FRUZAQLA 1 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory receptora cievneho endotelového rastového faktora (VEGFR) tyrozínkinázy, ATC kód: L01EK04 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Frukvintinib je selektívny inhibítor tyrozínkinázy VEGFR-1, -2 a -3 s protinádorovými účinkami vyplývajúcimi zo supresie nádorovej angiogenézy. Srdcová elektrofyziológia Pri odporúčanom dávkovaní frukvintinibu nebolo pozorované žiadne predĺženie korigovaného QT intervalu (QTc) srdcovej frekvencie (> 10 milisekúnd). Analýza vzťahu koncentrácie a QT (N = 205) nepreukázala žiadnu súvislosť medzi plazmatickými koncentráciami frukvintinibu a zmenami QTc intervalu oproti východiskovej hodnote. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť frukvintinibu plus najlepšia podporná starostlivosť (best supportive care, BSC) boli hodnotené randomizovanou, placebom kontrolovanou, dvojito zaslepenou štúdiou fázy III (FRESCO-2) u pacientov s mCRC, ktorí boli v minulosti liečení, okrem iného, chemoterapiami na báze oxaliplatiny alebo irinotekánu. Klinická účinnosť frukvintinibu v štúdii FRESCO-2 je opísaná nižšie. Štúdia FRESCO-2 Klinická účinnosť a bezpečnosť frukvintinibu boli hodnotené v globálnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy III (FRESCO-2) u 691 pacientov s mCRC, ktorí boli v minulosti liečení štandardnými schválenými liečbami vrátane chemoterapie na báze fluórpyrimidínu, oxaliplatiny alebo irinotekánu; biologickou liečbou anti-VEGF; liečbou anti- EGFR v prípade RAS divokého typu a boli v progresii alebo mali intoleranciu na trifluridín/tipiracil a/alebo regorafenib. Pacienti boli považovaní za intolerantných na trifluridín/tipiracil alebo regorafenib, ak dostali aspoň 1 dávku niektorej z látok a liečbu ukončili z iného dôvodu ako pre progresiu ochorenia. Pacienti s nádormi MSI-H alebo dMMR boli v minulosti liečení inhibítormi kontrolných bodov imunitnej reakcie a pacienti s nádormi mutácie BRAF V600E boli v minulosti liečení inhibítorom BRAF, v prípade ich schválenia a dostupnosti v príslušnej krajine alebo regióne pacienta. Randomizácia bola stratifikovaná predchádzajúcou liečbou (trifluridín/tipiracil vs. regorafenib vs. trifluridín/tipiracil a regorafenib), stav RAS (divoký typ vs. mutácia) a trvanie metastatického ochorenia (≤ 18 mesiacov vs. > 18 mesiacov). Pacienti s výkonnostným stavom Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2, frakciou ľavej komory ≤ 50 %, systolickým krvným tlakom > 140 mm Hg alebo diastolickým krvným tlakom > 90 mm Hg, bielkovinou v moči ≥ 1 g/24h alebo telesnou hmotnosťou < 40 kg boli vylúčení. Primárnym cieľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Kľúčový sekundárny cieľ účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) hodnotené skúšajúcim podľa kritérií na hodnotenie odpovede na liečbu solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST, verzia 1.1) a ďalšie podporné sekundárne ciele zahŕňali mieru kontroly ochorenia (disease control rate). Celkovo bolo randomizovaných 691 pacientov (2:1) na perorálne podávanie frukvintinibu5 mg raz denne (N = 461) plus BSC alebo na perorálne podávanie placeba raz denne (N = 230) plus BSC (ďalej označované ako frukvintinib a placebo v danom poradí) počas 21 dní s liečbou nasledovaných 7 dňami bez liečby v 28-dňovom liečebnom cykle. U 691 randomizovaných pacientov bol medián veku 64 rokov (interval: 25 až 86), so 47 % ≥ 65 rokov. 55,7 % pacientov boli muži, 80,9 % boli belosi a mali výkonnostný stav ECOG 0 (43,1 %) alebo 1 (56,9 %). Divoký typ RAS nádoru bol hlásený pri vstupe do štúdie u 36,9 % pacientov. Medián trvania metastatického ochorenia 39 mesiacov (interval: 6 mesiacov až 16,1 roka). Medián počtu predchádzajúcich línií liečby metastatického ochorenia bol 4 (interval: 2 až 16). Okrem liečby chemoterapiou na báze fluóropyrimidínu, oxaliplatiny a irinotekánu 96,4 % pacientov dostávalo predchádzajúcu liečbu anti-VEGF, 38,8 % dostávalo predchádzajúcu liečbu anti-EGFR, 52,2 % dostávalo trifluridín/tipiracil a 8,4 % dostávalo regorafenib, a 39,4 % dostávalo spolu trifluridín/tipiracil a regorafenib, 4,6 % dostávalo imunoterapiu, a 2,3 % dostávalo inhibítor BRAF. Pridanie frukvintinibu k BSC viedlo v štúdii FRESCO-2 k štatisticky významnému zlepšeniu OS a PFS v porovnaní s placebom plus BSC (pozri tabuľku 4 a obrázok 1). Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdie FRESCO-2 Koncový ukazovateľ Frukvintinib (N = 461) Placebo (N = 230) OS Medián v mesiacoch (95 % CI) 7,4 (6,7; 8,2) 4,8 (4,0; 5,8) Pomer rizika 1 (95 % CI) 0,66 (0,55, 0,80) p-hodnota 2 < 0,001 PFS 3 Medián v mesiacoch (95 % CI) 3,7 (3,5; 3,8) 1,8 (1,8; 1,9) Pomer rizika 1 (95 % CI) 0,32 (0,27 až 0,39) p-hodnota 2 < 0,001 Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; N = počet pacientov; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie Mediány OS a PFS boli vypočítané s použitím Kaplan-Meierovej metódy. 1HR a jeho 95 % CI bol odhadnutý pomocou stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika (zohľadňujúceho stratifikačné faktory), v ktorom je liečená skupina jedinou kovarianciou v modeli. 2p-hodnota (2-stranná) bola vypočítaná pomocou log-rank testu na zohľadnenie stratifikačných faktorov. 3Hodnotené skúšajúcim podľa RECIST, verzia 1.1. 1,0 FRUZAQLA + BSC Placebo + BSC 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Pravdepodobnosť prežitia Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka prežitia pri štúdii FRESCO-2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Počet ohrozených pacientov Čas (mesiace) Placebo 230 216 184 153 125 105 89 73 63 45 37 31 20 15 10 6 3 2 1 0 FRUZAQLA 461 449 429 395 349 297 266 224 184 143 113 79 58 41 23 14 7 4 4 0 Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s FRUZAQLA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s metastatickým kolorektálnym karcinómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).