Fymskina 130 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC05. Fymskina je podobný biologický liek.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu. Mechanizmus účinku Ustekinumab je plne humánna monoklonová protilátka IgG1κ, ktorá sa viaže so špecificitou na spoločnú p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov interleukín (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje bioaktivitu humánnych IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje p40 naviazať sa na receptor proteínu IL-12Rβ1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa už naviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať ku komplementácii alebo cytotoxicite buniek s receptormi IL- 12 a/alebo IL-23. IL-12 a IL-23 sú heterodimerické cytokíny vylučované bunkami aktivovanými antigénmi, ako sú makrofágy a dendritické bunky, a oba cytokíny sa podieľajú na imunitnej funkcii; IL-12 aktivuje „prirodzených zabíjačov“ (NK, z angl. natural killer) bunky a vedie k diferenciácii CD4+ T buniek smerom k fenotypu Th1 (T helper 1), IL-23 aktivuje dráhu Th17 (T helper 17). Neprimerané regulovanie IL 12 a IL 23 sa však spájalo s imunitou sprostredkovanými ochoreniami, ako napríklad psoriáza, psoriatická artritída a Crohnova choroba. Naviazaním na spoločnú p40 podjednotku IL-12 a IL-23 môže ustekinumab vyvíjať svoj klinický účinok na psoriázu, psoriatickú artritídu a Crohnovu chorobu prostredníctvom prerušenia cytokínových dráh Th1 a Th17, ktoré sú dôležité pre patológiu týchto ochorení. U pacientov s Crohnovou chorobou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy. Toto zníženie sa počas udržiavacej fázy zachovalo. Hodnoty CRP boli hodnotené počas predĺženej štúdie a zníženie pozorované počas udržiavacej fázy sa zachovalo do 252. týždňa. Imunizácia V priebehu dlhodobého predĺženia druhej štúdie psoriázy (PHOENIX 2) došlo u dospelých pacientov liečených ustekinumabom najmenej 3,5 roka k podobným protilátkovým odpovediam na pneumokokovú polysacharidovú ako aj na tetanovú vakcínu, ako u sledovanej skupiny s nesystematicky liečenou psoriázou. Podobné podiely dospelých pacientov rozvinuli ochranné hladiny anti-pneumokokových a anti-tetanových protilátok a titre protilátok boli u pacientov liečených ustekinumabom a u sledovaných pacientov podobné. Klinická účinnosť Crohnova choroba Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (skóre CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývoj predstavovali dve 8-týždňové indukčné štúdie s intravenóznym podaním (UNITI-1 a UNITI-2), po ktorých nasledovala 44 týždňov trvajúca randomizovaná štúdia so subkutánnym podávaním (IM-UNITI), sledujúca udržanie účinku u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v indukčných štúdiách, čo celkovo predstavovalo 52 týždňov liečby. Indukčné štúdie zahŕňali 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch indukčných štúdiách bol podiel jedincov s klinickou odpoveďou (definovanou ako zníženie skóre CDAI o ≥ 100 bodov) v 6. týždni. V oboch štúdiách boli údaje o účinnosti zbierané a analyzované až do 8. týždňa. Súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov, aminosalicylátov a antibiotík boli povolené a 75 % pacientov naďalej dostávalo najmenej jeden z týchto liekov. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na jednorazové intravenózne podanie buď odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu alebo placeba v 0. týždni. Pacienti v UNITI-1 na predchádzajúcej anti-TNFα terapii zlyhali alebo ju netolerovali. Približne 48 % pacientov zlyhalo na 1 predchádzajúcej anti-TNFα terapii a 52 % zlyhalo na 2 alebo 3 predchádzajúcich anti-TNFα terapiách. V tejto štúdii 29,1 % pacientov nedosiahlo dostačujúcu úvodnú odpoveď (primárni non-respondéri), 69,4 % odpovedalo, ale odpoveď neudržalo (sekundárni non- respondéri) a 36,4 % netolerovalo anti-TNFα terapie. Pacienti v UNITI-2 zlyhali aspoň na jednej konvenčnej terapii, vrátane kortikosteroidov alebo imunomodulátorov, a buď predtým nedostali anti-TNF-α terapiu (68,6 %), alebo anti-TNFα terapiu predtým dostali, ale na nej nezlyhali (31,4 %). V oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2 bol významne vyšší podiel pacientov s klinickou odpoveďou a remisiou v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 4). Klinická odpoveď a remisia boli významné už od 3. týždňa u pacientov liečených ustekinumabom a ďalej sa zlepšovali do 8. týždňa. V týchto indukčných štúdiách bola účinnosť vyššia a lepšie udržateľná v skupine s odstupňovanou dávkou v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou, a preto sa odstupňované dávkovanie odporúča pre intravenóznu indukčnú dávku. Tabuľka 4: Indukcia klinickej odpovede a remisie v UNITI-1 a UNITI-2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Odporúčaná dávka ustekinumabu N = 249 Placebo N = 209 Odporúčaná dávka ustekinumabu N = 209 Klinická remisia, 8. týždeň 18 (7,3 %) 52 (20,9 %) a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %) a Klinická odpoveď (100 bodov),6. týždeň 53 (21,5 %) 84 (33,7 %) b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %) a Klinická odpoveď (100 bodov),8. týždeň 50 (20,2 %) 94 (37,8 %) a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %) a Odpoveď 70 bodov, 3. týždeň 67 (27,1 %) 101 (40,6 %) b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %) a Odpoveď 70 bodov, 6. týždeň 75 (30,4 %) 109 (43,8 %) b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %) a Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie. Odpoveď 70 bodov je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 70 bodov. * Zlyhania na anti-TNFα ** Zlyhania na konvenčných terapiách a p < 0,001 b p < 0,01 Udržiavacia štúdia (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 100 bodov v 8. týždni indukcie s ustekinumabom v štúdiách UNITI-1 a UNITI-2. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (odporúčané udržiavacie dávkovanie, pozri časť 4.2 v SPC Fymskina injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke. Významne vyššie podiely pacientov udržali klinickú remisiu a odpoveď v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní so skupinou s placebom v 44. týždni (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5: Udržanie klinickej odpovede a remisie v IM-UNITI (44. týždeň; 52 týždňov od podania indukčnej dávky) Placebo*N = 131 † 90 mg ustekinumabu každých8 týždňovN = 128 † 90 mg ustekinumabu každých12 týždňovN = 129 † Klinická remisia 36 % 53 % a 49 % b Klinická odpoveď 44 % 59 % b 58 % b Klinická remisia bez kortikosteroidov 30 % 47 % a 43 % c Klinická remisia u pacientov: v remisii na začiatku udržiavacej liečby 46 % (36/79) 67 % (52/78) a 56 % (44/78) ktorí boli zaradení zo štúdie CRD3002 ‡ 44 % (31/70) 63 % (45/72) c 57 % (41/72) ktorí neboli doteraz liečení anti-TNFα 49 % (25/51) 65 % (34/52) c 57 % (30/53) ktorí pristúpili zo štúdie CRD3001 § 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57) Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie CDAI minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie. * Skupina s placebom sa skladala z pacientov, ktorí odpovedali na ustekinumab a boli randomizovaní na placebo na začiatku udržiavacej liečby. † Pacienti so 100 bodovou klinickou odpoveďou na ustekinumab na začiatku udržiavacej liečby. ‡ Pacienti, ktorí zlyhali na konvenčnej terapii, ale nie na anti-TNFα terapii. § Pacienti, ktorí sú anti-TNFα refraktórni/intolerantní. a p < 0,01 b p < 0,05 c nominálne významné (p < 0,05) V IM-UNITI, 29 zo 129 pacientov si neudržalo odpoveď na ustekinumab, keď boli liečení každých 12 týždňov a mali povolenú úpravu dávky tak, aby dostávali ustekinumab každých 8 týždňov. Strata odpovede bola definovaná ako skóre CDAI ≥ 220 bodov a zvýšenie o 100 bodov oproti skóre CDAI pri vstupe do štúdie. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá v prípade 41,4 % pacientov 16 týždňov po úprave dávky. Pacienti, ktorí nezaznamenali klinickú odpoveď na indukciu ustekinumabu v 8. týždni indukčných štúdií UNITI-1 a UNITI-2 (476 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti udržiavacej štúdie (IM-UNITI) a dostávali celý čas 90 mg subkutánnu injekciu ustekinumabu. O osem týždňov neskôr dosiahlo 50,5 % pacientov klinickú odpoveď a pokračovalo v užívaní udržiavacieho dávkovania každých 8 týždňov; spomedzi týchto pacientov s pokračujúcim udržiavacím dávkovaním si väčšina udržala odpoveď (68,1 %) a dosiahla remisiu (50,2 %) v 44. týždni, t. j. v podieloch, ktoré boli podobné ako u pacientov, ktorí pôvodne odpovedali na indukciu ustekinumabu. Zo 131 pacientov, ktorí odpovedali na indukciu ustekinumabu a boli randomizovaní do skupiny s placebom na začiatku udržiavacej štúdie, 51 následne stratilo odpoveď a dostávalo 90 mg ustekinumabu subkutánne každých 8 týždňov. Väčšina pacientov, ktorá stratila odpoveď a vrátila sa k ustekinumabu tak urobila do 24 týždňov od indukčnej infúzie. Z týchto 51 pacientov 70,6 % dosiahlo klinickú odpoveď a 39,2 % dosiahlo klinickú remisiu 16 týždňov po podaní prvej subkutánnej dávky ustekinumabu. V IM-UNITI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu až do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 567 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom v predĺženej štúdii, boli klinická remisia a odpoveď zvyčajne udržané do 252. týždňa u pacientov, ktorí zlyhali na TNF terapiách ako aj u tých, ktorí zlyhali na konvenčných terapiách. V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 5 rokoch liečby u pacientov s Crohnovou chorobou. Endoskopia V podštúdii sa hodnotil endoskopický vzhľad sliznice u 252 pacientov s vhodnou východiskovou endoskopickou aktivitou ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému skóre SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease), zloženému skóre hodnotiacemu 5 ileo-kolonických segmentov na prítomnosť/veľkosť vredov, podiel povrchu sliznice pokrytej vredmi, podiel povrchu sliznice postihnutej akýmikoľvek inými léziami a prítomnosť/typ zúženia/striktúr. V 8. týždni bola po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke zmena v SES-CD skóre väčšia v skupine s ustekinumabom (n = 155, priemerná zmena = – 2,8) ako v skupine s placebom (n = 97, priemerná zmena =– 0,7, p = 0,012). Odpoveď fistuly V podskupine pacientov so secernujúcou fistulou v úvode (8,8 %; n = 26), 12/15 (80 %) ustekinumabom liečených pacientov dosiahlo odpoveď fistuly v priebehu 44 týždňov (definovaná ako ≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v indukčnej štúdii v počte secernujúcich fistúl) v porovnaní s 5/11 (45,5 %) dostávajúcimi placebo. Kvalita života súvisiaca so zdravím Kvalita života súvisiaca so zdravím bola posúdená na základe dotazníkov Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týždni prejavovali pacienti dostávajúci ustekinumab štatisticky významne väčšie a klinicky významnejšie zlepšenia na celkovom skóre IBDQ a SF-36 Mental Component Summary Score v oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2, a SF-36 Physical Component Summary Score v UNITI-2, pri porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia boli všeobecne lepšie udržateľné u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii IM-UNITI až do 44. týždňa pri porovnaní s placebom. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím bolo všeobecne udržané počas predĺženia do 252. týždňa. Imunogenita Počas liečby ustekinumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti ustekinumabu a väčšina z nich sú neutralizujúce protilátky. Tvorba protilátok proti ustekinumabu je spojená so zvýšeným klírensom ustekinumabu u pacientov s Crohnovou chorobou. Nebola pozorovaná znížená účinnosť. Neexistuje jasná korelácia medzi prítomnosťou protilátok proti ustekinumabu a výskytom reakcií v mieste vpichu injekcie. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim ustekinumab v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre Crohnovu chorobu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Crohnova choroba u pediatrických pacientov Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 48 pediatrických pacientov s hmotnosťou najmenej 40 kg v priebežnej analýze multicentrickej štúdie fázy 3 (UNITI-Jr) pre pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (definovanou ako skóre > 30 podľa indexu aktivity Crohnovej choroby v pediatrickej populácii [PCDAI]) počas 52 týždňov liečby (8 týždňov indukčnej a 44 týždňov udržiavacej liečby). Pacienti zaradení do štúdie buď adekvátne nereagovali na predchádzajúcu biologickú terapiu alebo konvenčnú terapiu Crohnovej choroby, alebo ju netolerovali. Štúdia zahŕňala otvorenú indukčnú liečbu jednorazovou intravenóznou dávkou ustekinumabu približne 6 mg/kg (pozri časť 4.2 ), po ktorej nasledoval randomizovaný dvojito zaslepený subkutánny udržiavací režim 90 mg ustekinumabu podávaného buď každých 8 týždňov, alebo každých 12 týždňov. Výsledky účinnosti Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia v 8. indukčnom týždni (definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, bol 52,1 % (25/48) a je porovnateľný s podielom pozorovaným v štúdiách fázy 3 s ustekinumabom u dospelých. Klinická odpoveď sa pozorovala už v 3. týždni. Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni (definovanou ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o > 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nie vyšším ako 30) bol 93,8 % (45/48). V tabuľke 6 sú uvedené analýzy sekundárnych cieľových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby. Tabuľka 6: Súhrn sekundárnych cieľových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby 90 mg ustekinumabu každých8 týždňovN = 23 90 mg ustekinumabu každých12 týždňovN = 25 Celkový početpacientov N = 48 Klinická remisia * 43,5 % (10/23) 60,0 % (15/25) 52,1 % (25/48) Klinická remisia bez kortikosteroidov § 43,5 % (10/23) 60,0 % (15/25) 52,1 % (25/48) Klinická remisia u pacientov, ktorí boli v klinickej remisii v 8. týždni indukčnej liečby * 64,3 % (9/14) 54,5 % (6/11) 60,0 % (15/25) Klinická odpoveď † 52,2 % (12/23) 60,0 % (15/25) 56,3 % (27/48) Endoskopická odpoveď £ 22,7 % (5/22) 28,0 % (7/25) 25,5 % (12/47) * Klinická remisia je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10. § Remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10 bodov a bez užívania kortikosteroidov najmenej 90 dní pred týždňom M-44. † Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o ≥ 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI najviac 30 bodov. £ Endoskopická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre SES-CD o ≥ 50 % alebo skóre SES-CD ≤ 2 u pacientov s východiskovým skóre SES-CD ≥ 3. Úprava frekvencie dávkovania Pacienti, ktorí prešli na udržiavaciu liečbu a zaznamenali stratu odpovede (LOR, z angl. loss of response) na základe skóre PCDAI, boli oprávnení na úpravu dávky. Pacienti buď prešli z liečby každých 12 týždňov na liečbu každých 8 týždňov, alebo zostali na liečbe každých 8 týždňov (simulovaná úprava). U 2 pacientov bola dávka upravená na kratší dávkovací interval. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá u 100 % (2/2) pacientov 8 týždňov po úprave dávky. Bezpečnostný profil indukčného dávkovacieho režimu a oboch udržiavacích dávkovacích režimov v pediatrickej populácii s hmotnosťou najmenej 40 kg je porovnateľný s tým, ktorý bol stanovený v populácii dospelých s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.8 ). Sérové a fekálne zápalové biomarkery Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v 44. týždni udržiavacej liečby v koncentráciách C-reaktívneho proteínu (CRP) bola -11,17 mg/l (24,159) a fekálneho kalprotektínu -538,2 mg/kg (1 271,33). Kvalita života súvisiaca so zdravím Celkové skóre IMPACT-III a všetky subdomény (črevné príznaky, systémové príznaky súvisiace s únavou a pohoda) vykazovali po 52 týždňoch klinicky významné zlepšenie.