Nucala 100 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, ATC kód: R03DX09. Mechanizmus účinku Mepolizumab je antagonista IL-5 (IgG1 kappa), ktorý sa viaže na IL-5 a v nanomolárnej koncentrácii inhibuje jeho bioaktivitu blokovaním jeho väzby na komplex IL-5R alfa na povrchu bunky. IL-5 je hlavný cytokín zodpovedný za rast a diferenciáciu, hromadenie, aktiváciu a prežívanie eozinofilov. U pacientov, ktorých ochorenie je spôsobené zápalom 2. typu, je IL-5 dôležitou súčasťou procesov riadiacich patogenézu astmy, CRSwNP, CHOCHP, EGPA a HES. Ďalšie štrukturálne a zápalové typy buniek tiež exprimujú IL-5R alfa, napr. epitelové bunky, mastocyty, plazmatické bunky, bazofily, bunky ILC-2, T bunky, bunky hladkého svalstva, neutrofily a fibroblasty. Pri ťažkej astme a CRSwNP bola inhibícia IL-5 spojená so zlepšením z hľadiska remodelácie dýchacích ciest. Mechanizmus účinku v týchto bunkách a pri rôznych ochoreniach však nebol jednoznačne stanovený. Farmakodynamické účinky Ťažká eozinofilná astma U pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (dospelí/dospievajúci) sa po 100 mg dávke, podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov, počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 290 buniek/µl pri zaradení do štúdie na 40 buniek/µl v 32. týždni (n = 182), čo predstavuje 84 % zníženie v porovnaní s placebom. Takáto miera zníženia počtu eozinofilov v krvi sa udržala u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) v otvorených predĺžených štúdiách. U detí vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, ktorým bol mepolizumab podávaný subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 týždňov, sa počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 306 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 16) na 48 buniek/µl v 52. týždni (n = 15), po podávaní 40 mg dávky (pri telesnej hmotnosti < 40 kg), čo predstavuje 85 % zníženie v porovnaní s východiskovým počtom, a z geometrického priemeru počtu 331 buniek/µl pri zaradení do štúdie na 44 buniek/µl v 52. týždni (n = 10), po podávaní 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg), čo predstavuje 87 % zníženie v porovnaní s východiskovým počtom. U dospelých, dospievajúcich a u detí sa takáto miera zníženia pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby. CRSwNP U pacientov s CRSwNP sa po 100 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 390 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 206) na 60 buniek/µl v 52. týždni (n = 126), čo predstavuje 83 % zníženie geometrického priemeru v porovnaní s placebom. Takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby a udržala sa počas celého 52-týždňového obdobia liečby. CHOCHP U pacientov s CHOCHP sa po 100 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 (a až do 104) týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 480 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 403) na 60 buniek/µl v 52. týždni (n = 257) a v 104. týždni (n = 61), čo zodpovedá zníženiu geometrickému priemeru o 79 % v 52. týždni a o 80 % v 104. týždni v porovnaní s placebom. Takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby. EGPA U pacientov s EGPA sa po 300 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 177 pri zaradení do štúdie (n = 68) na 38 buniek/µl v 52. týždni (n = 64). V porovnaní s placebom bolo pozorované zníženie geometrického priemeru o 83 % a takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby. HES U pacientov s HES (dospelých/dospievajúcich) sa po 300 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov počet eozinofilov v krvi znižoval v priebehu 2 týždňov od začiatku liečby. V 32. týždni bol počet eozinofilov v krvi znížený z geometrického priemeru počtu 1 460 pri zaradení do štúdie (n = 54) na 70 buniek/µl (n = 48) a v porovnaní s placebom bolo pozorované zníženie geometrického priemeru o 92 %. Takáto miera zníženia sa udržala počas ďalších 20 týždňov u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe mepolizumabom v otvorenej predĺženej štúdii. Imunogenita Ťažká eozinofilná astma, CRSwNP, CHOCHP, EGPA a HES U pacientov sa môžu po liečbe vytvoriť protilátky proti mepolizumabu, čo je v zhode s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami terapeutických proteínov a peptidov. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa u 15 z 260 (6 %) dospelých a dospievajúcich s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou liečených subkutánne podávanou 100 mg dávkou, u 6 zo 196 (3 %) dospelých s CRSwNP liečených subkutánne podávanou dávkou 100 mg, u 9 z 381 (2 %) dospelých s CHOCHP liečených subkutánne podávanou dávkou 100 mg, u 1 zo 68 (< 2 %) dospelých s EGPA liečených subkutánne podávanou 300 mg dávkou mepolizumabu a u 1 z 53 (2 %) dospelých a dospievajúcich s HES liečených subkutánne podávanou 300 mg dávkou mepolizumabu zistili protilátky proti mepolizumabu po tom, ako im bola podaná aspoň jedna dávka mepolizumabu. Profil imunogenity mepolizumabu u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) alebo u pacientov s HES (n = 102) liečených počas 20 týždňov v otvorených predĺžených štúdiách bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval v placebom kontrolovaných štúdiách. Údaje o imunogenite boli získané u pacientov s CRSwNP počas 68 týždňov (n = 68), u pacientov s CHOCHP počas 104 týždňov (n = 127) a u pacientov s EGPA počas 60 týždňov (n = 65). U 2 z 35 (6 %) detí vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa po subkutánnom podávaní buď 40 mg dávky (pri telesnej hmotnosti < 40 kg), alebo 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg) zistili protilátky proti mepolizumabu po tom, ako im bola podaná aspoň jedna dávka mepolizumabu počas úvodnej krátkodobej fázy štúdie. U žiadnych detí sa nezistili protilátky proti mepolizumabu počas dlhodobej fázy štúdie. Neutralizačné protilátky sa zistili u jedného dospelého pacienta s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou a u žiadneho z pacientov s CRSwNP, CHOCHP, EGPA alebo HES. U väčšiny pacientov nemali protilátky proti mepolizumabu rozpoznateľný vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku mepolizumabu a nepreukázala sa korelácia medzi titrami protilátok a zmenou hladiny eozinofilov v krvi. Klinická účinnosť Ťažká eozinofilná astma Účinnosť mepolizumabu v liečbe cieľovej skupiny pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách s paralelným usporiadaním skupín, ktoré trvali 24 až 52 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších. Boli to pacienti, ktorých astma zostávala nekontrolovaná (aspoň dve závažné exacerbácie v predchádzajúcich 12 mesiacoch) počas súčasnej štandardnej liečby, ktorá zahŕňala prinajmenšom vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov (ICS) s ďalšou udržiavacou liečbou alebo pacienti odkázaní na užívanie systémových kortikosteroidov. Ďalšia udržiavacia liečba zahŕňala dlhodobo pôsobiace agonisty beta2-adrenergných receptorov (LABA), modifikátory leukotriénov, dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA), teofylín a perorálne kortikosteroidy (OCS). Do dvoch štúdií zameraných na exacerbácie, MEA112997 a MEA115588, bolo zaradených celkovo 1 192 pacientov, 60 % z nich tvorili ženy, pričom priemerný vek pacientov bol 49 rokov (rozmedzie 12 - 82 rokov). Percentuálny podiel pacientov na udržiavacej liečbe OCS bol 31 % v prvej z uvedených štúdií a 24 % v druhej. Pacienti museli prekonať dve alebo viacej závažných exacerbácií astmy, vyžadujúcich liečbu perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi v predchádzajúcich 12 mesiacoch, a pri zaradení do štúdie museli mať znížené pľúcne funkcie (hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia < 80 % referenčnej hodnoty u dospelých a < 90 % referenčnej hodnoty u dospievajúcich). Priemerný počet exacerbácii v prechádzajúcom roku bol 3,6 a priemerná hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia bola 60 % referenčnej hodnoty. Počas týchto štúdií pacienti pokračovali v užívaní už nasadených liekov proti astme. Do štúdie MEA115575 overujúcej možnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov (tzv. kortikosteroidy šetriaci efekt) bolo zaradených celkovo 135 pacientov (55 % z nich tvorili ženy; priemerný vek pacientov bol 50 rokov), ktorí boli denne liečení OCS (5 - 35 mg denne) a vysokými dávkami ICS s ďalším liekom na udržiavaciu liečbu. Štúdia MEA112997 (DREAM) stanovujúca optimálnu účinnú dávku V štúdii MEA112997, ktorá bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá trvala 52 týždňov u 616 pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, liečba mepolizumabom v porovnaní s placebom významne znížila výskyt klinicky závažných exacerbácií astmy (definovaných ako zhoršenie astmy vyžadujúce užívanie perorálnych/systémových kortikosteroidov a/alebo hospitalizáciu a/alebo návštevy pohotovosti), keď sa podával intravenózne v dávkach 75 mg, 250 mg alebo 750 mg (pozri tabuľku 1). Tabuľka 1: Frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií v 52. týždni v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent to treat, ITT) Intravenózne podávaný mepolizumab Placebo 75 mgn = 153 250 mgn = 152 750 mgn = 156 n = 155 Výskyt exacerbácií/rok 1,24 1,46 1,15 2,40 Percentuálne zníženie 48 % 39 % 52 % Pomer výskytu (rate ratio)(95 % IS) 0,52 (0,39; 0,69) 0,61(0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64) p-hodnota < 0,001 < 0,001 < 0,001 - Štúdia MEA115588 (MENSA) zameraná na zníženie výskytu exacerbácií Štúdia MEA115588 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť mepolizumabu ako prídavnej liečby u 576 pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, definovanou počtom eozinofilov v periférnej krvi vyšším alebo rovným 150 bunkám/μl pri začatí liečby v štúdii alebo vyšším alebo rovným 300 bunkám/μl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. Pacientom bol podávaný mepolizumab v dávke 100 mg subkutánne, mepolizumab v dávke 75 mg intravenózne alebo placebo jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií astmy. Zníženie frekvencie ich výskytu v oboch liečebných skupinách s mepolizumabom v porovnaní s placebom bolo štatisticky významné (p < 0,001). V tabuľke 2 sú uvedené výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov u pacientov, ktorým bol subkutánne podávaný buď mepolizumab, alebo placebo. Tabuľka 2: Výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov v 32. týždni v populácii všetkých randomizovaných pacientov (MEA115588) Mepolizumab (100 mg s.c.)N = 194 PlaceboN = 191 Primárny cieľový ukazovateľ Frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií Výskyt exacerbácií za rok 0,83 1,74 Percentuálne zníženiePomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 53 %0,47 (0,35; 0,64) - p-hodnota < 0,001 Sekundárne cieľové ukazovatele Frekvencia výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizácie/návštevypohotovosti Mepolizumab (100 mg s.c.)N = 194 PlaceboN = 191 Výskyt exacerbácií za rok 0,08 0,20 Percentuálne zníženiePomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 61 %0,39 (0,18; 0,83) - p-hodnota 0,015 Frekvencia výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu Výskyt exacerbácií za rok 0,03 0,10 Percentuálne zníženiePomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 69 %0,31 (0,11; 0,91) - p-hodnota 0,034 Hodnota FEV1 (ml) pred podaním bronchodilatancia v 32. týždni Východisková hodnota (štandardná odchýlka [standard deviation, SD]) 1 730 (659) 1 860 (631) Priemerná zmena v porovnanís východiskovou hodnotou (štandardná chyba [standard error, SE]) 183 (31) 86 (31) Rozdiel (mepolizumab vs. placebo) 98 95 % IS (11; 184) p-hodnota 0,028 Dotazník SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) v 32. týždni Východiskové skóre (SD) 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) Priemerná zmena v porovnaní s východiskovým skóre (SE) -16,0 (1,1) -9,0 (1,2) Rozdiel (mepolizumab vs. placebo) -7,0 95 % IS (-10,2; -3,8) p-hodnota < 0,001 Zníženie výskytu exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi V tabuľke 3 sú uvedené výsledky kombinovanej analýzy dvoch štúdií zameraných na exacerbácie (MEA112997 a MEA115588) podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi. Výskyt exacerbácií v skupine s placebom sa zvyšoval so zvyšujúcim sa východiskovým počtom eozinofilov v krvi. Zníženie výskytu exacerbácií pri liečbe mepolizumabom bolo väčšie u pacientov s vyšším počtom eozinofilov v krvi. Tabuľka 3: Kombinovaná analýza výskytu klinicky závažných exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou Mepolizumab75 mg i.v./100 mg s.c.N = 538 PlaceboN = 346 MEA112997 + MEA115588 < 150 buniek/µl n 123 66 Výskyt exacerbácií za rok 1,16 1,73 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,67 (0,46; 0,98) --- 150 až < 300 buniek/µl n 139 86 Výskyt exacerbácií za rok 1,01 1,41 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,72 (0,47; 1,10) --- Mepolizumab75 mg i.v./100 mg s.c.N = 538 PlaceboN = 346 300 až < 500 buniek/µl n 109 76 Výskyt exacerbácií za rok 1,02 1,64 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,62 (0,41; 0,93) --- ≥ 500 buniek/µl n 162 116 Výskyt exacerbácií za rok 0,67 2,49 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,27 (0,19; 0,37) --- Štúdia MEA115575 (SIRIUS) overujúca možnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov Štúdia MEA115575 hodnotila vplyv mepolizumabu v dávke 100 mg subkutánne na zníženie potreby perorálnych kortikosteroidov (OCS) užívaných na udržiavaciu liečbu pri zachovaní kontroly astmy u osôb s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou. Pacienti mali počet eozinofilov v periférnej krvi ≥ 150 buniek/μl pri zaradení do štúdie alebo mali počet eozinofilov v periférnej krvi ≥ 300 buniek/μl v priebehu 12 mesiacov pred skríningom. Pacientom sa podával buď mepolizumab, alebo placebo jedenkrát za 4 týždne počas obdobia liečby. Počas tejto štúdie pacienti pokračovali v užívaní nasadených liekov na astmu s výnimkou dávky OCS, ktorá im bola znížená každé 4 týždne počas fázy znižovania dávky OCS (4. - 20. týždeň), pokiaľ bola zachovaná kontrola astmy. Do štúdie bolo zaradených celkovo 135 pacientov: priemerný vek bol 50 rokov, 55 % pacientov tvorili ženy a 48 % pacientov bolo liečených perorálnymi kortikosteroidmi aspoň 5 rokov. Priemerná dávka ekvivalentu prednizónu užívaná pri zaradení do štúdie bola približne 13 mg denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo percentuálne zníženie dennej dávky OCS (20. - 24. týždeň) za súčasného udržania kontroly astmy podľa definovaných kategórií znižovania dávky (pozri tabuľku 4). Vopred definované kategórie zahŕňali percentuálne zníženia pohybujúce sa od 90 % až 100 % zníženia po žiadne zníženie dávky prednizónu od skončenia fázy optimalizácie dávky. Rozdiel zistený pri porovnaní mepolizumabu a placeba bol štatisticky významný (p = 0,008). Tabuľka 4: Výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov v MEA115575 ITT populácia Mepolizumab 100 mg (subkutánne)N = 69 PlaceboN = 66 Primárny cieľový ukazovateľ Percentuálne zníženie dávky OCS v porovnaní s dávkou OCS užívanoupri zaradení do štúdie (20. - 24. týždeň) 90 % - 100 %75 % - < 90 %50 % - < 75 %> 0 % - < 50 %Bez zníženia dávky OCS/nedostatočná kontrola astmy/predčasné ukončenie liečby 16 (23 %)12 (17 %)9 (13 %)7 (10 %)25 (36 %) 7 (11 %)5 (8 %)10 (15 %)7 (11 %)37 (56 %) Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS) 2,39 (1,25; 4,56) ITT populácia Mepolizumab 100 mg (subkutánne)N = 69 PlaceboN = 66 p-hodnota 0,008 Sekundárne cieľové ukazovatele (20. - 24. týždeň) Zníženie dennej dávky OCSna 0 mg/deň 10 (14 %) 5 (8 %) Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS) 1,67 (0,49; 5,75) p-hodnota 0,414 Zníženie dennej dávky OCSna ≤ 5 mg/deň 37 (54 %) 21 (32 %) Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS) 2,45 (1,12; 5,37) p-hodnota 0,025 Medián % zníženia dennej dávkyv porovnaní s dávkou OCS užívanou pri zaradení do štúdie (95 % IS) 50,0 (20,0; 75,0) 0,0 (-20,0; 33,3) Medián rozdielu (95 % IS) -30,0 (-66,7; 0,0) p-hodnota 0,007 Otvorené predĺžené štúdie u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) a 201312 (COSMEX) Profil dlhodobej účinnosti mepolizumabu u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) v otvorených predĺžených štúdiách MEA115666, MEA115661 a 201312 sa vo všeobecnosti zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v 3 placebom kontrolovaných štúdiách. Chronická rinosinusitída s nazálnymi polypmi (CRSwNP) Štúdia 205687 (SYNAPSE) bola 52-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila 407 pacientov vo veku 18 rokov a starších s CRSwNP. Pacienti zaradení do štúdie museli mať skóre príznakov nazálnej obštrukcie VAS (vizuálnej analógovej stupnice) > 5 z maximálneho skóre 10, celkové skóre príznakov VAS > 7 z maximálneho skóre 10 a endoskopické skóre bilaterálnych NP ≥ 5 z maximálneho skóre 8 (s minimálnym skóre 2 v každej nosovej dutine). Pacienti museli tiež mať v anamnéze aspoň jeden predošlý chirurgický zákrok pre nazálne polypy v predchádzajúcich 10 rokoch. Kľúčové východiskové charakteristiky zahŕňali priemer celkového endoskopického skóre NP (SD) 5,5 (1,29), priemer skóre nazálnej obštrukcie VAS (SD) 9,0 (0,83), priemer celkového skóre VAS príznakov (SD) 9,1 (0,74), priemer skóre straty čuchu VAS (SD) 9,7 (0,72) a priemer sino-nazálneho záverečného testu (Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22) (SD) 64,1 (18,32). Geometrický priemer počtu eozinofilov bol 390 buniek/µl (95 % IS: 360;420). Navyše 27 % pacientov malo kyselinou acetylsalicylovou exacerbované respiračné ochorenie (aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD) s 48 % pacientov malo najmenej 1 cyklus liečby OCS na CRSwNP v predchádzajúcich 12 mesiacoch. Pacienti dostávali dávku 100 mg mepolizumabu alebo placeba, podávanú subkutánne jedenkrát za 4 týždne navyše k základnej intranazálnej liečbe kortikosteroidmi. Spoločnými primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli zmena celkového endoskopického skóre NP v 52. týždni oproti východiskovým hodnotám a zmena priemerného skóre nazálnej obštrukcie VAS oproti východiskovým hodnotám v 49.-52. týždni. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého chirurgického zákroku pre NP do 52. týždňa (chirurgický zákrok bol definovaný ako akýkoľvek postup zahŕňajúci použitie nástrojov, ktorého výsledkom je rez a odstránenie tkaniva [napr. polypektómia] v nosovej dutine). Pacienti, ktorí dostávali mepolizumab, mali v porovnaní s placebom významne výraznejšie zlepšenie (pokles) v celkovom endoskopickom skóre NP v 52. týždni a v skóre nazálnej obštrukcie VAS v 49.-52. týždni a všetky sekundárne cieľové ukazovatele boli štatisticky významné v prospech mepolizumabu (pozri tabuľku 5 a obrázok 1). Tabuľka 5: Súhrn výsledkov primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov (v populácii všetkých randomizovaných pacientov) Placebo(N = 201) Mepolizumab 100 mg s.c.(N = 206) Spoločný primárny cieľový ukazovateľ Celkové endoskopické skóre v 52. týždni a Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) 6,0 (0; 8) 5,0 (2; 8) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote 0,0 -1,0 p-hodnota b < 0,001 Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c -0,73 (-1,11; -0;34) ≥ 1-bodové zlepšenie, n (%) 57 (28) 104 (50) ≥ 2-bodové zlepšenie, n (%) 26 (13) 74 (36) Skóre nazálnej obštrukcie VAS (49. až 52. týždeň) a Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) 9,14 (5,31; 10,00) 9,01 (6,54; 10,00) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote -0,82 -4,41 p-hodnota b < 0,001 Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c -3,14 (-4,09; -2,18) > 1-bodové zlepšenie, n (%) 100 (50) 146 (71) ≥ 3-bodové zlepšenie, n (%) d 73 (36) 124 (60) Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ Čas do prvého chirurgického zákroku pre nazálne polypy Osoby podstupujúce chirurgický zákrok 46 (23) 18 (9) Pomer rizika (mepolizumab/placebo) (95 % IS) e 0,43 (0,25; 0,76) p-hodnota e 0,003 Iné sekundárne cieľové ukazovatele Celkové skóre VAS (49.-52. týždeň) a Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) 9,20 (7,21; 10,00) 9,12 (7,17; 10,00) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote -0,90 -4,48 p-hodnota b < 0,001 Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c -3,18 (-4,10; -2,26) ≥ 2,5-bodové zlepšenie (%) f 40 64 SNOT-22 celkové skóre v 52. týždni a, g n 198 205 Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) 64,0 (19; 110) 64,0 (17; 105) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote -14,0 -30,0 p-hodnota b < 0,001 Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c -16,49 (-23,57; -9,42) ≥ 28-bodové zlepšenie (%) f 32 54 Pacienti vyžadujúci systémové kortikosteroidy na nazálne polypy do 52. týždňa Počet pacientov s ≥ 1 cyklom liečby 74 (37) 52 (25) Pomer šancí oproti placebu (95 % IS) h 0,58 (0,36; 0,92) p-hodnota h 0,020 Kombinované skóre VAS – nazálne príznaky (49.-52. týždeň) a, i Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) 9,18 (6,03; 10,00) 9,11 (4,91; 10,00) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote -0,89 -3,96 p-hodnota b < 0,001 Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c -2,68 (-3,44; -1,91) ≥ 2-bodové zlepšenie (%) f 40 66 Skóre straty čuchu VAS (49.-52. týždeň) a Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) 9,97 (6,69; 10,00) 9,97 (0,94; 10,00) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote 0,00 -0,53 p-hodnota b < 0,001 Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c -0,37 (-0,65; -0,08) ≥ 3-bodové zlepšenie (%) f 19 36 a Pacientom s nazálnym chirurgickým zákrokom/sinuplastikou pred prehliadkou bolo priradené ich najhoršie pozorované skóre pred nazálnym chirurgickým zákrokom/sinuplastikou. Tím, ktorí odstúpili od štúdie bez nazálneho chirurgického zákroku/sinuplastiky, bolo priradené ich najhoršie pozorované skóre pred vyradením zo štúdie. b Na základe Wilcoxonovho rank-sum testu. c Kvantil regresie s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, východiskového skóre a log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi. d V tomto hodnotení bolo ako významná zmena stanovené trojbodové zlepšenie nazálnej obštrukcie VAS u individuálneho pacienta. e Odhad podľa Coxovho modelu proporcionálnych rizík s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, východiskového celkového endoskopického skóre (zisteného centrálne), východiskovej nazálnej obštrukcie VAS, log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi a počtu predošlých chirurgických zákrokov (1, 2, > 2 podľa poradia). f V tomto hodnotení bola hranica zlepšenia stanovená ako významná zmena uindividuálneho pacienta. g Zlepšenie pozorované vo všetkých 6 oblastiach príznakov a vplyvu spojených s CRSwNP. h Analýza pomocou logistického regresného modelu s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, počtu liečebných cyklov OCS na NP v predchádzajúcich 12 mesiacoch (0, 1, > 1 podľa poradia), východiskového celkového endoskopického skóre nazálnych polypov (zisteného centrálne), východiskovej nazálnej obštrukcie VAS a log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi. i Kombinované skóre nazálnej obštrukcie VAS, exsudácie z nosa, zahlienenia v hrdle a straty čuchu. Čas do prvého chirurgického zákroku pre NP Počas 52-týždňového liečebného obdobia mali pacienti v skupine s mepolizumabom nižšiu pravdepodobnosť podstúpenia chirurgického zákroku pre NP ako pacienti v skupine s placebom. Riziko chirurgického zákroku počas liečebného obdobia bolo významne nižšie o 57 % u pacientov liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom (pomer rizika: 0,43; 95 % IS 0,25; 0,76; p = 0,003). Obrázok 1: Kaplanova Meierova krivka času do prvého chirurgického zákroku pre nazálne polypy placebo (N = 201) mepolizumab 100 mg s.c. (N = 206) Počet osôb s rizikom Pravdepodobnosť udalosti (%) Placebo 100 mg s.c. Čas do udalosti (týždne) Post-hoc analýza podielu pacientov s chirurgickým zákrokom ukázala 61 % zníženie šance na chirurgický zákrok oproti placebu (OR: 0,39; 95% IS: 0,21; 0,72; p = 0,003). Pacienti s CRSwNP s komorbidnou astmou U 289 (71 %) pacientov s komorbidnou astmou vopred špecifikované analýzy ukázali zlepšenie v spoločných primárnych cieľových ukazovateľoch konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v celkovej populácii u pacientov, ktorí dostávali mepolizumab 100 mg v porovnaní s placebom. Okrem toho bolo u týchto pacientov, ktorým bol podávaný mepolizumab 100 mg, pomocou dotazníka o kontrole astmy (the Asthma Control Questionnaire, ACQ 5), pozorované výraznejšie zlepšenie v kontrole astmy v porovnaní s placebom v 52. týždni oproti východiskovému stavu (medián zmeny [Q1, Q3] -0,80 [-2,20; 0,00] a 0,00 [-1,10; 0,20], v uvedenom poradí). Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP) Štúdia 208657 (MATINEE) Účinnosť mepolizumabu (100 mg podávaného s.c. jedenkrát za 4 týždne) pridaného k štandardnej liečbe bola hodnotená u 804 dospelých pacientov vo veku 40 rokov a starších s CHOCHP) s eozinofilným fenotypom v 52–104 týždňovej randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii (208657, MATINEE). Pacienti museli mať počet eozinofilov v krvi (blood eosinophil count, BEC) ≥ 300 buniek/µl pri skríningu a BEC ≥ 150 buniek/µl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. Všetci pacienti počas štúdie dostávali inhalačnú trojkombinačnú liečbu (inhalačný kortikosteroid [ICS], dlhodobo pôsobiaci beta-agonista a dlhodobo pôsobiaci antimuskarín). Zaradení pacienti mali stredne ťažké až veľmi ťažké obmedzenie prietoku vzduchu (20–80 % predpokladanej hodnoty FEV 1 po podaní bronchodilatancia), nemali predchádzajúcu ani súbežnú anamnézu astmy a mali anamnézu exacerbácií (najmenej 1 ťažká exacerbácia vyžadujúca hospitalizáciu alebo 2 stredne ťažké exacerbácie vyžadujúce liečbu systémovými kortikosteroidmi s antibiotikami alebo bez nich) v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov napriek pravidelnému používaniu inhalačných kortikosteroidov plus 2 ďalších udržiavacích terapií počas minimálne mesiacov pred skríningom. Primárnym cieľom štúdie bolo hodnotiť účinnosť mepolizumabu na anualizovanú mieru stredne ťažkých (definovaných ako zhoršenie príznakov CHOCHP vyžadujúce liečbu perorálnymi/systémovými kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami) alebo ťažkých exacerbácií (definovaných ako vyžadujúce hospitalizáciu alebo vedúce k úmrtiu). Príznaky a kvalita života súvisiaca so zdravím boli hodnotené pomocou analýzy respondentov testu vyhodnotenia CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) (definovanej ako zníženie skóre o 2 body alebo viac oproti východiskovej hodnote); analýzy respondentov dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ/dotazník hodnotiaci kvalitu života pri respiračných ochoreniach) (definovanej ako zníženie skóre o 4 body alebo viac oproti východiskovej hodnote); a analýzy respondentov hodnotenia respiračných príznakov pri chronickej obštrukčnej choroby pľúc (H-RP: CHOCHP) (definovanej ako zníženie skóre o 2 body alebo viac oproti východiskovej hodnote). Demografické údaje a východiskové charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6: Demografické údaje a východiskové charakteristiky v štúdii MATINEE (populácia mITT) (N = 804) Vek pacientov (roky), priemer (SD) 66 (8,0) Ženy, n (%) 253 (31) Belosi, n (%) 673 (84) Aktuálni fajčiari, n (%) 222 (28) Priemerná fajčiarska anamnéza (pack-years), priemer (SD) 43,0 (24,88) Trvanie CHOCHP (roky), priemer (SD) 10,0 (6,28) mMRC skóre ≥ 2 (rozsah 0–4), n (%) 611 (76) Len emfyzémᵃ, n (%) 252 (31) Len chronická bronchitídaᵃ, n (%) 338 (42) Emfyzém a chronická bronchitídaᵃ, n (%) 143 (18) Stredne ťažké obmedzenie prietoku vzduchu: ≥ 50 % až < 80 %predpokladanej hodnoty FEV1, n (%) 349 (43) Ťažké obmedzenie prietoku vzduchu: ≥ 30 % až < 50 % predpokladanej hodnoty FEV1, n (%) 340 (42) Veľmi ťažké obmedzenie prietoku vzduchu: < 30 % predpokladanej hodnotyFEV1, n (%) 110 (14) % predpokladanej hodnoty FEV1 po podaní bronchodilatancia, priemer (SD) 48,2 (15,77) Pomer hodnôt FEV1/FVC po podaní bronchodilatancia, priemer (SD) 0,49 (0,124) Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií v predchádzajúcom roku, priemer (SD) 2,3 (0,94) Jedna alebo viac ťažkých exacerbácií v predchádzajúcom roku, n (%) 165 (21) CAT skóre, priemer (SD) 19,2 (6,85) SGRQ skóre, priemer (SD) 54,6 (17,80) H-RP: CHOCHP skóre, priemer (SD) 13,05 (6,790) Geometrický priemer počtu eozinofilov pri skríningu, bunky/µl (95 % IS) 480 (470, 490) mITT = modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov (modified Intent-to-Treat); SD = štandardná odchýlka; mMRC = modifikovaná škála Medical Research Council; FEV 1 = forsírovaný výdychový objem za 1 sekundu; FVC = usilovná vitálna kapacita; CAT = test vyhodnotenia CHOCHP (COPD Assessment Test); SGRQ = dotazník St. George’s Respiratory Questionnaire; H-RP: CHOCHP = hodnotenie respiračných príznakov pri CHOCHP. ᵃ Typ CHOCHP podľa hodnotenia skúšajúceho. 544 (68 %) pacientov uviedlo príznaky chronickej bronchitídy podľa SGRQ. Exacerbácie U pacientov, ktorí dostávali mepolizumab 100 mg, došlo k štatisticky významnému zníženiu ročného výskytu ťažkých/ťažkých exacerbácií a k nižšiemu riziku stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií v porovnaní s placebom, okrem toho došlo k zníženiu ročného výskytu ťažkých exacerbácií (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7: Cieľové ukazovatele exacerbácií CHOCHP v štúdii MATINEE (populácia mITT) Mepolizumab100 mg s.c.N = 403 PlaceboN = 401 Výskyt stredne ťažkých a alebo ťažkých b exacerbácií Výskyt exacerbácií za rok 0,80 1,01 Percentuálne zníženie výskytu Pomer výskytu vs. placebo (95 % IS) 21 %0.79(0,66; 0,94) p-hodnota 0,011 Čas do prvej stredne ťažkej a alebo ťažkej b exacerbácie Medián času do prvej exacerbácie c (dni) 419 321 Percentuálne zníženie rizika Pomer výskytu vs. placebo (95 % IS) 23 %0,77(0,64; 0,93) p-hodnota 0,009 Výskyt ťažkých b exacerbácií d Výskyt exacerbácií za rok 0,10 0,15 Percentuálne zníženie výskytuPomer výskytu vs. placebo (95 % IS) 34 %0,66(0,43; 1,01) ᵃ Stredne ťažké exacerbácie definované ako zhoršenie príznakov CHOCHP vyžadujúce liečbu perorálnymi/systémovými kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami b Ťažké exacerbácie definované ako vyžadujúce hospitalizáciu alebo vedúce k úmrtiu c Odhad podľa Kaplan-Meierovej metódy d Súčasť primárneho cieľového ukazovateľa, analýza nebola upravená o multiplicitu Funkcia pľúc U pacientov, ktorí dostávali mepolizumab 100 mg s.c., sa v 52. týždni nepozoroval žiadny priamy účinok na funkciu pľúc (hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia) v porovnaní s placebom, s priemernou zmenou z východiskovej hodnoty 30,2 ml pre mepolizumab a 35,6 ml pre placebo (rozdiel -5,4 ml; 95 % IS: -56,2; 45,4). Hodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím Výsledky príznakov a cieľových ukazovateľov kvality života súvisiacej so zdravím (CAT, SGRQ a H-RP: CHOCHP) neboli štatisticky významné. Percento respondentov podľa SGRQ (definované ako zníženie skóre o 4 body alebo viac oproti východiskovej hodnote) v 52. týždni bolo 50 % pri mepolizumabe 100 mg v porovnaní so 46 % pri placebe (pomer šancí 1,17; 95 % IS: 0,87; 1,57). Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA) MEA115921 bola 52-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila 136 dospelých pacientov s EGPA, ktorí mali relapsujúce alebo refraktérne ochorenie v anamnéze a ktorí dostávali stabilnú perorálnu liečbu kortikosteroidmi (OCS; ≥ 7,5 až ≤ 50 mg/deň prednizolónu/prednizónu) so stabilnou imunosupresívnou liečbou alebo bez nej (okrem cyklofosfamidu). Ďalšia základná štandardná liečebná starostlivosť bola počas štúdie dovolená. Päťdesiattri percent (n = 72) dostávalo súbežne aj stabilnú imunosupresívnu liečbu. Pacienti s EGPA ohrozujúcou orgány alebo život ohrozujúcou EGPA boli vylúčení zo štúdie MEA115921. Pacienti dostávali buď dávku 300 mg mepolizumabu, alebo placebo, podávanú subkutánne jedenkrát za týždne navyše k ich základnej liečbe prednizolónom/prednizónom s imunosupresívnou liečbou alebo bez nej. Dávka OCS bola postupne znižovaná podľa uváženia skúšajúceho. Remisia Spoločné primárne cieľové ukazovatele boli celková indukcia remisie definovaná ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 a dávka prednizolónu/prednizónu ≤ 4 mg/deň a pomer pacientov v remisii v oboch 36. aj 48. týždni liečby. BVAS = 0 predstavuje stav bez aktívnej vaskulitídy. V porovnaní s placebom, pacienti dostávajúci mepolizumab 300 mg dosiahli významne vyššie kumulatívne trvanie remisie. Navyše, v porovnaní s placebom, významne vyšší pomer pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg dosiahol remisiu v oboch 36. aj 48. týždni (tabuľka 8). Pre oba spoločné primárne cieľové ukazovatele v porovnaní s placebom bol priaznivý účinok pozorovaný po liečbe mepolizumabom v dávke 300 mg prítomný bez ohľadu na to, či pacient dostával okrem základnej liečby kortikosteroidom imunosupresívnu liečbu. Použitím definície remisie pre účely sekundárneho cieľového ukazovateľa BVAS = 0 a prednizolón/prednizón ≤ 7,5 mg/deň pacienti dostávajúci mepolizumab 300 mg tiež dosiahli významne vyššie kumulatívne trvanie remisie (p < 0,001) a vyšší pomer pacientov bol v remisii v oboch 36. aj 48. týždni (p < 0,001) v porovnaní s placebom. Tabuľka 8: Analýza spoločných primárnych cieľových ukazovateľov Počet (%) pacientov Placebo N = 68 Mepolizumab 300 mgN = 68 Kumulatívne trvanie remisie viac ako 52 týždňov 0 55 (81) 32 (47) > 0 až < 12 týždňov 8 (12) 8 (12) 12 až < 24 týždňov 3 (4) 9 (13) 24 až < 36 týždňov 0 10 (15) ≥ 36 týždňov 2 (3) 9 (13) Pomer šancí (mepolizumab/placebo) 5,91 95 % IS --- 2,68; 13,03 p-value --- < 0,001 Pacienti v remisii v 36. a 48. týždni 2 (3) 22 (32) Pomer šancí (mepolizumab/placebo) 16,74 95 % IS --- 3,61; 77,56 p-hodnota --- < 0,001 Pomer šancí > 1 v prospech mepolizumabu. Remisia: BVAS = 0 a dávka OCS ≤ 4mg/deň. Relaps V porovnaní s placebom bol čas do prvého relapsu významne dlhší u pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg (p < 0,001). Navyše pacienti dostávajúci mepolizumab mali 50 % zníženie ročnej miery relapsov v porovnaní s placebom: 1,14 vs 2,27 v uvedenom poradí. Zníženie dávok perorálnych kortikosteroidov Pacienti liečení mepolizumabom mali významne nižší denný priemer OCS počas 48. - 52. týždňa v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Počas 48. až 52. týždňa dosiahlo 59 % pacientov liečených mepolizumabom priemernú dennú dávku OCS ≤ 7,5 mg a 44 % dávku ≤ 4 mg, v porovnaní s 33 % a 7 % v skupine s placebom. 18 % pacientov v skupine s mepolizumabom bolo schopných postupne úplne vysadiť OCS v porovnaní s 3 % v skupine s placebom. Dotazník o kontrole astmy – 6 (Asthma Control Questionnaire – 6, ACQ – 6) Pacienti liečení mepolizumabom mali významné zlepšenia v priemernom skóre ACQ 6 počas týždňov 49 – 52 v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Hypereozinofilný syndróm (HES) Štúdia 200622 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 32-týždňová štúdia, ktorá hodnotila 108 pacientov≥ 12 rokov s HES. Pacienti dostávali ako doplnkovú terapiu k liečbe HES buď dávku 300 mg mepolizumabu, alebo placebo, podávané subkutánne jedenkrát za 4 týždne. V štúdii 200622 HES liečba zahŕňala OCS, imunosupresívnu, cytotoxickú liečbu alebo iné symptomatické liečby v súvislosti s HES, ako napríklad omeprazol, a ďalšie. U pacientov zaradených do štúdie sa vyskytli najmenej dve vzplanutia HES v predchádzajúcich 12 mesiacoch a mali počas skríningu počet eozinofilov v krvi ≥ 1 000 buniek/µl. Pacienti s pozitivitou kinázy FIP1L1-PDGFRα boli vylúčení zo štúdie. Primárny cieľový ukazovateľ štúdie 200622 bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES v priebehu 32-týždňového liečebného obdobia. Vzplanutie HES bolo definované ako zhoršenie klinických prejavov a príznakov HES, ktoré viedli k potrebe zvýšiť OCS alebo zvýšiť/pridať cytotoxickú alebo imunosupresívnu liečbu HES, alebo dostať zaslepený aktívny OCS kvôli zvýšeným eozinofilom v krvi (vo ≥ 2 prípadoch). Primárna analýza porovnávala pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES alebo boli vyradení zo štúdie v liečebných skupinách s mepolizumabom a placebom. Počas 32-týždňového liečebného obdobia sa u o 50 % menej pacientov vyskytlo vzplanutie HES alebo vyradenie zo štúdie, ak boli liečení 300 mg mepolizumabu v porovnaní s placebom, 28 % oproti 56 % v uvedenom poradí (OR 0,28; 95 % IS: 0,12; 0,64) (pozri tabuľku 9). Sekundárne cieľové ukazovatele boli čas do prvého vzplanutia HES, podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES v priebehu 20. až 32. týždňa, miera vzplanutí HES a zmena v závažnosti únavy oproti východiskovému stavu. Všetky sekundárne cieľové ukazovatele boli štatisticky významné a podporili primárny cieľový ukazovateľ (pozri obrázok 2 a tabuľku 10). Tabuľka 9: Výsledky primárneho cieľového ukazovateľa/analýzy v populácii všetkých randomizovaných pacientov (štúdia 200622) Mepolizumab 300 mgN = 54 PlaceboN = 54 Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí boli vyradení zo štúdie (%) 15 (28) 30 (56) Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES (%) 14 (26) 28 (52) Pacienti bez vzplanutia HES, ktorí boli vyradení (%) 1 (2) 2 (4) Pomer šancí (95 % IS) 0,28 (0,12; 0,64) CMH p-hodnota 0,002 CMH =Cochran-Mantel-Haenszel Čas do prvého vzplanutia Pacienti, ktorí dostávali 300 mg mepolizumabu, mali významne predĺžený čas do prvého vzplanutia HES v porovnaní s placebom. Riziko prvého vzplanutia HES počas liečebného obdobia bolo o 66 % nižšie u pacientov liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,34; 95 % IS 0,18; 0,67; p = 0,002). Obrázok 2: Kaplanova Meierova krivka času do prvého vzplanutia HES Placebo (N = 54) Mepolizumab 300 mg s.c. (N = 54) Počet osôb s rizikom Pravdepodobnosť udalosti (%) Placebo 300 mg s.c. Čas do udalosti (týždne) Tabuľka 10: Výsledky ďalších sekundárnych cieľových ukazovateľov v populácii všetkých randomizovaných pacientov (štúdia 200622) Mepolizumab 300 mgN = 54 PlaceboN = 54 Vzplanutia HES počas 20. až 32. týždňa vrátane Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí boli vyradenízo štúdie (%) 9 (17) 19 (35) Pomer šancí (95 % IS) 0,33 (0,13; 0,85) CMH p-hodnota 0,02 Miera vzplanutí HES Odhadovaný priemerný výskyt zarok 0,50 1,46 Pomer výskytu (95 % IS) a 0,34 (0,19; 0,63) p-hodnota na základeWilcoxonovho rank-sum testu 0,002 Zmena závažnosti únavy oproti východiskovému stavu podľa stupnice na meranie únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) bod 3 (najhorší stupeň únavy počas predošlých 24 hodín) v 32. týždni b Medián zmeny podľa BFI bod 3 -0,66 0,32 Porovnanie (mepolizumab vs. placebo) p-hodnota na základe Wilcoxonovho rank-sum testu 0,036 a pomer výskytu < 1 v prospech mepolizumabu. b u pacientov s chýbajúcimi údajmi bola použitá najhoršia zaznamenaná hodnota. Stupnica BFI bod 3: 0 = žiadna únava až 10 = maximálnna únava, akú si dokážete predstaviť CMH =Cochran-Mantel-Haenszel test Otvorené predĺženie (Open-label extension, OLE) Štúdia 205203 bola 20-týždňové otvorené predĺženie štúdie 200622. Liečbu HES bolo možné upraviť podľa miestnej štandardnej starostlivosti pri zachovaní liečby mepolizumabom v dávke 300 mg začínajúcej v 4. týždni. V tejto štúdii bol účinok liečby mepolizumabom na zníženie vzplanutí HES hlásených počas štúdie 200622 zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe mepolizumabom v štúdii 205203, v ktorej sa u 94 % (47/50) pacientov nevyskytlo žiadne vzplanutie. 72 pacientov vyžadovalo OCS počas 0. až 4. týždňa OLE, 28 % pacientov dosiahlo priemerné zníženie dennej dávky OCS o ≥ 50 % počas 16. až 20. týždňa. Pediatrická populácia Ťažká refraktérna eozinofilná astma V štúdii MEA115588 a v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii 200862 bolo 34 dospievajúcich (12- až 17-ročných). U týchto 34 osôb bolo 12 osobám podávané placebo, 9 osobám bol mepolizumab podávaný intravenózne v dávke 75 mg a 13 osobám bol podávaný subkutánne v dávke 100 mg. V kombinovanej analýze týchto štúdií sa u dospievajúcich, ktorí boli liečení mepolizumabom, v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo, pozorovalo 40 % zníženie výskytu klinicky závažných exacerbácií (pomer výskytu (rate ratio) 0,60; 95 % IS: 0,17; 2,10). Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA) Nie sú dostupné klinické údaje u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. HES Štyria dospievajúci (vo veku 12 až 17 rokov) boli zaradení do štúdie 200622; jeden dospievajúci dostával mepolizumab 300 mg a 3 dospievajúci dostávali placebo počas 32 týždňov. U jedného dospievajúceho liečeného mepolizumabom sa v 32-týždňovej štúdii 200622 nevyskytlo žiadne vzplanutie HES. Všetci 4 dospievajúci, ktorí ukončili štúdiu 200622, pokračovali v 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii 205203, v ktorej sa u jedného zo 4 dospievajúcich vyskytlo vzplanutie HES.