Aloxi 250 mikrogramov Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonista serotonínu (5HT 3 ).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: A04AA05. Palonosetrón je selektívny vysokoafinitný antagonista 5HT 3 receptoru. V dvoch randomizovaných, dvojito-slepých štúdiách, s celkovým počtom 1132 pacientov, ktorí dostali mierne emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≤50 mg/m 2 , karboplatinu, cyklofosfamid ≤1 500 mg/m 2 a doxorubicín >25 mg/m 2 , bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnané s použitím 32 mg ondasetronu (eliminačný polčas 4 hodiny) alebo 100 mg dolasetronu (eliminačný polčas 7,3 hodín) podanými intravenózne v deň 1, bez podania dexametazónu. V randomizovanej dvojito-slepej štúdii s celkovým počtom 667 pacientov, ktorí dostali vysoko emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≥60 mg/m 2 , cyklofosfamid >1 500 mg/m 2 a dakarbazín, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnané s použitím 32 mg ondasteromu podaného intravenózne v deň 1. Dexametazón bol profylakticky podaný 67 % pacientom pred začatím chemoterapie. Pivotné štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili účinnosť palonosetrónu v prípadoch oneskoreného nástupu nauzey a vracania. Antiemetická aktivita bola pozorovaná počas 0 – 24 hod, 24 – 120 hod a 0 – 120 hod. Výsledky štúdií s mierne emetogénnou chemoterapiou a štúdií s vysoko emetogénnou chemoterapiou sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách. Palonosetrón nevykazoval neinferioritu oproti porovnávaným liekom v akútnej fáze vracania u stredne i vysoko emetogénneho súboru. Aj keď v kontrolovaných klinických štúdiách nebola preukázaná porovnateľná účinnosť palonosetrónu vo viacerých cykloch chemoterapie, 875 pacientov zaradených vo fáze 3 troch štúdií pokračovalo v otvorenej bezpečnostnej štúdii a bolo liečených 750 mikrogramami palonosetrónu až do ďalších deviatich cyklov chemoterapie. Celková bezpečnosť bola zachovávaná počas všetkých cyklov. Tabuľka 1: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetronom. Aloxi250 mikrogramov(n= 189) Ondansetron 32 miligramov(n= 185) Rozdiel % % % Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b 0 – 24 hodín 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %] 24 – 120 hodín 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %] 0 – 120 hodín 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %] Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota p c 0 – 24 hodín 76,2 65,4 10,8 neuvádza sa 24 – 120 hodín 66,7 50,3 16,4 0,001 0 – 120 hodín 63,0 44,9 18,1 0,001 Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota p c 0 – 24 hodín 60,3 56,8 3,5 neuvádza sa 24 – 120 hodín 51,9 39,5 12,4 neuvádza sa 0 – 120 hodín 45,0 36,2 8,8 neuvádza sa a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť (Intent-to-treat cohort) b Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi Aloxi a porovnávanou terapiou. c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05. Tabuľka 2: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s dolasetronom. Aloxi250 mikrogramov(n= 185) Dolasetron 100 miligramov(n= 191) Rozdiel % % % Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b 0 – 24 hodín 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %] 24 – 120 hodín 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %] 0 – 120 hodín 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %] Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota p c 0 – 24 hodín 57,1 47,6 9,5 neuvádza sa 24 – 120 hodín 48,1 36,1 12,0 0,018 0 – 120 hodín 41,8 30,9 10,9 0,027 Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota p c 0 – 24 hodín 48,7 41,4 7,3 neuvádza sa 24 – 120 hodín 41,8 26,2 15,6 0,001 0 – 120 hodín 33,9 22,5 11,4 0,014 a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať, že Aloxi nemá menší účinok než porovnávaná terapia. Spodná hranica vyššia než –15 % demonštruje, že liečba Aloxi nie je horšia ako porovnávaná terapia. c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05. Tabuľka 3: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s vysoko emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetronom. Aloxi250 mikrogramov(n= 223) Ondansetron 32 miligramov(n= 221) Rozdiel % % % Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b 0 – 24 hodín 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %] 24 – 120 hodín 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %] 0 – 120 hodín 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %] Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota p c 0 – 24 hodín 56,5 51,6 4,9 neuvádza sa 24 – 120 hodín 40,8 35,3 5,5 neuvádza sa 0 – 120 hodín 37,7 29,0 8,7 neuvádza sa Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota p c 0 – 24 hodín 53,8 49,3 4,5 neuvádza sa 24 – 120 hodín 35,4 32,1 3,3 neuvádza sa 0 – 120 hodín 33,6 32,1 1,5 neuvádza sa a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať, že Aloxi nemá menší účinok než porovnávaná terapia. Spodná hranica vyššia než –15 % demonštruje, že liečba Aloxi nie je horšia ako porovnávaná terapia. c Chí-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05. Účinok palonosetrónu na krvný tlak, srdcový rytmus a parametre EKG, vrátane QTc, boli porovnateľné s ondasetronom a dolasetronom v CINV klinických štúdiách. V predklinických štúdiách vykazoval palonosetrón schopnosť blokovať iónové kanály, ktoré sa zúčastňujú ventrikulárnej depolarizácie a repolarizácie a schopnosť predlžovať trvanie akčného potenciálu. Účinok palonosetrónu na QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, paralelnej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii u dospelých mužov a žien. Cieľom bolo zhodnotiť EKG účinky intravenózne podaného palonosetrónu v jednorazových dávkach 0,25, 0,75 alebo 2,25 mg 221 zdravým jedincom. Štúdia nepreukázala žiadny účinok na trvanie QT/QTc intervalu, rovnako ako na žiadny iný EKG interval v dávkach až do 2,25 mg. Žiadne klinicky významné zmeny na srdcový rytmus, atrioventrikulárne (AV) vedenie a repolarizáciu srdca sa nepreukázali. Pediatrická populácia Prevencia nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou (Chemoterapy Induced Nausea and Vomiting - CINV): Bezpečnosť a účinnosť Palonosetrónu i.v. v jednorazových dávkach 3 µg/kg a 10 µg/kg sa skúmali v prvej klinickej štúdii u 72 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (12 pacientov), 2 až 11 rokov (31 pacientov) a 12 až 17 rokov (29 pacientov), ktorí dostávali vysoko alebo stredne emetogénnu chemoterapiu. Pri žiadnej dávkovej hladine sa nezväčšili obavy o bezpečnosť. Primárnou premennou účinnosti bol podiel pacientov s úplnou odpoveďou (complete response - CR, definovaná ako žiadna emetogénna epizóda a žiadny záchranný liek) počas prvých 24 hodín po začatí podávania chemoterapie. Účinnosť po podaní 10 µg/kg palonosetrónu bola 54,1 % v porovnaní s 37,1 % pri 3 µg/kg palonosetrónu. Účinnosť Aloxi v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením bola preukázaná v druhej neinferiórnej pivotnej klinickej štúdii porovnávajúcej jednorazovú intravenóznu infúziu palonosetrónu verzus i.v. ondansetrónový režim. Celkovo 493 pediatrických pacientov, vo veku 64 dní až 16,9 rokov, dostávajúcich stredne (69,2 %) až vysoko emetogénnu chemoterapiu (30,8 %), bolo liečených palonosetrónom 10 µg/kg (maximum 0,75 mg), palonosetrónom 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) alebo ondansetrónom (3 x 0,15 mg/kg, maximálna celková dávka 32 mg) 30 minút pred začiatkom emetogénnej chemoterapie počas cyklu 1. V rámci všetkých liečebných skupín (78,5 %) väčšina pacientov nepodstupovala chemoterapiu prvý krát. Podávaná emetogénna chemoterapia zahŕňala doxorubicín, cyklofosfamid (<1500 mg/m 2 ), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycín, karboplatinu a daunorubicín. Adjuvantné kortikosteroidy, vrátane dexametazónu, boli podávané spolu s chemoterapiou u 55 % pacientov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola úplná odpoveď (CR) v akútnej fáze prvého cyklu chemoterapie, definovaná ako žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadny záchranný liek počas prvých 24 hodín po začatí chemoterapie. Účinnosť bola založená na preukázaní neinferiority intravenózneho palonosetrónu v porovnaní s intravenóznym ondansetrónom. Kritériá neinferiority boli splnené, ak dolná hranica intervalu spoľahlivosti 97,5 %, pre rozdiel v mierach úplnej odpovede intravenózneho palonosetrónu mínus intravenózneho ondansetrónu, bola väčšia ako -15 %. V skupine s palonosetrónom 10 µg/kg, 20 µg/kg a v skupine s ondansetrónom bol podiel pacientov s CR 0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6%. Keďže interval spoľahlivosti 97,5 % (vrstvou upravený Mantel-Haenszel test) rozdielu v CR 0-24h medzi palonosetrónom 20 µg/kg a ondansetrónom bol [-11,7 %, 12,4 %], dávka palonosetrónu 20 µg/kg preukázala neinferioritu voči ondansetrónu. Hoci táto štúdia preukázala, že v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou, pediatrickí pacienti vyžadujú vyššiu dávku palonosetrónu ako dospelí, bezpečnostný profil je konzistentný so stanoveným profilom u dospelých (pozri časť 4.8 ). Farmakokinetické informácie sú uvedené v časti 5.2. Prevencia pooperačnej nauzey a vracania (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Boli vykonané dve pediatrické klinické štúdie. Bezpečnosť a účinnosť Palonosetrónu i.v. v jednorazových dávkach 1 µg/kg a 3 µg/kg sa porovnávali v prvej klinickej štúdii u 150 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (7 pacientov), 2 až 11 rokov (96 pacientov) a 12 až 16 rokov (47 pacientov), ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok. Ani v jednej liečebnej skupine sa nezvýšili obavy o bezpečnosť. Podiel pacientov bez emézy počas 0-72 hodín po operácii bol podobný po podaní 1 µg/kg palonosetrónu alebo 3 µg/kg (88 % oproti 84 %). Druhá pediatrická klinická štúdia bola multicentrická, dvojito zaslepená, dvojito mätúca, randomizovaná, s paralelnými skupinami, aktívne kontrolovaná, jednodávková neinferiórna štúdia, porovnávajúca i.v. palonosetrón (1 µg/kg, maximum 0,075 µg/kg) versus i.v. ondansetrón. Zúčastnilo sa celkovo 670 pediatrických chirurgických pacientov, vo veku od 30 dní do 16,9 rokov. Primárny ukazovateľ účinnosti, úplná odpoveď (CR – complete response: žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadny antiemetický záchranný liek), bol počas prvých 24 hodín po operácii dosiahnutý u 78,2 % pacientov v skupine s palonosetrónom a u 82,7 % v skupine s s ondansetrónom. Vzhľadom na vopred stanovenú hranicu neinferiority – 10 %, vrstvou upravený Mantel-Haenszel interval spoľahlivosti štatistickej neinferiority pre rozdiel v primárnom ukazovateľi, celkovej odpovedi (CR), bol [-10,5, 1,7 %], preto neinferiorita nebola potvrdená. Žiadne nové bezpečnostné otázky neboli vznesené v žiadnej z liečebných skupín. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.