Gardasil, Injekčná suspenzia

Farmakoterapeutická skupina: Očkovacie látky, vírusové očkovacie látky, ATC kód: J07BM01 Mechanizmus účinku Gardasil je neinfekčná rekombinantná štvorvalentná očkovacia látka s adjuvantom pripravená z vysoko čistených častíc podobných vírusu (virus-like particles, VLP) hlavného kapsidového L1 proteínu HPV typov 6, 11, 16 a 18.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ VLP neobsahujú žiadnu vírusovú DNA, nemôžu infikovať bunky, rozmnožovať sa, ani spôsobiť ochorenie. HPVinfikuje iba ľudí, ale štúdie na zvieratách s analogickými papilomavírusmi naznačujú, že účinnosť očkovacích látok s L1 VLP je sprostredkovaná rozvojom humorálnej imunitnej odpovede. Odhaduje sa, že HPV16 a HPV18 sú zodpovedné za približne 70 % cervikálnych karcinómov a 75 – 80 % análnych karcinómov; 80 % adenokarcinómov in situ (AIS); 45 - 70 % cervikálnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (CIN 2/3); 25 % cervikálnych intraepiteliálnych neoplázií nízkeho stupňa (CIN 1); približne 70 % s HPV súvisiacich vulválnych (VIN 2/3) a vaginálnych (VaIN 2/3) intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa a 80 % s HPV súvisiacich análnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (AIN 2/3). HPV6 a 11 sú zodpovedné za približne 90 % genitálnych bradavíc a 10 % cervikálnych intraepiteliálnych neoplázií nízkeho stupňa (CIN 1). CIN 3 a AIS sa uznali ako bezprostredné prekurzory invazívneho cervikálneho karcinómu. Termín „premalígne genitálne lézie“ v časti 4.1 zodpovedá cervikálnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (CIN 2/3), vulválnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (VIN 2/3), vaginálnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (VaIN 2/3). Termín „premalígne análne lézie“ v časti 4.1 zodpovedá análnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (AIN 2/3). Indikácia je založená na dôkaze účinnosti očkovacej látky Gardasil u žien vo veku 16 až 45 rokov a u mužov vo veku 16 až 26 rokov a na dôkaze imunogenity očkovacej látky Gardasil u detí a dospievajúcich vo veku 9 až 15 rokov. Klinické štúdie Účinnosť u žien vo veku 16 až 26 rokov Účinnosť očkovacej látky Gardasil u 16- až 26-ročných žien sa hodnotila v 4 placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených, randomizovaných klinických štúdiách II. a III. fázy zahŕňajúcich celkovo 20 541 žien, ktoré boli zaradené a očkované bez predchádzajúceho skríningu na prítomnosť HPV infekcie. Primárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali vulválne a vaginálne lézie (genitálne bradavice, VIN, VaIN) a CIN akéhokoľvek stupňa a cervikálne karcinómy súvisiace s HPV 6, 11, 16 alebo 18 (Protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 a AIS a cervikálne karcinómy súvisiace s HPV 16 alebo 18 (Protokol 015, FUTURE II), perzistentnú infekciu a ochorenie súvisiace s HPV 6, 11, 16 alebo 18 (Protokol 007) a perzistentnú infekciu súvisiacu s HPV 16 (Protokol 005). Primárne analýzy účinnosti s ohľadom na vakcínové typy HPV(HPV6, 11, 16 a 18) sa uskutočnili v populácii per-protokolovej účinnosti (PPE) (t.j. všetky 3 očkovania v priebehu 1 roka od zaradenia do štúdie, žiadne závažné odchýlky od protokolu a bez skúsenosti s relevantnými typmi HPV pred 1. dávkou a až do 1 mesiaca po 3. dávke (7. mesiac)). Výsledky účinnosti sú popísané pre kombinovanú analýzu protokolov štúdií. Účinnosť proti CIN 2/3 alebo AIS súvisiacim s HPV16/18 je založená na údajoch z Protokolov 005 (len cieľové ukazovatele súvisiace s HPV 16), 007, 013 a 015. Účinnosť na všetky ostatné cieľové ukazovatele je založená na Protokoloch 007, 013 a 015. Medián dĺžky sledovania v týchto štúdiách bol 4,0 rokov pre Protokol 005, 3,0 rokov pre Protokol 007, 3,0 rokov pre Protokol 013 a 3,0 rokov pre Protokol 015. Medián dĺžky sledovania pre kombinované protokoly (005, 007, 013 a 015) bol 3,6 rokov. Výsledky jednotlivých štúdií podporujú výsledky z kombinovanej analýzy. Gardasil bol účinný proti ochoreniu HPVspôsobenému každým zo štyroch vakcínových typov HPV. Na konci štúdie sa osoby zaradené do dvoch štúdií III. fázy (Protokol 013 a Protokol 015) sledovali až počas 4 rokov (medián 3,7 rokov). V klinických skúšaniach sa ako náhradný marker pre cervikálny karcinóm použili cervikálna intraepiteliálna neoplázia (CIN) stupňa 2/3 (dysplázia stredného až vysokého stupňa) a adenokarcinóm in situ (AIS). V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 015 sa sledovalo 2 536 žien, ktoré boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 16-23 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady ochorenia HPV(CIN vysokého stupňa súvisiaca s HPV typmi 6/11/16/18) po dobu až do približne 14 rokov (medián sledovania 11,9 rokov). Dlhodobá ochrana sa v tejto štúdii štatisticky preukázala počas približne 12 rokov. Účinnosť u žien, ktoré nemali skúsenosť s relevantnými typmi HPVočkovacej látky Účinnosť sa začala merať po kontrole v 7. mesiaci. Celkovo 73 % žien nemalo pri zaradení do štúdie skúsenosť so žiadnym zo 4 typov HPV (PCR negatívne a séronegatívne). Výsledky účinnosti pre relevantné cieľové ukazovatele analyzované 2 roky po zaradení do štúdie a na konci štúdie (medián dĺžky sledovania = 3,6 rokov) v per-protokolovej populácii sú uvedené v tabuľke 2. V doplňujúcej analýze sa hodnotila účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN 3 a AIS súvisiacim s HPV 16/18. Tabuľka 2: Analýza účinnosti očkovacej látky Gardasil proti cervikálnym léziám vysokého stupňa v PPE populácii Gardasil placebo %účinnosti po 2 rokoch(95 % IS) Gardasil placebo %účinnosti*** na konci štúdie(95 % IS) početprípadovpočet osôb* početprípadovpočet osôb* početprípadovpočet osôb* početprípadovpočet osôb* CIN 2/3 0 53 100,0 2** 112 98,2 aleboAIS 8 487 8 460 (92,9;100,0) 8 493 8 464 (93,5; 99,8) súvisiace s HPV 16/18 CIN 3 0 29 100 2** 64 96,9 súvisiacas HPV 16/18 8 487 8 460 (86,5;100,0) 8 493 8 464 (88,4; 99,6) AIS 0 6 100 0 7 100 súvisiacis HPV 8 487 8 460 (14,8;100,0) 8 493 8 464 (30,6; 100,0) 16/18 * Počet osôb s minimálne jednou kontrolnou návštevou po 7. mesiaci. ** Na základe virologického dôkazu je pravdepodobné, že prvý prípad CIN 3 u pacientky chronicky infikovanej HPV 52 kauzálne súvisí s HPV52. HPV16 sa našiel len v 1 z 11 vzoriek (v 32,5. mesiaci) a nezistil sa v tkanive odobratom počas LEEP (slučková elektroexcízia, loop electro-excision procedure). V druhom prípade CIN 3 pozorovanom u pacientky infikovanej v deň 1 HPV51 (v 2 z 9 vzoriek) bol HPV 16 zistený pri biopsii v 51. mesiaci (v 1 z 9 vzoriek) a v 52. mesiaci bol v tkanive odobratom počas LEEP v 3 z 9 vzoriek zistený HPV 56. *** Pacienti boli sledovaní až počas 4 rokov (medián 3,6 rokov). Poznámka: bodové odhady a intervaly spoľahlivosti sú upravené na osobočas sledovania. Na konci štúdie a v kombinovaných protokoloch bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN 1 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 95,9 % (95 % IS: 91,4; 98,4), bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN (1, 2, 3) alebo AIS súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18 96,0 % (95 % IS: 92,3; 98,2), bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti VIN 2/3 a VaIN 2/3 súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18 100,0 % (95 % IS: 67,2; 100) a 100 % (95 % IS: 55,4; 100) v uvedenom poradí, bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti genitálnym bradaviciam súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18 99,0 % (95 % IS: 96,2; 99,9). Po sledovaní trvajúcom do 4 rokov (priemer 3,6 rokov) bola v Protokole 012 účinnosť očkovacej látky Gardasil proti 6-mesačnej definícii perzistentnej infekcie [pozitívne vzorky počas dvoch alebo viacerých za sebou nasledujúcich návštev s odstupom 6 mesiacov (±1 mesiac) alebo dlhším] súvisiacej s HPV 16 98,7 % (95 % IS: 95,1; 99,8) a s HPV 18 100,0 % (95 % IS: 93,2; 100,0). Pre 12-mesačnú definíciu perzistentnej infekcie bola účinnosť proti HPV16 100,0 % (95 % IS: 93,9; 100,0) a proti HPV 18 100,0 % (95 % IS: 79,9; 100,0). Účinnosť u žien s dôkazom infekcie alebo ochorenia HPV 6, 11, 16 alebo 18 v deň 1 Nebol dôkaz ochrany pred chorobou spôsobenou vakcínovými typmi HPV, na ktoré boli ženy v deň 1 PCR pozitívne. Ženy, ktoré už boli infikované jedným alebo viacerými vakcínovými typmi HPVpred očkovaním, boli chránené pred klinickým ochorením spôsobeným zvyšnými vakcínovými typmi HPV. Účinnosť u žien s predchádzajúcou infekciou alebo ochorením a bez predchádzajúcej infekcie alebo ochorenia v dôsledku HPV 6, 11, 16 alebo 18 Modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru (intention to treat, ITT) zahŕňala ženy bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1, ktoré dostali aspoň jedno očkovanie a u ktorých sa sledovanie prípadov začalo 1 mesiac po 1. dávke. Táto populácia sa z hľadiska prevalencie HPVinfekcie alebo ochorenia pri zaradení do štúdie približuje bežnej populácii žien. Výsledky sú sumarizované v tabuľke 3. Tabuľka 3: Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti cervikálnym léziám vysokého stupňa v modifikovanej ITT populácii zahŕňajúcej ženy bez ohľadu na východiskový stav HPV Gardasil placebo %účinnosti**po 2 rokoch(95 % IS) Gardasil placebo %účinnosti** na konci štúdie(95 % IS) počet prípadovpočetosôb* počet prípadov početosôb* počet prípadov početosôb* počet prípadov početosôb* CIN 2/3 alebo AIS súvisiaces HPV 16 aleboHPV 18 1229 831 2019 896 39,0(23,3; 51,7) 1469 836 3039 904 51,8(41,1; 60,7) CIN 3 súvisiaca s HPV 16/18 839 831 1279 896 34,3(12,7; 50,8) 1039 836 1919 904 46,0(31,0; 57,9) AIS súvisiaci s HPV 16/18 59 831 119 896 54,3(< 0; 87,6) 69 836 159 904 60,0(< 0; 87,3) * Počet osôb s minimálne jednou kontrolnou návštevou po 30 dňoch po 1. dni. ** Percentuálna účinnosť je počítaná z kombinovaných protokolov. Účinnosť proti CIN 2/3 alebo AIS súvisiacich s HPV16/18 je založená na údajoch z Protokolov 005 (len cieľové ukazovatele súvisiace s HPV 16), 007, 013 a 015. Pacienti boli sledovaní až počas 4 rokov (medián 3,6 rokov). Poznámka: bodové odhady a intervaly spoľahlivosti sú upravené na osobočas sledovania. Účinnosť proti VIN 2/3 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 bola 73,3 % (95 % IS: 40,3; 89,4), proti VaIN 2/3 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 bola 85,7 % (95 % IS: 37,6; 98,4) a proti genitálnym bradaviciam súvisiacim s HPV 6, 11, 16, 18 bola 80,3 % (95 % IS: 73,9; 85,3) v kombinovaných protokoloch na konci štúdie. Celkovo malo 12 % kombinovanej študovanej populácie abnormálny Pap test svedčiaci o CIN v deň 1. U žien s abnormálnym Pap testom v deň 1, ktoré nemali skúsenosť s relevantnými vakcínovými typmi HPV v deň 1, pretrvávala vysoká účinnosť očkovacej látky. U žien s abnormálnym Pap testom v deň 1, ktoré už boli infikované relevantnými vakcínovými typmi HPV v deň 1, sa nepozorovala žiadna účinnosť očkovacej látky. Ochrana proti celkovej záťaži cervikálnym HPVochorením u 16- až 26-ročných žien Vplyv očkovacej látky Gardasil na celkové riziko cervikálneho HPV ochorenia (t.j. ochorenie spôsobené ktorýmkoľvek typom HPV) sa začal hodnotiť 30 dní po prvej dávke u 17 599 osôb zaradených do dvoch skúšaní účinnosti III. fázy (Protokoly 013 a 015). Medzi ženami, ktoré nemali skúsenosť so 14 bežnými typmi HPVa mali negatívny Pap test v deň 1, podanie očkovacej látky Gardasil znížilo na konci štúdie incidenciu CIN 2/3 alebo AIS spôsobených vakcínovými alebo nevakcínovými typmi HPV o 42,7 % (95 % IS: 23,7; 57,3) a genitálnych bradavíc o 82,8 % (95 % IS: 74,3; 88,8). V modifikovanej ITT populácii bol prínos očkovacej látky s ohľadom na celkovú incidenciu CIN 2/3 alebo AIS (spôsobených ktorýmkoľvek typom HPV) a genitálnych bradavíc oveľa menší, so znížením o 18,4 % (95 % IS: 7,0; 28,4) a 62,5 % (95 % IS: 54,0; 69,5) v uvedenom poradí, keďže Gardasil neovplyvňuje priebeh infekcií alebo ochorenia, ktoré sú prítomné na začiatku očkovania. Vplyv na procedúry definitívnej cervikálnej liečby Vplyv očkovacej látky Gardasil na podiel procedúr definitívnej cervikálnej liečby bez ohľadu na kauzálne typy HPV sa hodnotil u 18 150 osôb zaradených v Protokole 007, Protokoloch 013 a 015. V populácii, ktorá nemala skúsenosť s HPV(bez skúsenosti so 14 bežnými typmi HPVa negatívny Pap test v deň 1), Gardasil znížil na konci štúdie podiel žien, ktoré podstúpili procedúru definitívnej cervikálnej liečby (slučkovú elektroexcíziu alebo konizáciu skalpelom), o 41,9 % (95 % IS: 27,7; 53,5). V ITT populácii bolo zodpovedajúce zníženie 23,9 % (95 % IS: 15,2; 31,7). Účinnosť skríženej ochrany Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN (akéhokoľvek stupňa) a CIN 2/3 alebo AIS zapríčinených 10 typmi HPVneobsiahnutými v očkovacej látke (HPV31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) štrukturálne príbuznými s HPV 16 alebo HPV 18 sa hodnotila v databáze kombinovanej účinnosti III. fázy (N = 17 599) po mediáne sledovania 3,7 rokov (na konci štúdie). Merala sa účinnosť proti cieľovým ukazovateľom ochorení zapríčinených vopred špecifikovanými kombináciami typov HPV neobsiahnutých v očkovacej látke. Štúdie neboli určené na hodnotenie účinnosti proti ochoreniu spôsobenému samostatnými typmi HPV. Primárna analýza sa vykonala na typovo špecifických populáciách, pre ktoré sa vyžadovalo, aby boli ženy negatívne na analyzovaný typ, ale mohli byť pozitívne na iné typy HPV(96 % celkovej populácie). Analýza v primárnom časovom bode po 3 rokoch nedosiahla štatistickú významnosť pre žiadny z vopred špecifikovaných cieľových ukazovateľov. Záverečné výsledky na konci štúdie pre kombinovanú incidenciu CIN 2/3 alebo AIS v tejto populácii po mediáne sledovania 3,7 rokov sú zobrazené v tabuľke 4. Pri kompozitných cieľových ukazovateľoch bola štatisticky signifikantná účinnosť proti ochoreniu preukázaná proti typom HPVfylogeneticky príbuzným s HPV 16 (primárne HPV31), zatiaľ čo pre typy HPVfylogeneticky príbuzné s HPV 18 (vrátane HPV 45) sa nepozorovala štatisticky signifikantná účinnosť. Pri 10 samostatných typoch HPVsa štatistická významnosť dosiahla len pre HPV 31. Tabuľka 4: Výsledky pre CIN 2/3 alebo AIS u typovo špecifických osôb bez skúsenosti s HPV † (výsledky na konci štúdie) Bez skúsenosti s ≥ 1 typom HPV kompozitný cieľový ukazovateľ Gardasil placebo % účinnosti 95 % IS prípady prípady (HPV 31/45) ‡ 34 60 43,2 % 12,1; 63,9 Bez skúsenosti s ≥ 1 typom HPV kompozitný cieľový ukazovateľ Gardasil placebo % účinnosti 95 % IS prípady prípady (HPV 31/33/45/52/58) § 111 150 25,8 % 4,6; 42,5 10 typov HPV neobsiahnutýchv očkovacej látke ║ 162 211 23,0 % 5,1; 37,7 typy príbuzné s HPV 16 (druhy A9) 111 157 29,1 % 9,1; 44,9 HPV 31 23 52 55,6 % 26,2; 74,1 † HPV 33 29 36 19,1 % < 0; 52,1 † HPV 35 13 15 13,0 % < 0; 61,9 † HPV 52 44 52 14,7 % < 0; 44,2 † HPV 58 24 35 31,5 % < 0; 61,0 † typy príbuzné s HPV 18 (druhy A7) 34 46 25,9 % < 0; 53,9 HPV 39 15 24 37,5 % < 0; 69,5 † HPV 45 11 11 0,0 % < 0; 60,7 † HPV 59 9 15 39,9 % < 0; 76,8 † druhy A5 (HPV 51) 34 41 16,3 % < 0; 48,5 † druhy A6 (HPV 56) 34 30 -13,7 % < 0; 32,5 † † Štúdie neboli určené na hodnotenie účinnosti proti ochoreniu spôsobenému samostatnými typmi HPV. ‡ Účinnosť bola založená na redukcii CIN 2/3 alebo AIS súvisiacich s HPV 31. § Účinnosť bola založená na redukcii CIN 2/3 alebo AIS súvisiacich s HPV 31, 33, 52 a 58. ║ Zahŕňa laboratórne zistené, v očkovacej látke neobsiahnuté typy 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59 HPV. Účinnosť u žien vo veku 24 až 45 rokov HPV infekcie. Účinnosť očkovacej látky Gardasil u 24- až 45-ročných žien sa hodnotila v 1 placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii III. fázy (Protokol 019, FUTURE III) zahŕňajúcej celkovo 3 817 žien, ktoré boli zaradené a očkované bez predchádzajúceho skríningu na prítomnosť (6-mesačná definícia), genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, Primárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali kombinovanú incidenciu perzistentnej infekcie AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 6, 11, 16 alebo 18 a kombinovanú incidenciu týchto ochorení súvisiacich s HPV16 alebo 18. Medián dĺžky sledovania bol v tejto štúdii 4,0 rokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 019 sa sledovalo 685 žien, ktoré boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 24-45 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady ochorenia HPV(CIN akéhokoľvek stupňa súvisiaca s HPV typmi 6/11/16/18 a genitálne bradavice) počas 10,1 rokov (medián sledovania 8,7 rokov). Účinnosť u žien, ktoré nemali skúsenosť s relevantnými typmi HPV očkovacej látky Primárne analýzy účinnosti sa uskutočnili v populácii per-protokolovej účinnosti (PPE) (t.j. všetky 3 očkovania v priebehu 1 roka od zaradenia do štúdie, žiadne závažné odchýlky od protokolu a bez skúsenosti s relevantnými typmi HPV pred 1. dávkou a až do 1 mesiaca po 3. dávke (7. mesiac)). Účinnosť sa začala merať po kontrole v 7. mesiaci. Celkovo 67 % osôb nemalo pri zaradení do štúdie skúsenosť so žiadnym zo 4 typov HPV(PCR negatívne a séronegatívne). Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti kombinovanej incidencii perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 6, 11, 16 alebo 18 bola 88,7 % (95 % IS: 78,1; 94,8). Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti kombinovanej incidencii perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 16 alebo 18 bola 84,7 % (95 % IS: 67,5; 93,7). Účinnosť u žien s predchádzajúcou infekciou alebo ochorením a bez predchádzajúcej infekcie alebo ochorenia v dôsledku HPV 6,11, 16 alebo 18 Populácia celého analyzovaného súboru (tiež známa ako populácia podľa liečebného zámeru, ITT populácia) zahŕňala ženy bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1, ktoré dostali aspoň jedno očkovanie a u ktorých sa sledovanie prípadov začalo v deň 1. Táto populácia sa z hľadiska prevalencie HPVinfekcie alebo ochorenia pri zaradení do štúdie približuje bežnej populácii žien. Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti kombinovanej incidencii perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 6, 11, 16 alebo 18 bola 47,2 % (95 % IS: 33,5; 58,2). Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti kombinovanej incidencii perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 16 alebo 18 bola 41,6 % (95 % IS: 24,3; 55,2). Účinnosť u žien (16 až 45 rokov) s dôkazom predchádzajúcej infekcie vakcínovým typom HPV (séropozitívne), ktorá už nebola zistiteľná na začiatku očkovania (PCR negatívne) V post hoc analýzach osôb (ktoré dostali aspoň jedno očkovanie) s dôkazom predchádzajúcej infekcie vakcínovým typom HPV(séropozitívni), už nezistiteľnej (PCR negatívni) na začiatku očkovania, bola účinnosť očkovacej látky Gardasil na prevenciu ochorení spôsobených opätovným výskytom toho istého typu HPV u žien vo veku 16 až 26 rokov 100 % (95 % IS: 62,8; 100,0; 0 prípadov oproti 12 prípadom [n = 2 572 zo združených štúdií u mladých žien]) proti CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 a genitálnym bradaviciam súvisiacimi s HPV 6, 11, 16 a 18. Účinnosť proti perzistentnej infekcii súvisiacej s HPV 16 a 18 u žien vo veku 16 až 45 rokov bola 68,2 % (95 % IS: 17,9; 89,5; 6 prípadov oproti 20 prípadom [n = 832 z kombinácie štúdií u mladých a dospelých žien]). Účinnosť u mužov vo veku 16 až 26 rokov Účinnosť sa hodnotila proti bradaviciam vonkajšieho genitálu, intraepiteliálnej neoplázii penisu/perinea/okolia análneho otvoru (PIN) 1/2/3 stupňa a perzistentnej infekcii súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18. Účinnosť očkovacej látky Gardasil u mužov vo veku 16 až 26 rokov sa hodnotila v 1 placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii III. fázy (Protokol 020) zahŕňajúcej celkovo 4 055 mužov, ktorí boli zapojení a očkovaní bez predchádzajúceho skríningu na prítomnosť infekcie HPV. Priemerná dĺžka trvania sledovania bola 2,9 rokov. V podskupine Protokolu 020, u 598 mužov (Gardasil= 299; placebo = 299), ktorí uviedli, že mali pohlavný styk s mužom (MSM), sa hodnotila účinnosť proti análnej intraepiteliálnej neoplázii (AIN 1/2/3 stupňa) a análnemu karcinómu a intraanálnej perzistujúcej infekcii. V populácii MSM je vyššie riziko análnej infekcie HPVv porovnaní s bežnou populáciou; očakáva sa, že absolútny prínos očkovania v zmysle prevencie análneho karcinómu v bežnej populácii bude veľmi nízky. Infekcia HIV bola kritériom pre vyradenie (pozri časť 4.4 ). Účinnosť u mužov, ktorí nemali skúsenosť s relevantnými typmi HPVočkovacej látky Primárne analýzy účinnosti s ohľadom na vakcínové typy HPV(HPV6, 11, 16, 18) sa uskutočnili v populácii per-protokolovej účinnosti (PPE) (t.j. všetky 3 očkovania v priebehu 1 roka od zaradenia do štúdie, žiadne závažné odchýlky od protokolu a bez skúsenosti s relevantnými typmi HPV pred 1. dávkou a až do 1 mesiaca po 3. dávke (7. mesiac)). Účinnosť sa začala merať po kontrole v 7. mesiaci. Celkovo 83 % mužov (87 % heterosexuálnych osôb a 61 % osôb MSM) nemalo pri zaradení do štúdie skúsenosť so žiadnym zo 4 typov HPV(PCR negatívne a séronegatívne). V klinických skúšaniach sa ako náhradný ukazovateľ análneho karcinómu použila análna intraepiteliálna neoplázia (AIN) 2/3 stupňa (dysplázia stredne vysokého až vysokého stupňa). Výsledky účinnosti pre relevantné cieľové ukazovatele analyzované na konci štúdie (priemerná dĺžka trvania sledovania 2,4 rokov) v per-protokolovej populácii sú uvedené v tabuľke 5. Účinnosť proti PIN 1/2/3 stupňa sa nepreukázala. Tabuľka 5. Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti léziám vonkajšieho genitálu v PPE* populácii mužov vo veku 16-26 rokov Cieľový ukazovateľ Gardasil Placebo % účinnosti (95 % IS) N Početprípadov N Početprípadov Lézie vonkajšieho genitálu súvisiace s HPV 6/11/16/18 Lézie vonkajšiehogenitálu 1 394 3 1 404 32 90,6 (70,1; 98,2) Genitálne bradavice 1 394 3 1 404 28 89,3 (65,3; 97,9) PIN1/2/3 1 394 0 1 404 4 100,0 (-52,1; 100,0) * Osoby v PPE populácii dostali všetky 3 očkovania počas 1 roka po zaradení, nevyskytli sa u nich veľké odchýlky od protokolu a nemali skúsenosť s relevantným typom (relevantnými typmi) HPV pred 1. dávkou a počas 1 mesiaca po 3. dávke (7. mesiac). V analýze análnych lézií v populácii MSM na konci štúdie (priemerná dĺžka trvania sledovania bola 2,15 rokov) bol preventívny účinok proti AIN 2/3 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 74,9 % (95 % IS: 8,8, 95,4; 3/194 oproti 13/208) a proti AIN 2/3 súvisiacej s HPV 16 alebo 18 86,6 % (95 % IS: 0,0, 99,7; 1/194 oproti 8/208). Dĺžka trvania ochrany proti análnemu karcinómu nie je v súčasnosti známa. Vdlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 020 sa sledovalo 917 mužov, ktorí boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 16-26 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady genitálnych bradavíc súvisiacich s HPV typmi 6/11, lézie vonkajšieho genitálu súvisiace s HPV 6/11/16/18 alebo AIN vysokého stupňa súvisiace s HPV typmi 6/11/16/18 u MSM počas 11,5 rokov (medián sledovania 9,5 rokov). Účinnosť u mužov s predchádzajúcou infekciou alebo ochorením alebo bez predchádzajúcej infekcie alebo ochorenia v dôsledku HPV 6,11, 16 alebo 18 Populácia celého analyzovaného súboru zahŕňala mužov bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1, ktorí dostali aspoň jedno očkovanie a u ktorých sa sledovanie prípadov začalo v deň 1. Táto populácia sa z hľadiska prevalencie HPVinfekcie alebo ochorenia pri zaradení do štúdie približuje bežnej populácii mužov. Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti bradaviciam vonkajšieho genitálu súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18 bola 68,1 % (95 % IS: 48,8; 79,3). V podštúdii MSM bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti AIN 2/3 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 54,2 % (95 % IS: -18,0; 75,3; 18/275 oproti 39/276) a proti AIN 2/3 súvisiacej s HPV 16 alebo 18 57,5 % (95 % IS: -1,8; 83,9; 8/275 oproti 19/276 prípadov). Ochrana proti celkovej záťaži HPVochorením u mužov vo veku 16 až 26 rokov Vplyv očkovacej látky Gardasil na celkové riziko lézií vonkajšieho genitálu (EGL) sa hodnotil po prvej dávke u 2 545 osôb zaradených do skúšania účinnosti III. fázy (Protokol 020). Medzi mužmi, ktorí nemali skúsenosť so 14 bežnými typmi HPV, znížilo podanie očkovacej látky Gardasil výskyt lézií vonkajšieho genitálu spôsobených vakcínovými alebo nevakcínovými typmi HPV o 81,5 % (95 % IS: 58,0; 93,0). V populácii celkového analyzovaného súboru (FAS) bol prínos očkovacej látky s ohľadom na celkový výskyt EGL nižší, s 59,3 % znížením (95 % IS: 40,0; 72,9), keďže očkovacia látka Gardasil nemá vplyv na priebeh infekcií alebo ochorenie, ktoré sa vyskytujú na začiatku očkovania. Vplyv na biopsiu a procedúry definitívnej liečby Vplyv očkovacej látky Gardasil na miery biopsie a liečbu EGL bez ohľadu na kauzálne typy HPV sa hodnotil u 2 545 osôb zaradených v Protokole 020. V populácii, ktorá nemala skúsenosť s HPV (bez skúsenosti so 14 bežnými typmi HPV), Gardasil znížil na konci štúdie podiel mužov, ktorí podstúpili biopsiu, o 54,2 % (95 % IS: 28,3; 71,4) a ktorí boli liečení, o 47,7 % (95 % IS: 18,4; 67,1). Zodpovedajúce zníženie vo FAS populácii bolo 45,7 % (95 % IS: 29,0; 58,7) a 38,1 % (95 % IS: 19,4; 52,6). Imunogenita Testy na meranie imunitnej odpovede Pre očkovacie látky proti HPVsa nestanovila žiadna minimálna hladina protilátok súvisiaca s ochranou. Imunogenita očkovacej látky Gardasil sa hodnotila u 20 132 (Gardasil n = 10 723, placebo n = 9 409) dievčat a žien vo veku 9 až 26 rokov, 5 417 (Gardasil n = 3 109, placebo n = 2 308) chlapcov a mužov vo veku 9 až 26 rokov a 3 819 žien vo veku 24 až 45 rokov (Gardasil n = 1 911, placebo n = 1 908). Na hodnotenie imunogenity každého vakcínového typu sa použili typovo špecifické imunometódy, kompetitívna imunometóda založená na Luminex-e (cLIA), s typovo špecifickými štandardami. Táto metóda stanovuje protilátky proti jednotlivému neutralizačnému epitopu pre každý samostatný typ HPV. Imunitné odpovede na Gardasil 1 mesiac po 3. dávke V klinických štúdiách u žien vo veku 16 až 26 rokov sa do 1 mesiaca po 3. dávke stalo 99,8 % osôb, ktoré dostali Gardasil, séropozitívnymi proti HPV 6, 99,8 % proti HPV 11, 99,8 % proti HPV 16 a 99,5 % proti HPV 18. V klinickej štúdii u žien vo veku 24 až 45 rokov sa do 1 mesiaca po 3. dávke stalo 98,4 % osôb, ktoré dostali Gardasil, séropozitívnymi proti HPV 6, 98,1 % proti HPV 11, 98,8 % proti HPV 16 a 97,4 % proti HPV 18. V klinickej štúdii u mužov vo veku 16 až 26 rokov sa do 1 mesiaca po 3. dávke stalo 98,9 % osôb, ktoré dostali Gardasil, séropozitívnymi proti HPV 6, 99,2 % proti HPV 11, 98,8 % proti HPV 16 a 97,4 % proti HPV 18. Gardasil indukoval vysoký geometrický priemer titrov (GMT) proti HPV1 mesiac po 3. dávke vo všetkých skúmaných vekových skupinách. Podľa očakávania sa u žien vo veku 24 až 45 rokov (Protokol 019) pozorovali nižšie titre protilátok, ako sa pozorovali u žien vo veku 16 až 26 rokov. Hladiny protilátok proti HPV boli u osôb s placebom, ktoré sa zbavili HPV infekcie (séropozitívni a PCR negatívni), podstatne nižšie ako tie, ktoré indukovala očkovacia látka. Navyše, hladiny protilátok proti HPV (GMT) zostali u očkovaných osôb počas dlhodobého sledovania štúdií III. fázy na úrovni alebo nad úrovňou sérologického limitu (pozri nižšie pod Perzistencia imunitnej odpovede očkovacej látky Gardasil). Prepojenie účinnosti očkovacej látky Gardasil zo žien na dievčatá Klinická štúdia (Protokol 016) porovnávala imunogenitu očkovacej látky Gardasil u dievčat vo veku 10 až 15 rokov s imunogenitou u 16- až 23-ročných žien. Vskupine s očkovacou látkou sa 99,1 až 100 % stalo séropozitívnych na všetky vakcínové sérotypy do 1 mesiaca po 3. dávke. Tabuľka 6 porovnáva GMT proti HPV6, 11, 16 a 18 1 mesiac po 3. dávke u dievčat vo veku 9 až 15 rokov s hodnotami u žien vo veku 16 až 26 rokov. Tabuľka 6: Prepojenie imunogenity medzi dievčatami vo veku 9 až 15 rokov a ženami vo veku 16 až 26 rokov (per-protokolová populácia) na základe titrov stanovených cLIA dievčatá vo veku 9 až 15 rokov(Protokoly 016 a 018) ženy vo veku 16 až 26 rokov(Protokoly 013 a 015) n GMT (95 % IS) n GMT (95 % IS) HPV 6 915 929 (874, 987) 2 631 543 (526, 560) HPV 11 915 1 303 (1 223, 1 388) 2 655 762 (735, 789) HPV 16 913 4 909 (4 548, 5 300) 2 570 2 294 (2 185, 2 408) HPV 18 920 1 040 (965, 1 120) 2 796 462 (444, 480) GMT – geometrický priemer titrov v mMU/ml (mMU = mili-Merck jednotky) Odpovede proti HPV v mesiaci 7 neboli u dievčat vo veku 9 až 15 rokov nižšie ako odpovede proti HPV u žien vo veku 16 až 26 rokov, pre ktoré sa preukázala účinnosť v štúdiách III. fázy. Imunogenita súvisela s vekom a hladiny protilátok proti HPV v mesiaci 7 boli signifikantne vyššie u mladších osôb pod 12 rokov veku ako u osôb nad týmto vekom. Na základe tohto prepojenia imunogenity sa odvodzuje účinnosť očkovacej látky Gardasil u dievčat vo veku 9 až 15 rokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 018 sa sledovalo 369 dievčat, ktoré boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 9-15 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady ochorenia HPV(CIN akéhokoľvek stupňa súvisiaca s HPV typmi 6/11/16/18 a genitálne bradavice) počas 10,7 rokov (medián sledovania 10,0 rokov). Prepojenie účinnosti očkovacej látky Gardasil z mužov na chlapcov Tri klinické štúdie (Protokoly 016, 018 a 020) sa použili na porovnanie imunogenity očkovacej látky Gardasil u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov s imunogenitou u 16- až 26-ročných mužov. Vskupine s očkovacou látkou sa 97,4 až 99,9 % stalo séropozitívnych na všetky vakcínové sérotypy do 1 mesiaca po 3. dávke. Tabuľka 7 porovnáva GMT proti HPV6, 11, 16 a 18 1 mesiac po 3. dávke u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov s hodnotami u mužov vo veku 16 až 26 rokov. Tabuľka 7: Prepojenie imunogenity medzi chlapcami vo veku 9 až 15 rokov a mužmi vo veku 16 až 26 rokov (per-protokolová populácia) na základe titrov stanovených cLIA chlapci vo veku 9 až 15 rokov muži vo veku 16 až 26 rokov n GMT (95 % IS) n GMT (95 % IS) HPV 6 884 1 038 (964, 1117) 1 093 448 (419, 479) HPV 11 885 1 387 (1 299, 1 481) 1 093 624 (588, 662) HPV 16 882 6 057 (5 601, 6 549) 1 136 2 403 (2 243, 2 575) HPV 18 887 1357 (1249, 1475) 1 093 403 (375, 433) GMT – geometrický priemer titrov v mMU/ml (mMU = mili-Merck jednotky) Odpovede proti HPV v mesiaci 7 neboli u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov nižšie ako odpovede proti HPV u mužov vo veku 16 až 26 rokov, pre ktoré sa preukázala účinnosť v štúdiách III. fázy. Imunogenita súvisela s vekom a hladiny protilátok proti HPV v mesiaci 7 boli signifikantne vyššie u mladších osôb. Na základe tohto prepojenia imunogenity sa odvodzuje účinnosť očkovacej látky Gardasil u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 018 sa sledovalo 326 chlapcov, ktorí boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 9-15 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady ochorenia HPV(lézie vonkajšieho genitálu súvisiace s HPV 6/11/16/18) počas 10,6 rokov (medián sledovania 9,9 rokov). Perzistencia imunitnej odpovede očkovacej látky Gardasil V podskupine osôb zaradených do štúdií III. fázy sa dlhodobo sledovala bezpečnosť, imunogenita a účinnosť. Na stanovenie perzistencie imunitnej odpovede sa okrem metódy cLIA použila aj imunometóda IgG LIA (Total IgG Luminex Immunoassay). Vo všetkých populáciách (ženy vo veku 9-45 rokov, muži vo veku 9-26 rokov) boli maximálne hodnoty GMT cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 pozorované v 7. mesiaci. Potom už GMT počas mesiacov 24 až 48 klesal a následne sa celkovo stabilizoval. Pretrvávanie imunity po 3-dávkovej schéme sa pozorovalo až do 14 rokov po očkovaní. Dievčatá a chlapci očkovaní očkovacou látkou Gardasil vo veku 9-15 rokov v Protokole 018 základnej štúdie sa sledovali v rozšírenej štúdii. Vzávislosti od typu HPVbolo 10 rokov po očkovaní 60-96 % osôb séropozitívnych metódou cLIA a 78-98 % osôb séropozitívnych metódou IgG LIA (pozri tabuľku 8). Tabuľka 8: Dlhodobé údaje imunogenity (per-protokolová populácia) založené na percente séropozitívnych osôb merané cLIA a IgG LIA (Protokol 018) v 10.roku, u dievčat a chlapcov vo veku 9-15 rokov cLIA IgG LIA n % séropozitívnych osôb n % séropozitívnych osôb HPV 6 409 89 % 430 93 % HPV 11 409 89 % 430 90 % HPV 16 403 96 % 426 98 % HPV 18 408 60 % 429 78 % Ženy očkované očkovacou látkou Gardasil vo veku 16-23 rokov v Protokole 015 základnej štúdie sa sledovali v rozšírenej štúdii. Štrnásť rokov po očkovaní bolo metódou cLIA anti-HPV 6 séropozitívnych 91 % osôb, anti-HPV 11 91 % osôb, anti-HPV 16 98 % osôb a anti-HPV 18 52 % osôb a metódou IgG LIA bolo anti-HPV 6 séropozitívnych 98 % osôb, anti-HPV 11 98 % osôb, anti-HPV 16 100 % osôb a anti-HPV 18 94 % osôb. Ženy očkované očkovacou látkou Gardasil vo veku 24-45 rokov v Protokole 019 základnej štúdie sa sledovali v rozšírenej štúdii. Desať rokov po očkovaní bolo metódou cLIA anti-HPV 6 séropozitívnych 79 % osôb, anti-HPV 11 85 % osôb, anti-HPV 16 94 % osôb a anti-HPV 18 36 % osôb a metódou IgG LIA bolo anti-HPV 6 séropozitívnych 86 % osôb, anti-HPV 11 79 % osôb, anti-HPV 16 100 % osôb a anti-HPV 18 83 % osôb. Muži očkovaní očkovacou látkou Gardasil vo veku 16-26 rokov v Protokole 020 základnej štúdie sa sledovali v rozšírenej štúdii. Desať rokov po očkovaní bolo metódou cLIA anti-HPV 6 séropozitívnych 79 % osôb, anti-HPV 11 80 % osôb, anti-HPV 16 95 % osôb a anti-HPV 18 40 % osôb a metódou IgG LIA bolo anti-HPV 6 séropozitívnych 92 % osôb, anti-HPV 11 92 % osôb, anti-HPV 16 100 % osôb a anti-HPV 18 92 % osôb. V týchto štúdiách boli osoby, ktoré boli metódou cLIA séronegatívne na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18, stále chránené pred klinickým ochorením po sledovaní 14 rokov u žien vo veku 16-23 rokov, 10 rokov u žien vo veku 24-45 rokov a 10 rokov u mužov vo veku 16-26 rokov. Dôkaz anamnestickej (imunitná pamäť) odpovede Dôkaz anamnestickej odpovede sa pozoroval u očkovaných žien, ktoré boli séropozitívne na daný typ (typy) HPVpred očkovaním. Navyše, v podskupine očkovaných žien, ktoré dostali provokačnú dávku očkovacej látky Gardasil 5 rokov po začatí očkovania, sa prejavila rýchla a silná anamnestická odpoveď, ktorá prekročila GMT proti HPVpozorovaný 1 mesiac po 3. dávke. Osoby infikované HIV Výskumná štúdia dokumentujúca bezpečnosť a imunogenitu očkovacej látky Gardasil sa vykonala u 126 osôb infikovaných HIV vo veku od 7 do 12 rokov (z ktorých 96 dostalo Gardasil). U viac ako deväťdesiatšesť percent osôb došlo k sérokonverzii na všetky štyri antigény. GMT boli o niečo nižšie ako GMT hlásené v iných štúdiách u osôb v tom istom veku, ktoré neboli infikované HIV. Klinický význam nižšej odpovede nie je známy. Bezpečnostný profil bol podobný profilu u osôb v iných štúdiách, ktoré neboli infikované HIV. Očkovanie nemalo vplyv na % CD4 ani RNA HIVv plazme. Imunitné odpovede na očkovaciu látku Gardasil pri použití 2-dávkovej očkovacej schémy u osôb vo veku od 9 do 13 rokov Klinické skúšanie ukázalo, že u dievčat, ktoré dostali 2 dávky očkovacej látky proti HPVv rozmedzí 6 mesiacov, boli protilátkové odpovede na 4 typy HPV jeden mesiac po poslednej dávke non-inferiórne voči tým u mladých žien, ktoré dostali počas 6 mesiacov 3 dávky očkovacej látky. V 7. mesiaci v per-protokolovej populácii bola imunitná odpoveď u dievčat vo veku od 9 do 13 rokov (n = 241), ktoré dostali 2 dávky očkovacej látky Gardasil (v 0., 6. mesiaci), non-inferiórna a bola numericky vyššia ako imunitná odpoveď u žien vo veku od 16 do 26 rokov (n = 246), ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky Gardasil (v 0., 2., 6. mesiaci). V 36. mesiaci sledovania zostal GMT u dievčat (2 dávky, n = 86) v porovnaní s GMT u žien (3 dávky, n = 86) non-inferiórny pre všetky 4 typy HPV. V tej istej štúdii, u dievčat vo veku od 9 do 13 rokov bola imunitná odpoveď po 2-dávkovej očkovacej schéme numericky nižšia ako po 3-dávkovej očkovacej schéme (n = 248 v 7. mesiaci; n = 82 v 36. mesiaci). Klinický význam týchto zistení nie je známy. V 120. mesiaci sledovania sa u dievčat (2 dávky, n = 35; 3 dávky, n = 38) a žien (3 dávky, n = 30) uskutočnili analýzy post hoc. Pomery GMT (dievčatá, ktoré dostali 2 dávky/ženy, ktoré dostali 3 dávky) boli v rozmedzí od 0,99 do 2,02 pre všetky 4 typy HPV. Pomery GMT (dievčatá, ktoré dostali 2 dávky/dievčatá, ktoré dostali 3 dávky) boli v rozmedzí od 0,72 do 1,21 pre všetky 4 typy HPV. Spodná hranica 95 % IS všetkých pomerov GMT zostala počas 120. mesiaca > 0,5 (s výnimkou pre typ HPV 18 u dievčat, ktoré dostali 2 dávky/dievčat, ktoré dostali 3 dávky). Na základe metódy cLIA boli miery séropozitivity pre typy HPV 6, 11 a 16 u dievčat a žien > 95 % a miery séropozitivity pre typ HPV 18 boli > 80 % u dievčat, ktoré dostali 2 dávky, > 90 % u dievčat, ktoré dostali 3 dávky a > 60 % u žien, ktoré dostali 3 dávky. Prevencia juvenilnej rekurentnej respiračnej papilomatózy (juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis, JoRRP) očkovaním dievčat a žien vo fertilnom veku JoRRP je spôsobená infekciou horných dýchacích ciest predovšetkým typmi HPV6 a 11 získanými vertikálnym prenosom (z matky na dieťa) počas pôrodu. Observačné štúdie v Spojených štátoch a Austrálii preukázali, že zavedenie očkovacej látky Gardasil od roku 2006 viedlo k zníženiu výskytu JoRRP v populácii.