Fuzeon 90 mg/ml Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné antivirotiká, ATC kód: J05AX07 Mechanizmus účinku: Enfuvirtid patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory fúzie. Je inhibítorom premeny štrukturálneho usporiadania gp41 HIV-1 Pôsobí prostredníctvom špecifickej väzby na tento vírusový proteín extracelulárne, čím blokuje fúziu medzi bunkovou membránou vírusu a membránou cieľových buniek, a tým zabraňuje preniknúť vírusovej RNA do cieľovej bunky. Protivírusový účinok in vitro: Citlivosť na enfuvirtid u 612 rekombinantných kmeňov HIV obsahujúcich gény env, získaných z HIV RNA vzoriek od pacientov na začiatku štúdií III. fázy, dosiahla vo vstupných skúškach rekombinantného fenotypu HIV geometrický priemer EC 50 0,259 µg/ml (geometrický priemer + 2SD = 1,96 µg/ml). Enfuvirtid tiež inhiboval bunkovú fúziu sprostredkovanú vírusovým obalom HIV - 1. Štúdie sledujúce účinok enfuvirtidu v kombinácii s ostatnými antivirotikami ukázal aditívny až synergický protivírusový účinok, pričom sa nepreukázal žiadny antagonizmus. Vzťah medzi citlivosťou HIV-1 na enfuvirtid in vitro a inhibíciou replikácie HIV-1 u ľudí nebol dokázaný. Rezistencia na antiretrovirotiká: Neúplné potlačenie vírusovej replikácie môže viesť k liekovej rezistencii na jednu alebo viac súčastí liečebného režimu. Rezistencia na enfuvirtid in vitro: HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na enfuvirtid boli vyselektované v štúdiách in vitro. Tieto izoláty sa vyznačovali substitúciou aminokyselín na pozíciách 36 – 38 vonkajšej domény gp41. Tieto substitúcie sa dávali do vzťahu s rôznymi úrovňami zníženia citlivosti HIV mutantov na enfuvirtid. Rezistencia na enfuvirtid in vivo: Ukázalo sa, že v III. fáze klinických štúdií rekombinanty HIV obsahujúce gény env zo vzoriek HIV RNA, odobratých od 187 pacientov do 24. týždňa štúdie mali > 4-násobný pokles citlivosti na enfuvirtid v porovnaní so vzorkami odobratými pred liečbou. U 185 (98,9%) z nich sa zistila substitúcia v génoch env v oblasti 36 - 45 glykoproteínu gp41. Pozorovali sa substitúcie v pozíciách aminokyselín 38, 43, 36, 40, 42 a 45 – poradie je uvedené podľa klesajúcej frekvencie výskytu. Jednotlivé špecifické substitúcie na týchto oblastiach proteínu gp41 mali za následok zníženie citlivosti rekombinantných kmeňov voči enfuvirtidu v porovnaní s východiskovými hodnotami pred začiatkom liečby. Geometrický priemer zmien citlivosti sa pohyboval od 15,2-násobne nižšej citlivosti pre V38M až do 41,6-násobne nižšej citlivosti pre V38A. Nebol dostatok príkladov mnohopočetných substitúcií na to, aby sa dali určiť stále vzory substitúcií alebo ich vplyv na citlivosť vírusu na enfuvirtid. Vzťah medzi týmito substitúciami a účinnosťou enfuvirtidu in vivo nebol stanovený. Pokles citlivosti vírusu koreloval so stupňom rezistencie na ostatné antiretrovirotiká pred začiatkom liečby (pozri tabuľku 6). Skrížená rezistencia: Vďaka novému zacieleniu účinku je enfuvirtid in vitro rovnako účinný voči štandardným laboratórnym a klinickým izolátom a tým, ktoré sú rezistentné na 1, 2 alebo dokonca na 3 skupiny ostatných antiretrovirotík (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a inhibítory proteázy). A naopak, neočakáva sa, že mutanty so substitúciou aminokyselín na pozíciách 36 - 45 proteínu gp41, ktoré sú rezistentné na enfuvirtid, budú mať skríženú rezistenciu na iné antiretrovírusové lieky. Klinické farmakodynamické údaje Štúdie u pacientov užívajúcich iné antiretrovírusové lieky: Klinická účinnosť Fuzeonu (v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi) na plazmatické hladiny HIV RNA a počty CD4 sa skúmala v dvoch randomizovaných, multicentrických, kontrolovaných štúdiách (TORO 1 a TORO 2), v ktorých sa podával Fuzeon počas 48 týždňov. Populácia zahŕňala 995 pacientov, ktorí mali podstúpiť liečbu. Demografia pacientov zahŕňa priemernú východiskovú hladinu HIV-1 RNA 5,2 log10 kópií/ml a 5,1 log10 kópií/ml a priemerný východiskový počet buniek CD4 88 buniek/mm 3 pre Fuzeon + ostatné antiretrovirotiká a 97 buniek/mm 3 pre pacientov liečených ostatnými antiretrovirotikami bez Fuzeonu. Predchádzajúca liečba pacientov bola v priemere 12 antiretrovírusových liekov v priemere počas 7 rokov. Všetci pacienti boli liečení 3 až 5 antiretrovírusovými liekmi vybranými na základe predchádzajúcej liečby pacienta a podľa stanovenia genotypovej a fenotypovej rezistencie voči vírusu. Pomer pacientov, ktorí v 48. týždni dosiahli počet vírusových kópií < 400 kópií/ml, bol 30,4% pacientov s Fuzeonom v kombinácii s ďalšími antiretrovirotikami v porovnaní s 12% pacientov liečených iba ostatnými antiretrovirotikami (ARV) bez Fuzeonu. Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4 bolo vyššie u pacientov s režimom Fuzeon + ďalšie antiretrovirotiká v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali len ostatné antiretrovirotiká (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5: Výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni (súhrn zo štúdií TORO 1 a TORO 2, ITT) Výsledky Fuzeon Ostatné Rozdiel 95% Hodnota + ostatné ARV ARV medzi Konfidenčný p 90 mg dvakrát (N = 334) ramenami interval denne (N = 661) HIV-1 RNALog zmeny v porovnaní s -1,48 -0,63 LSM-0,85 -1,073;-0,628 <,0001 východiskovou hodnotou (log10 kópií/ml) * Počet CD4+ buniekZmena v porovnaní +91 +45 LSM46,4 25,1; 67,8 <,0001 s východiskovou hodnotou (bunky/mm 3 ) # Pokles HIV RNA ≥ 1 247 (37,4%) 57 Pomer 2,16; 4,20 <,0001 log pod východiskovú (17,1%) pravde- hodnotu** podobnostivýskytu 3,02 HIV RNA< 400 kópií/ml** 201 (30,4%) 40(12,0%) Pomerpravde- 2,36; 5,06 <,0001 podobnosti výskytu 3,45 HIV RNA< 50 kópií/ml** 121 (18,3%) 26 (7,8%) Pomerpravde- 1,76; 4,37 <,0001 podobnosti výskytu 2,77 Ukončenie z dôvodu nežiaducich reakcií/pridruženýchochorení/laboratórnych nálezov † 9% 11% Ukončenie z dôvodu reakciev mieste podania † 4% N/A Ukončenie v dôsledku inéhodôvodu †  § 13% 25% * Na základe výsledkov zo súhrnných údajov z TORO 1 a TORO 2 štúdií v 48. týždni u populácii pacientov, ktorí mali podstúpiť liečbu (ITT) a neboli ďalej sledovaní, prerušili liečbu alebo u nich bol zistený nedostatok vírusu, čo znamenalo poslednú prehliadku (LOCF). # Použitá posledná hodnota ** M-H test: Prerušenie liečby alebo nedostatok vírusu považované za chybu † Percentuálny pomer u populácie liečenej Fuzeonom + ďalšie antiretrovirotiká (N = 663) a ďalšími antiretrovirotikami (N = 334). Menovateľ pre stálych pacientov, ktorí neprešli z jednej skupiny do druhej: N=112  Podľa úsudku skúšajúceho. § Zahŕňa prerušenie liečby z dôvodu vynechania následnej kontroly odmietnutia liečby a iné dôvody Liečba Fuzeonom a ostatnými antiretrovirotikami bola spojená s vyšším pomerom pacientov, ktorí dosiahli < 400 kópií/ml (alebo < 50 kópií/ml) vo všetkých podskupinách na základe východiskového počtu CD4 buniek, východiskovej hodnoty HIV-1 RNA, počtu antiretrovírusových liekov (ARV) v predchádzajúcej dobe alebo počtu účinných ARV, ktoré boli súčasťou režimu liečby ostatnými antiretrovirotikami bez Fuzeonu. Väčšia bola pravdepodobnosť, že jedinci s východiskovým počtom CD4 buniek > 100 buniek/mm 3 , východiskovou hodnotou HIV-1 RNA < 5,0 log10 kópií/ml, ≤ 10 pred liečbou ARV a / alebo inými účinnými ARV v režime liečby ostatnými antiretrovirotikami dosiahnu hodnotu HIV-1 RNA < 400 kópií/ml (alebo < 50 kópií/ml) (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6: Pacienti, ktorí v 48. týždni dosiahli < 400 kópií/ml a < 50 kópií/ml, podľa podskupín (súhrnné údaje z TORO 1 a TORO 2, ITT) Podskupiny HIV-1 RNA < 400 kópií/ml HIV-1 RNA < 50 kópií/ml Fuzeon + ostatné ARV90 mg 2-krát denne (N = 661) Ostatné ARV (N = 334) Fuzeon + ostatné ARV90 mg 2-krát denne(N = 661) Ostatné ARCV (N = 334) BL HIV-1 RNA < 5,0 118/269 26/144 77/269 18/144 log 1 kópií/ml10 (43,9%) (18,1%) (28,6%) (12,5%) BL HIV-1 RNA ≥ 5,0 83/392 14/190 44/392 8/190 log 1 kópií/ml 10 (21,2%) (7,4%) (11,2%) (4,2%) Celkový počet 100/215 29/120 64/215 19/120 predchádzajúcich ARV (46,5%) (24,2%) (29,8%) (15,8%) ≤ 10 1 Celkový počet 101/446 11/214 57/446 7/214 predchádzajúcich ARV (22,6%) (5,1%) (12,8%) (3,3%) > 10 1 0 podávaných účinnýchARV 1,2 9/112 (8,0%) 0/53 (0%) 4/112 (3,5%) 0/53 (0%) 1 podávané účinnéARV1,2 56/194(28,9%) 7/95(7,4%) 34/194(17,5%) 3/95(3,2%) ≥ 2 podávané účinnéARV1,2 130/344 (37,8%) 32/183 (17,5%) 77/334 (22,4%) 22/183 (12,0%) 1 Prerušenie liečby alebo virologické poruchy, považované za zlyhanie 2 Na základe GSS skóre.