Dynastat 40 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiflogistiká a antireumatiká, koxiby, ATC kód: M01AH04 Parekoxib je prekurzor valdekoxibu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Valdekoxib je selektívny inhibítor COX-2 v rozsahu klinickej dávky. Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzýmu, u ktorej sa preukázalo, že je indukovaná prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 je zahrnutá aj do ovulácie, implantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti, kognitívne funkcie). Môže mať aj istú úlohu pri hojení vredov. U človeka bola COX-2 identifikovaná v tkanivách v okolí gastrických vredov, ale jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený. Rozdiel v antitrombocytárnej aktivite medzi niektorými COX-1 inhibujúcimi NSAID a COX-2 selektívnymi inhibítormi môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. COX-2 selektívne inhibítory znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia trombocytárneho tromboxanu. Klinický význam týchto pozorovaní sa nestanovil. Parekoxib sa používa pri mnohých veľkých a malých chirurgických zákrokoch. Účinnosť Dynastatu bola stanovená v štúdiách pooperačnej bolesti po dentálnych, gynekologických (hysterektómia), ortopedických zákrokoch (náhrada kolenného a bedrového kĺbu) a po bypasse koronárnych artérií. Prvý vnímateľný analgetický účinok sa dostavil po 7 – 13 minútach s klinicky významnou analgéziou po 23 – 29 minútach a maximálny účinok sa dosiahol do 2 hodín po i.v. alebo i.m. podaní jednorazovej dávky 40 mg Dynastatu. Rozsah analgetického účinku po dávke 40 mg bol porovnateľný s dávkou ketorolaku 60 mg i.m. alebo ketorolaku 30 mg i.v.. Po jednorazovej dávke bolo trvanie analgézie závislé od dávky a modelu klinickej bolesti a pohybovalo sa v rozmedzí od 6 do viac ako 12 hodín. Používanie parekoxibu trvajúce dlhšie ako 3 dni Väčšina skúšaní bola navrhnutá tak, aby sa parekoxib podával najviac 3 dni. Údaje z 3 randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaní, v ktorých protokoly umožňovali liečbu parekoxibom trvajúcu > 3 dni, sa spojili a analyzovali sa. V analýze spojených údajov od 676 pacientov 318 dostávalo placebo a 358 dostávalo parekoxib. Z tých pacientov, ktorí boli liečení parekoxibom, 317 pacientov dostávalo parekoxib až 4 dni, 32 pacientov až 5 dní, zatiaľ čo len 8 pacientov bolo liečených až 6 dní a 1 pacient 7 alebo viac dní. Z tých pacientov, ktorí boli liečení placebom, 270 pacientov dostávalo placebo až 4 dni, 43 pacientov až 5 dní, zatiaľ čo len 3 pacienti boli liečení až 6 dní a 2 pacienti 7 alebo viac dní. Obe skupiny mali podobné demografie. Liečba priemerne (SD) trvala 4,1 (0,4) dní pre parekoxib a 4,2 (0,5) dní pre placebo, s rozsahom 4 až 7 dní pre parekoxib a 4 až 9 dní pre placebo. Výskyt nežiaducich udalostí u pacientov, ktorí dostávali parekoxib 4 až 7 dní (medián trvania 4 dni) bol po 3. dni liečby nízky a podobný placebu. Opioidy šetriaci účinok V placebom kontrolovanej štúdii po ortopedickom a chirurgickom zákroku (n = 1050) dostávali pacienti Dynastat v úvodnej parenterálnej dávke 40 mg i.v. nasledovanej 20 mg dvakrát denne minimálne počas 72 hodín popri štandardnej starostlivosti vrátane kontrolovanej suplementácie opioidmi. Použitie opioidov sa počas liečby Dynastatom znížilo na 2. a 3 deň o 7,2 mg a 2,8 mg (37 %, resp. 28 %). Toto zníženie použitia opioidov bolo sprevádzané signifikantným znížením pacientmi hlásených ťažkostí súvisiacich s užívaním opioidov. Bola preukázaná dodatočná úľava od bolesti v porovnaní s podávaním opioidov samotných. Ďalšie štúdie v iných chirurgicky zameraných odboroch potvrdili podobné pozorovania. Neexistujú údaje poukazujúce na menší celkový výskyt nežiaducich udalostí spojených s používaním parekoxibu v porovnaní s placebom, keď sa používajú spolu s opioidmi. Gastrointestinálne štúdie V krátkodobých štúdiách (7 dní) bol výskyt endoskopicky pozorovaného gastroduodenálneho vredu alebo erózií u zdravých mladých a starších (≥ 65 rokov) jedincov pri podávaní Dynastatu (5 – 21 %) vyšší ako pri podávaní placeba (5 – 12 %), ale bol štatisticky signifikantne nižší ako výskyt pozorovaný pri NSAID (66 – 90 %). CABG pooperačné štúdie bezpečnosti Okrem bežného hlásenia nežiaducich účinkov, preddefinované kategórie udalostí, posudzované nezávislou komisiou expertov, boli skúšané v dvoch placebom kontrolovaných štúdiách bezpečnosti, v ktorých pacienti dostávali parekoxib najmenej 3 dni s následným prechodom na perorálny valdekoxib v celkovom trvaní 10 – 14 dní. Všetci pacienti dostávali štandardnú analgéziu počas liečby. Pacienti dostávali nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej pred randomizáciou a počas celého trvania dvoch štúdií zameraných na chirurgiu CABG. Prvá štúdia CABG chirurgie hodnotila pacientov liečených i.v. parekoxibom 40 mg dvakrát denne minimálne počas 3 dní a následne valdekoxibom 40 mg dvakrát denne (v skupine parekoxib/valdekoxib) (n = 311) alebo placebom/placebom (n = 151) počas 14-dňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdie. Bolo hodnotených deväť preddefinovaných kategórií nežiaducich účinkov (kardiovaskulárne tromboembolické príhody, perikarditída, novovzniknuté alebo zhoršené kongestívne srdcové zlyhávanie, zlyhanie obličiek/dysfunkcia, vredové komplikácie horného GIT-u, veľké krvácanie mimo GIT-u, infekcie, neinfekčné pľúcne komplikácie a smrť). Bol zistený signifikantne (p < 0,05) väčší výskyt kardiovaskulárnych/tromboembolických príhod (infarkt myokardu, ischémia, mozgovocievna príhoda, hlboká venózna trombóza a pľúcna embólia) v skupine liečenej parekoxibom/valdekoxibom v porovnaní so skupinou liečenou placebom/placebom počas i.v. podávania (2,2 % a 0,0 %) a počas celého obdobia štúdie (4,8 % a 1,3 %). Komplikácie chirurgickej rany (zahrňujúce hlavne sternálnu ranu) boli pozorované vo zvýšenej miere pri liečbe parekoxibom/valdekoxibom. V druhej štúdii CABG chirurgie boli hodnotené štyri preddefinované kategórie udalostí (kardiovaskulárne/tromboembolické; obličková dysfunkcia/obličkové zlyhanie; vred/krvácanie horného GIT-u; komplikácia chirurgickej rany). Pacienti boli randomizovaní do 24 hodín po CABG chirurgii do skupín: úvodná dávka parekoxibu 40 mg i.v., potom 20 mg i.v. každých 12 h minimálne 3 dni s následným podávaním valdekoxibu p.o. (20 mg každých 12 h) (n = 544) počas ostávajúcich 10 dní liečebného obdobia; placebo i.v. s následným podávaním valdekoxibu p.o. (n = 544); alebo placebo i.v. s následným podávaním placeba p.o. (n = 548). Signifikantne (p = 0,033) väčší výskyt udalostí v kategórii kardiovaskulárne/tromboembolické príhody bol zaznamenaný v skupine liečenej parekoxibom/valdekoxibom (2,0 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom/placebom (0,5 %). Liečba placebom/valdekoxibom bola tiež spojená s vyšším výskytom kardiovaskulárnych (CV) tromboembolických príhod voči placebu, ale tento rozdiel nedosahoval štatistickú významnosť. Tri zo šiestich kardiovaskulárnych tromboembolických príhod v skupine liečenej placebom/valdecoxibom sa objavili počas obdobia liečby placebom; títo pacienti nedostali valdekoxib. Preddefinované príhody, ktoré mali najvyšší výskyt vo všetkých troch liečených skupinách zahŕňali kategóriu komplikácie chirurgickej rany vrátane hlbokých chirurgických infekcií a príhody spojené s hojením sternálnej rany. Neboli zistené významné rozdiely medzi aktívnou liečbou a placebom pre žiadne z iných preddefinovaných kategórií udalostí (dysfunkcia/zlyhanie obličiek, vredové komplikácie horného GIT-u alebo chirurgické komplikácie rán). Všeobecná chirurgia V rozsiahlej štúdii (n = 1 050) v rámci veľkej ortopedickej/všeobecnej chirurgie, pacienti dostávali úvodnú dávku parekoxibu 40 mg i.v., potom 20 mg i.v. každých 12 h minimálne 3 dni s následným podávaním valdekoxibu p.o. (20 mg každých 12 h) (n = 525) počas ostávajúcich 10 dní liečebného obdobia; alebo placebo i.v. s následným podávaním placeba p.o. (n = 525). Neboli žiadne významné rozdiely v celkovom bezpečnostnom profile, vrátane štyroch preddefinovaných kategórií udalostí opísaných vyššie v druhej CABG štúdii, pri liečbe parekoxibom/valdekoxibom v porovnaní s placebom u týchto pooperačných pacientov. Štúdie zamerané na krvné doštičky V sérii malých štúdií s viacnásobnými dávkami u zdravých mladých a starších jedincov sa podával Dynastat 20 mg alebo 40 mg dvakrát denne, čo nemalo žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo krvácanie v porovnaní s placebom. U mladých jedincov, ktorí dostávali Dynastat 40 mg dvakrát denne, sa nedokázal klinicky významný účinok na kyselinou acetylsalicylovou sprostredkovanú inhibíciu funkcie krvných doštičiek (pozri časť 4.5 ).