Visudyne 15 mg Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, látky s antineovaskularizačným účinkom, ATC kód: S01LA01 Mechanizmus účinku Verteporfín, označovaný aj ako benzoporfyrínový derivát monokyselín (BPD-MA), tvorí zmes rovnako aktívnych regioizomérov BPD-MA C a BPD-MA D v pomere 1:1.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Používa sa ako liek aktivovaný svetlom (fotosenzibilizátor). Samotná klinicky odporúčaná dávka verteporfínu nie je cytotoxická. Cytotoxické látky vznikajú až po aktivácii svetlom v prítomnosti kyslíka. Keď sa energia absorbovaná porfyrínom prenesie na kyslík, tvorí sa vysoko reaktívny singletový kyslík s krátkou životnosťou. Singletový kyslík spôsobuje poškodenie biologických štruktúr v rozsahu difúzie, čo vedie k lokálnej vaskulárnej oklúzii, poškodeniu buniek a za určitých podmienok k smrti buniek. Selektivita PDT pri použití verteporfínu sa zakladá, okrem lokalizovanej expozície svetlu, aj na selektívnom a rýchlom vychytávaní a zadržiavaní verteporfínu bunkami, ktoré rýchlo proliferujú, vrátane buniek endotelu neovaskularizácie chorioidey. Klinická účinnosť a bezpečnosť Vekom podmienená makulárna degenerácia s prevažne klasickými subfoveálnymi léziami Visudyne sa sledoval v dvoch randomizovaných, dvojito-maskovaných multicentrických klinických skúšaniach kontrolovaných placebom (BPD OCR 002 A a B alebo Fotodynamická liečba vekom podmienenej degenerácie makuly [TAP]). Celkovo bolo zaradených 609 pacientov (402 Visudyne, 207 placebo). Cieľom skúšania bolo preukázať dlhodobú účinnosť a bezpečnosť fotodynamickej liečby verteporfínom, obmedzujúcej znižovanie zrakovej ostrosti u pacientov so subfoveálnou neovaskularizáciou chorioidey spôsobenou vekom podmienenou degeneráciou makuly. Primárnou premennou účinnosti bola miera odpovede na liečbu, definovaná ako podiel pacientov, ktorí v porovnaní s východiskovou hodnotou stratili za 12 mesiacov menej ako 15 písmen (zodpovedá 3 riadkom) zrakovej ostrosti (merané štandardnými tabuľkami ETDRS). Pri zaradení pacientov do liečby sa zvažovali nasledujúce kritériá: vek viac ako 50 rokov, prítomnosť CNV následkom AMD, prítomnosť prvkov klasických lézií v CNV (definovaných ako dobre ohraničená oblasť fluorescencie pri angiografii), subfoveálna lokalizácia CNV (zahŕňajúca geometrický stred foveálnej avaskulárnej zóny), oblasť klasickej a okultnej CNV ≥50 % celkového povrchu lézie, najväčší lineárny rozmer celej lézie ≤9 plochy papily podľa Macular Photocoagulation Study (MPS) a najlepšie vykorigovaná zraková ostrosť liečeného oka v rozmedzí 34 a 73 písmen (t.j. približne 20/40 a 20/200). Prítomnosť okultných CNV lézií (fluorescencia na angiograme nejasne ohraničená) bola povolená. Výsledky ukazujú, že po 12 mesiacoch bol Visudyne štatisticky lepší oproti placebu v zmysle podielu pacientov reagujúcich na liečbu. Klinické skúšania ukázali rozdiel 15 % medzi skupinami liečby (61 % pacientov liečených Visudynom v porovnaní so 46 % pacientov liečených placebom, p<0,001, analýza ITT). Rozdiel 15 % medzi skupinami liečby sa potvrdil po 24 mesiacoch (53 % Visudyne oproti 38 % placebo, p<0,001). V podskupine pacientov s prevažne klasickými CNV léziami (n=243; Visudyne 159, placebo 84) bolo pravdepodobnejšie, že prínos liečby bude väčší. Po 12 mesiacoch bol u týchto pacientov rozdiel medzi skupinami liečby 28 % (67 % u pacientov liečených Visudynom v porovnaní s 39 % pacientov liečených placebom, p<0,001); prínos sa zachoval po 24 mesiacoch (59 % oproti 31 %, p<0,001). V súvislosti s extenziou klinického skúšania TAP: U pacientov sledovaných od 24. mesiaca, ktorí boli liečení bez kontrolnej skupiny v otvorenom klinickom skúšaní Visudynom podľa potreby, naznačujú údaje z dlhodobej extenzie klinického skúšania, že výsledné videnie z 24. mesiaca sa môže zachovať až 60 mesiacov. V klinickom skúšaní TAP pri všetkých typoch lézií bol priemerný počet podaní za rok 3,5 v prvom roku po stanovení diagnózy a 2,4 v druhom roku vo fáze randomizácie kontrolovanej placebom a 1,3 v treťom roku, 0,4 vo štvrtom a 0,1 v piatom roku vo fáze otvorenej extenzie. Nezistili sa žiadne ďalšie problémy týkajúce sa bezpečnosti. Vekom podmienená degenerácia makuly s okultnými léziami bez klasickej zložky Prínos lieku sa dôsledne nepreukázal u populácie pacientov s AMD, ktorí majú okultnú subfoveálnu CNV s preukázanou nedávnou alebo pokračujúcou progresiou ochorenia. Dve randomizované, dvojito-maskované, multicentrické klinické skúšania kontrolované placebom trvajúce 24 mesiacov (BPD OCR 003 AMD alebo Verteporfín vo fotodynamickej liečbe AMD [VIP- AMD] a BPD OCR 013 alebo Visudyne v liečbe okultnej chorioidálnej neovaskularizácie [VIO]) sa vykonali u pacientov s AMD, charakterizovanou okultnou subfoveálnou CNV bez klasickej zložky. Do klinického skúšania VIO boli zahrnutí pacienti s okultnou subfoveálnou CNV bez klasickej zložky so stupňom zrakovej ostrosti 73-34 písmen (20/40-20/200) a pacienti s léziami >4 MPS terča zrakového nervu, ktorí mali mať východiskový stupeň zrakovej ostrosti <65 písmen (<20/50). Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 364 pacientov (244 verteporfín, 120 placebo). Primárny parameter účinnosti bol rovnaký ako v TAP (pozri vyššie), s 24. mesiacom ako ďalším definovaným parametrom. Definovaný bol tiež iný parameter účinnosti: podiel pacientov, ktorí stratili menej ako 30 písmen (ekvivalent 6 riadkov) zrakovej ostrosti po 12 a 24 mesiacoch v porovnaní s východiskovou hodnotou. Klinické skúšanie neukázalo štatisticky významné výsledky pri primárnom parametri účinnosti po 12 mesiacoch (62,7 % oproti 55,0 % pacientov s odpoveďou na liečbu zodpovedajúcou 15 písmenám, p=0,150; 84,0 % oproti 83,3 % pacientov s odpoveďou na liečbu zodpovedajúcou 30 písmenám, p=0,868), alebo po 24 mesiacoch (53,3 % oproti 47,5 % pacientov s odpoveďou na liečbu zodpovedajúcou 15 písmenám, p=0,300; 77,5 % oproti 75,0 % pacientov s odpoveďou na liečbu zodpovedajúcou 30 písmenám, p=0,602). U väčšieho percentuálneho podielu pacientov, ktorí dostávali Visudyne, v porovnaní s tými, korí dostávali placebo, sa vyskytli nežiaduce udalosti (88,1 % oproti 81,7 %), nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (23,0 % oproti 7,5 %), udalosti, ktoré mali za následok ukončenie účasti v klinickom skúšaní (11,9 % oproti 3,3 %) a udalosti vedúce k úmrtiu (n=10 [4,1 %] oproti n=1 [0,8 %]). Pri žiadnom úmrtí sa nepredpokladala súvislosť s liečbou. Do klinického skúšania VIP-AMD boli zahrnutí pacienti s okultnou subfoveálnou CNV bez klasickej zložky so stupňom zrakovej ostrosti >50 písmen (20/100). Do tohto klinického skúšania boli zahrnutí aj pacienti s klasickou CNV so stupňom zrakovej ostrosti >70 písmen (20/40). Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 339 pacientov (225 verteporfín, 114 placebo). Parameter účinnosti bol rovnaký ako v TAP a VIO (pozri vyššie). Po 12 mesiacoch klinické skúšanie neukázalo štatisticky významné výsledky vzhľadom na primárny parameter účinnosti (podiel pacientov reagujúcich na liečbu 49,3 % oproti 45,6 %, p=0,517). Po 24 mesiacoch sa pozoroval štatisticky významný rozdiel 12,9 % v prospech Visudynu v porovnaní s placebom (46,2 % oproti 33,3 %, p=0,023). Skupina pacientov, ktorá mala okultné lézie bez klasickej zložky (n=258), vykázala štatisticky významný rozdiel 13,7 % v prospech Visudynu v porovnaní s placebom (45,2 % oproti 31,5 %, p=0,032). U väčšieho percentuálneho podielu pacientov, ktorí dostávali Visudyne, v porovnaní s tými, korí dostávali placebo, sa vyskytli nežiaduce udalosti (89,3 % oproti 82,5 %), nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (42,7 % oproti 18,4 %) a udalosti, ktoré mali za následok ukončenie účasti v klinickom skúšaní (6,2 % oproti 0,9 %). U menšieho percentuálneho podielu pacientov liečených Visudynom sa vyskytli udalosti vedúce k úmrtiu (n=4 [1,8 %] oproti n=3 [2,6 %]); pri žiadnom úmrtí sa nepredpokladala súvislosť s liečbou. Patologická myopia Jedno multicentrické, dvojito-maskované, randomizované klinické skúšanie kontrolované placebom (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) sa vykonalo u pacientov so subfoveálnou chorioidálnou neovaskularizáciou spôsobenou patologickou myopiou. Do klinického skúšania bolo zaradených celkovo 120 pacientov (81 Visudyne, 39 placebo). Dávkovanie a opakovanie liečby boli rovnaké ako v klinických skúšaniach AMD. Po 12 mesiacoch ukázal primárny parameter účinnosti prínos Visudynu (percentuálny podiel pacientov, ktorí stratili menej ako 3 riadky zrakovej ostrosti) – 86 % pri Visudyne oproti 67 % pri placebe, p=0,011. Percentuálny podiel pacientov, ktorí stratili menej ako 1,5 riadku, bol 72 % pri Visudyne a 44 % pri placebe (p=0,003). Po 24 mesiacoch stratilo menej ako 3 riadky zrakovej ostrosti 79 % pacientov pri Visudyne oproti 72 % pri placebe (p=0,38). Percentuálny podiel pacientov, ktorí stratili menej ako 1,5 riadku, bol 64 % pri Visudyne a 49 % pri placebe (p=0,106). Toto naznačuje, že klinický prínos môže časom klesať. V súvislosti s extenziou klinického skúšania VIP-PM: U pacientov sledovaných od 24. mesiaca, ktorí boli liečení bez kontrolnej skupiny v otvorenom klinickom skúšaní Visudynom podľa potreby, naznačujú údaje z dlhodobej extenzie klinického skúšania, že výsledné videnie z 24. mesiaca sa môže zachovať až 60 mesiacov. V klinickom skúšaní VIP-PM pri patologickej myopii bol priemerný počet podaní za rok 3,5 v prvom roku po stanovení diagnózy a 1,8 v druhom roku vo fáze randomizácie kontrolovanej placebom a 0,4 v treťom roku, 0,2 vo štvrtom a 0,1 v piatom roku vo fáze otvorenej extenzie. Nezistili sa žiadne ďalšie problémy týkajúce sa bezpečnosti.