GHRYVELIN 60 mg Granulát na perorálnu suspenziu vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: Diagnostiká, testy na hypofyzárnu funkciu, ATC kód: V04CD06 Mechanizmus účinku Macimorelín je perorálne dostupné peptidomimetikum so sekretagogickým účinkom na rastový hormón podobným grelínu. Macimorelín stimuluje uvoľňovanie rastového hormónu aktiváciou sekretagogických receptorov rastového hormónu (growth hormone secretagogue receptors, GHSR) prítomných v hypofýze a hypotalame. Farmakodynamické účinky Stimulácia rastového hormónu V štúdiách k zisteniu správnej dávky u zdravých jedincov sa po podaní jednorazovej dávky macimorelínu 0,5 mg/kg dosiahla maximálna stimulácia vylučovania rastového hormónu. Maximálne hladiny rastového hormónu sa pozorovali približne 45 až 60 minút po podaní macimorelínu. V diagnostickej štúdii, v ktorej sa macimorelín porovnával s inzulínovým tolerančným testom (ITT), boli stimulované koncentrácie rastového hormónu po podaní macimorelínu priemerne 1,4-násobne vyššie ako v prípade testu ITT. Elektrofyziológia srdca Účinky macimorelínu na parametre EKG sa skúmali v trojitej skríženej príslušnej podrobnej štúdii intervalu QT, v ktorej sa skúmali účinky supraterapeutickej dávky macimorelínu (2 mg/kg, t. j. 4- násobok odporúčanej dávky) u 60 zdravých jedincov v porovnaní s placebom a moxifloxacínom. V tejto štúdii sa preukázala priemerná zmena v intervale QTcF o 9,6 ms (11,4 ms) upravená vzhľadom na východiskovú hodnotu a placebo (horný jednostranný 95 % interval spoľahlivosti) v časovom bode 4 hodiny po podaní dávky (pozri aj časť 4.4), ktorá sa pozorovala po dosiahnutí priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácie macimorelínu (0,5 hodiny). Podobné predĺženie intervalu QTcF sa pozorovalo aj v štúdii skúmajúcej jednorazovú vzostupnú dávku, ktorá zahŕňala tri úrovne dávky [0,5 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg (2-násobok, respektíve 4-násobok odporúčanej dávky)]. Všetky tri skúmané úrovne dávky vykazovali podobný rozsah predĺženia intervalu QTcF v podrobnej štúdii intervalu QT, čo naznačuje neprítomnosť zmien v závislosti od dávky. Mechanizmus pozorovaného predĺženia intervalu QTcF nie je známy. Klinická účinnosť a bezpečnosť Diagnostická účinnosť lieku GHRYVELIN bola stanovená v randomizovanej, otvorenej, jednodávkovej, skríženej štúdii (AEZS-130-052), v ktorej sa porovnávala úroveň zhody medzi výsledkami macimorelínového testu (MAC) a výsledkami inzulínového tolerančného testu (ITT). Hodnotili sa štyri skupiny jedincov: tri skupiny dospelých pacientov s odlišnou pravdepodobnosťou nedostatku rastového hormónu pred testom [skupina A (vysoká pravdepodobnosť), skupina B (stredná pravdepodobnosť), skupina C (nízka pravdepodobnosť) a zdraví kontrolní jedinci (skupina D)]. V teste ITT aj MAC sa sérové koncentrácie rastového hormónu merali 30, 45, 60 a 90 minút po podaní. Test sa považoval za pozitívny [t. j. diagnostikovaný nedostatok rastového hormónu (GHD)], ak maximálna hladina rastového hormónu v sére pozorovaná po stimulácii bola nižšia ako vopred stanovený hraničný bod 2,8 ng/ml pre test MAC alebo 5,1 ng/ml pre test ITT. Hladiny rastového hormónu sa určili centrálne testom IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., Spojené kráľovstvo). Na hodnotenie účinnosti testu MAC sa použila úroveň negatívnej a pozitívnej zhody medzi výsledkami testov ITT a MAC. Negatívna zhoda je pomer jedincov s negatívnym testom ITT (t. j. tých, ktorí nemajú nedostatok rastového hormónu podľa ITT), ktorí majú aj negatívny test MAC. Pri vysokej úrovni negatívnej zhody test MAC nebude nesprávne diagnostikovať jedinca bez nedostatku rastového hormónu podľa ITT ako jedinca s nedostatkom rastového hormónu. Pozitívna zhoda je pomer jedincov s pozitívnym testom ITT (t. j. tých, ktorí majú nedostatok rastového hormónu podľa ITT), ktorí majú aj pozitívny macimorelínový test. Pri vysokej úrovni pozitívnej zhody test MAC nebude nesprávne diagnostikovať jedinca s nedostatkom rastového hormónu podľa ITT ako jedinca, ktorý nemá nedostatok rastového hormónu. Odhadla sa citlivosť a špecifickosť obidvoch testov stimulácie rastového hormónu (GHST), pričom sa predpokladalo, že všetci jedinci s vysokou pravdepodobnosťou AGHD zo skupiny A sú tzv. skutoční jedinci s AGHD a všetci zdraví zodpovedajúci jedinci zo skupiny D sú tzv. skutoční AGHD negatívni jedinci. Výsledky V tejto štúdii stopäťdesiatsedem (157) jedincov podstúpilo aspoň jeden z dvoch testov, pričom 59 % boli muži, 41 % boli ženy a 86 % bolo belošského pôvodu. Medián veku bol 41 rokov (rozsah: 18 - 66 rokov) a index telesnej hmotnosti 27,5 kg/m 2 (rozsah: 16 – 40 kg/m 2 ). Údaje o obidvoch testoch boli dostupné pre 140 jedincov; 38 (27 %) v skupine A, 37 (26 %) v skupine B, 40 (29 %) v skupine C a 25 (18 %) v skupine D. Jeden zo 154 vykonaných testov MAC (0,6 %) nebol úspešný v dôsledku technickej chyby a 27 zo 157 vykonaných testov ITT (17,2 %) nebolo úspešných, pretože sa nemohla dosiahnuť indukcia závažnej hypoglykémie (t. j. stimulu). Odhady negatívnej a pozitívnej zhody medzi testami MAC a ITT v celkovej populácii štúdie boli 94 % a 74 %, pričom dolné hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 85 %, resp. 63 %. Negatívna a pozitívna zhoda medzi testami MAC a ITT u jedincov so stredným alebo nízkym rizikom (skupiny B a C) bola 93 % a 61 %, pričom dolné hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 80 %, resp. 43 %. Tieto výsledky sú založené na maximálnych hodnotách rastového hormónu (maximálne koncentrácie rastového hormónu vo všetkých meraných časových bodoch). Bodové odhady citlivosti boli v rozsahu od 0,87 do 0,90 pre MAC a od 0,97 do 1,0 pre ITT, v závislosti od zaradenia alebo vylúčenia údajov od nespárovaných jedincov zo skupiny A. V prípade obidvoch GHST odhadovaná špecifickosť bola 0,96 bez ohľadu na zaradenie/vylúčenie údajov od nespárovaných jedincov zo skupiny A. Opakovateľnosť sa testovala v podskupine 34 jedincov, ktorí podstúpili dva testy MAC. Zhoda medzi výsledkom prvého testu a druhého testu sa pozorovala v 31 prípadoch (91,2 %). Post-hoc analýza s hraničným bodom 3,0 ng/ml pre ITT Uskutočnila sa exploratórna analýza účinnosti testu MAC na základe hraničného bodu pre ITT rovnajúcej sa 3,0 ng/ml. Odhady negatívnej a pozitívnej zhody boli 95 % a 86 %, pričom dolné hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 87 %, resp. 75 %. Opakovateľnosť bola 97 %. Bodové odhady citlivosti a špecifickosti dosahovali 87 % a 96 % od nespárovaných jedincov zo skupiny A. Obidva koprimárne cieľové parametre, ako boli vopred definované v štúdii 052 (dolná hranica 95 % IS pre negatívnu zhodu ≥ 75 %, dolná hranica 95 % IS pre pozitívnu zhodu ≥ 70 %) sú splnené, ak sa použije hraničný bod pre ITT 3,0 ng/ml a vopred definovaný hraničný bod pre MAC 2,8 ng/ml. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom GHRYVELIN v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri diagnostike nedostatku rastového hormónu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Starší pacienti Farmakodynamika macimorelínu sa dostatočne nevyhodnotila v populácii starších pacientov vo veku > 65 rokov.