikron BA.4/5. Dlhodobejšie údaje o imunogenicite ukázali, že pretrvávali neutralizujúce protilátky, pričom u oboch kmeňov bol zistený približne 2-násobne vyšší GMT pre vakcínu Kostaive v porovnaní s porovnávacou vakcínou 3, 6 a 12 mesiacov po vakcinácii. Tabuľka č. 4 Súhrn imunitnej odpovede proti pôvodnému kmeňu SARS-CoV-2 a variantu omikron BA.4/5 do 12 mesiacov po podaní posilňovacej dávky Kmeň Časové obdobie Ukazovateľ GMT/SRR(95 % IS) Pomer GMT / Rozdiel SRR (95 % IS) Na Kostaive Na Porovnávaciavakcína* Pôvodný kmeň (Wuhan-Hu-1) Pred vakcináciou GMT 385 813(716, 924) 374 866(755, 993) 0,94(0,78, 1,13) 1 mesiac GMT 385 5 641(4 321, 7 363) 374 3 934(2 993, 5 169) 1,43 b (1,26, 1,63) 1 mesiac SRR 385 65,2(60,2, 69,9) 374 51,6(46,4; 56,8) 13,6 b (6,8; 20,5) 3 mesiace GMT 369 5 928(5 414, 6 491) 356 2 899(2 648, 3 175) 2,04 c (1,80, 2,32) 6 mesiacov GMT 332 4 119(3 723, 4 557) 313 1 861(1 667, 2 078) 2,21 c (1,91, 2,57) 12 mesiacov GMT 272 3 396(3 019, 3 821) 266 1 771(1 532, 2 047) 1,92 c (1,59, 2,31) Omikron BA.4/5 Pred vakcináciou GMT 385 275(227, 335) 374 292(236, 360) 0,94(0,71, 1,26) 1 mesiac GMT 385 2 551(1 687, 3 859) 374 1 958(1 281, 2 993) 1,30 d . (1,07, 1,58) 1 mesiac SRR 385 69,9(65,0, 74,4) 374 58,0(52,8, 63,1) 11,6 d (4,9, 18,3) 3 mesiace GMT 369 1 892(1 646, 2 175) 356 888(764, 1 031) 2,13 c (1,74, 2,61) 6 mesiacov GMT 332 1 119(960, 1 305) 313 495(413, 595) 2,26 c (1,78, 2,86) 12 mesiacov GMT 272 881(735, 1 057) 266 467(376, 580) 1,89 c (1,42, 2,50) Skratky: IS – interval spoľahlivosti; GMT – geometrický priemer titrov; SARS-CoV-2 – koronavírus spôsobujúci ťažký akútny respiračný syndróm; SRR – miera sérovej odpovede. Logaritmicky transformovaná hodnota titra neutralizačných protilátok pre 29. deň (1 mesiac) sa analyzovala použitím modelu analýzy kovariancie (ANCOVA). Pohlavie a obdobie od poslednej (3.) vakcinácie (< 5 mesiacov, ≥ 5 mesiacov) boli použité ako faktory vopred stanovené v protokole. GMT pri východiskovom stave, po 3, 6 a 12 mesiacoch nie sú upravené. Ak je nameraný titer protilátky pod dolnou hranicou kvantifikácie, hodnota bola pripočítaná ako 1/2 kvantifikačnej hranice. Sérová odpoveď je definovaná ako najmenej 4-násobné zvýšenie titrov neutralizujúcich protilátok po posilňujúcej dávke od východiskového titra alebo od polovice dolnej hranice kvantifikácie, ak je nezistiteľná pri východiskovom stave. a N = počet účastníkov s platnými výsledkami analýzy pre konkrétnu analýzu v danom čase odberu vzorky. b Vopred špecifikované kritériá boli splnené pre non-inferioritu: dolná hranica (LL) 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pre pomer GMT (Kostaive / porovnávacia vakcína) presahuje 0,67 a LL 95 % IS pre rozdiel v SRR (Kostaive mínus porovnávacia vakcína) presahuje -10 %. Testovanie superiority pre pôvodný kmeň nebolo vopred špecifikované. Analýza bola vykonaná podľa PPS-1. c Analýza bola vykonaná podľa PPS-1-ic, modifikovanej verzie z PPS-1, v ktorej boli účastníci s pozitívnym testom na nukleokapsidové protilátky vylúčení zo všetkých následných analýz imunogenicity. d Vopred špecifikované kritériá boli splnené pre non-inferioritu aj superioritu. Kritériá superiority: LL 95 % IS pre pomer GMT presahuje 1,0 a LL 95 % IS pre rozdiel SRR presahuje 0 %. Analýza bola vykonaná podľa PPS-1. * Porovnávacia vakcína: tozinameran (BNT162b2) Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kostaive v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu ochorenia COVID-19 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).