Glyxambi 10 mg/5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD19 Mechanizmus účinku Glyxambi kombinuje dva antidiabetické lieky s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom mellitus 2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ typu: empagliflozín, inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy (SGLT2), a linagliptín, inhibítor DPP-4. Empagliflozín Empagliflozín je reverzibilný, vysoko účinný (IC50 1,3 nmol) a selektívny kompetitívny inhibítor SGLT2. Empagliflozín neinhibuje iné transportéry glukózy, ktoré sú dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív, a je 5 000-násobne selektívnejší pre SGLT2 v porovnaní so SGLT1, hlavným transportérom zodpovedným za vstrebávanie glukózy v čreve. SGLT2 je vo vysokej miere exprimovaný v obličkách, zatiaľ čo k jeho expresii v iných tkanivách nedochádza alebo je veľmi nízka. Ako hlavný transportér zodpovedá za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. U pacientov s diabetom mellitus 2. typu a hyperglykémiou sa prefiltruje a reabsorbuje väčšie množstvo glukózy. Empagliflozín zlepšuje kontrolu glykémie u pacientov s diabetom mellitus 2. typu znížením reabsorpcie glukózy v obličkách. Množstvo glukózy vylúčené obličkami prostredníctvom tohto mechanizmu vylučovania glukózy do moču závisí od koncentrácie glukózy v krvi a GFR. Inhibícia SGLT2 u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a hyperglykémiou vedie k rozsiahlemu vylučovaniu glukózy do moču. Úvodné podávanie empagliflozínu navyše zvyšuje vylučovanie sodíka, čo spôsobuje osmotickú diurézu a zníženie intravaskulárneho objemu. U pacientov s diabetom mellitus 2. typu sa vylučovanie glukózy močom zvýšilo okamžite po prvej dávke empagliflozínu a pretrvávalo počas 24-hodinového intervalu dávkovania. Zvýšené vylučovanie glukózy močom sa na konci 4-týždňového obdobia liečby udržalo, pričom priemer bol približne 78 g/deň. Zvýšené vylučovanie glukózy močom viedlo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu k okamžitému zníženiu plazmatických hladín glukózy. Empagliflozín zlepšuje plazmatické hladiny glukózy nalačno a aj po jedle. Mechanizmus účinku empagliflozínu nie je závislý od funkcie beta buniek a dráhy inzulínu a to prispieva k nízkemu riziku hypoglykémie. Zaznamenalo sa zlepšenie náhradných ukazovateľov funkcie beta buniek vrátane hodnotenia pomocou modelu homeostázy β (Homeostasis Model Assessment β, HOMA β). Navyše vylučovanie glukózy močom spúšťa úbytok kalórií spojený s úbytkom telesného tuku a znížením telesnej hmotnosti. Glukozúria pozorovaná s empagliflozínom je spojená s diurézou, ktorá môže prispievať k pretrvávajúcemu a stredne závažnému zníženiu krvného tlaku. Glukozúria, nátriuréza a osmotická diuréza pozorované s empagliflozínom môžu prispievať k zlepšeniu kardiovaskulárnych výsledkov. Linagliptín Linagliptín je inhibítor DPP-4, enzýmu, ktorý sa podieľa na inaktivácii inkretínových hormónov GLP-1 a GIP (glukagónu podobný peptid-1, glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptid). Tieto hormóny sa rýchlo rozkladajú enzýmom DPP-4. Obidva inkretínové hormóny sú zapojené do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Inkretíny sa vylučujú v nízkej základnej hladine počas dňa a hladiny stúpajú bezprostredne po požití jedla. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu z pankreatických beta buniek v prítomnosti normálnych alebo zvýšených hladín glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje aj sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek, čo vedie k zníženiu výdaja glukózy pečeňou. Linagliptín sa veľmi účinne reverzibilným spôsobom viaže na DPP-4 a tak vedie k trvalému zvýšeniu a predĺženiu hladín aktívneho inkretínu. Linagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a znižuje sekréciu glukagónu, čo vedie k celkovému zlepšeniu glukózovej homeostázy. Linagliptín sa selektívne viaže na DPP-4 a vykazuje > 10 000-násobnú selektivitu oproti aktivite DPP-8 alebo DPP-9 in vitro. Klinická účinnosť a bezpečnosť Do klinických skúšaní na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti Glyxambi bolo zaradených celkovo 2 173 pacientov s diabetom mellitus 2. typu a nedostatočnou kontrolou glykémie. 1 005 pacientov bolo liečených Glyxambi 10 mg empagliflozín/5 mg linagliptín alebo 25 mg empagliflozín/5 mg linagliptín. V klinických skúšaniach boli pacienti liečení maximálne 24 alebo 52 týždňov. Glyxambi ako prídavná liečba k metformínu Pacienti skúšania s faktoriálnym dizajnom s nedostatočnou kontrolou pri metformíne boli liečení 24 týždňov s Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozínom 10 mg, empagliflozínom 25 mg alebo linagliptínom 5 mg. Liečba s Glyxambi viedla k štatisticky významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c (pozri tabuľku 3) a hladiny glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s linagliptínom 5 mg, ako aj v porovnaní s empagliflozínom 10 mg alebo 25 mg. Glyxambi viedol aj k štatisticky významnému zlepšeniu telesnej hmotnosti v porovnaní s linagliptínom 5 mg. Tabuľka 3 Parametre účinnosti v klinickom skúšaní porovnávajúcom Glyxambi s jednotlivými liečivami ako prídavnú liečbu u pacientov s nedostatočnou kontrolou pri metformíne Glyxambi 25 mg/5 mg Glyxambi 10 mg/5 mg empagliflozín 25 mg empagliflozín 10 mg linagliptín 5 mg Primárny cieľový ukazovateľ: HbA1c (%) – 24 týždňov Početanalyzovaných pacientov 134 135 140 137 128 Priemerná východiskováhodnota (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08) Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotouv 24. týždni 1 :- upravený priemer 2 (SE) -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70 (0,06) Porovnanie v porovnaní v porovnaní -- -- -- s empagliflozínom 1 : s 25 mg s 10 mg - upravený priemer 2 -0,58 (0,09) -0,42 (0,09) (SE) - 95,0 % IS -0,75; -0,41 -0,59; -0,25 - p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 Porovnanie -- -- -- s linagliptínom 5 mg 1 : - upravený priemer 2 -0,50 (0,09) -0,39 (0,09) (SE)- 95,0 % IS- p-hodnota -0,67; -0,32< 0,0001 -0,56; -0,21< 0,0001 1 Prevod hodnôt posledného sledovania (pred záchrannou liečbou glykémie) (LOCF) 2 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty a stratifikácie V preddefinovanej podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c vyššou alebo rovnajúcou sa 8,5 % bolo zníženie od východiskovej hodnoty HbA1c v 24. týždni s Glyxambi 25 mg/5 mg -1,8 % (p < 0,0001 v porovnaní s linagliptínom 5 mg, p < 0,001 v porovnaní s empagliflozínom 25 mg) a s Glyxambi 10 mg/5 mg -1,6 % (p < 0,01 v porovnaní s linagliptínom 5 mg, n.s. v porovnaní s empagliflozínom 10 mg). Celkovo, účinky na zníženie hodnoty HbA1c pozorované v 24. týždni pretrvávali aj v 52. týždni. Empagliflozín u pacientov s nedostatočnou kontrolou pri metformíne a linagliptíne Pacientom s nedostatočnou kontrolou pri maximálnej tolerovanej dávke metformínu bola po dobu 16 týždňov pridaná otvorená liečba linagliptínom 5 mg. Pacientom s nedostatočnou kontrolou po tomto 16-týždňovom období bola podaná dvojito zaslepená liečba empagliflozínom 10 mg, empagliflozínom 25 mg alebo placebo po dobu 24 týždňov. Po tomto dvojito zaslepenom období liečba empagliflozínom 10 mg a empagliflozínom 25 mg preukázala štatisticky významné zlepšenia hodnoty HbA1c, FPG a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom. Všetci pacienti počas skúšania pokračovali v liečbe metformínom a linagliptínom 5 mg. Štatisticky významný väčší počet pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % liečených obidvoma dávkami empagliflozínu dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 4). Po 24-týždňovej liečbe empagliflozínom klesol systolický aj diastolický krvný tlak, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. v porovnaní s placebom pre SBP a DBP) s empagliflozínom 25 mg a -1,3/-0,1 mmHg (n.s. v porovnaní s placebom pre SBP a DBP) s empagliflozínom 10 mg. Po 24 týždňoch bola použitá záchranná liečba u 4 (3,6 %) pacientov liečených empagliflozínom 25 mg a u 2 (1,8 %) pacientov liečených empagliflozínom 10 mg v porovnaní s 13 (12,0 %) pacientmi liečenými placebom (všetci pacienti liečení základnou liečbou metformínom + linagliptínom 5 mg). Tabuľka 4 Parametre účinnosti v klinickom skúšaní porovnávajúcom empagliflozín s placebom ako prídavnú liečbu u pacientov s nedostatočnou kontrolou pri metformíne a linagliptíne 5 mg metformín + linagliptín 5 mg empagliflozín 10 mg 1 empagliflozín 25 mg 1 placebo 2 HbA1c (%) – 24 týždňov 3 N 109 110 106 Východisková hodnota (priemer) 7,97 7,97 7,96 Zmena od východiskovej hodnoty(upravený priemer) -0,65 -0,56 0,14 Porovnanie s placebom: (upravený priemer)(95 % IS) 2 -0,79(-1,02; -0,55)p < 0,0001 -0,70(-0,93; -0,46)p < 0,0001 Telesná hmotnosť – 24 týždňov 3 N 109 110 106 Východisková hodnota (priemer) v kg 88,4 84,4 82,3 Zmena od východiskovejhodnoty (upravený priemer) -3,1 -2,5 -0,3 Porovnanie s placebom (upravený priemer) (95 % IS)1 -2,8(-3,5; -2,1)p < 0,0001 -2,2(-2,9; -1,5)p < 0,0001 Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 % – 24 týždňov 4 N 100 107 100 Pacienti (%), ktorí dosiahliA1c < 7 % 37,0 32,7 17,0 Porovnanie s placebom (pomer šancí) (95 % IS) 5 4,0(1,9; 8,7) 2,9(1,4; 6,1) 1 Pacienti randomizovaní do skupín s empagliflozínom 10 mg alebo 25 mg dostávali Glyxambi 10 mg/5 mg alebo 25 mg/5 mg so základnou liečbou metformínom. 2 Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo s linagliptínom 5 mg so základnou liečbou metformínom. 3 Modely zmiešaných účinkov pre opakované merania (MMRM) pri celom analyzovanom súbore FAS (OC) zahŕňajú východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGFR (MDRD), geografickú oblasť, návštevu s liečbou a liečbu podľa interakcie pri návšteve. Pre FPG je zahrnutá aj východisková hodnota FPG. Pre telesnú hmotnosť je zahrnutá aj východisková hodnota telesnej hmotnosti. 4 Nehodnotené z hľadiska štatistickej významnosti, nie je súčasťou sekvenčného testovania pre sekundárne koncové ukazovatele. 5 Logistická regresia pri FAS (NCF) zahŕňa východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGRF (MDRD), geografickú oblasť a liečbu, na základe pacientov s hodnotou HbA1c 7 % a viac na začiatku liečby. V preddefinovanej podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c vyššou alebo rovnajúcou sa 8,5 % bolo zníženie od východiskovej hodnoty HbA1c s empagliflozínom 25 mg/linagliptínom 5 mg -1,3 % v 24. týždni (p < 0,0001 v porovnaní s placebom a linagliptínom 5 mg) a s empagliflozínom 10 mg/linagliptínom 5 mg -1,3 % v 24 týždni (p < 0,0001v porovnaní s placebom a linagliptínom 5 mg). Linagliptín 5 mg u pacientov s nedostatočnou kontrolou pri metformíne a empagliflozíne 10 mg a empagliflozíne 25 mg Pacientom s nedostatočnou kontrolou pri maximálnej tolerovanej dávke metformínu bola po dobu 16 týždňov pridaná otvorená liečba empagliflozínom 10 mg alebo empagliflozínom 25 mg. Pacientom s nedostatočnou kontrolou po tomto 16-týždňovom období bola podaná dvojito zaslepená liečba linagliptínom 5 mg alebo placebo po dobu 24 týždňov. Po tomto dvojito zaslepenom období u oboch populácií (metformín + empagliflozín 10 mg a metformín + empagliflozín 25 mg) liečba linagliptínom 5 mg preukázala štatisticky významné zlepšenia hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom. Všetci pacienti počas skúšania pokračovali s liečbou metformínom a empagliflozínom. Štatisticky významný väčší počet pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % liečených linagliptínom dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5 Parametre účinnosti v klinických skúšaniach porovnávajúcich Glyxambi 10 mg/5 mg s empagliflozínom 10 mg, ako aj Glyxambi 25 mg/5 mg s empagliflozínom 25 mg vo forme prídavnej liečby u pacientov s nedostatočnou kontrolou s empagliflozínom 10 mg/25 mg a metformínom metformín + empagliflozín 10 mg metformín + empagliflozín 25 mg linagliptín 5 mg placebo linagliptín 5 mg placebo HbA1c (%) – 24 týždňov 1 N 122 125 109 108 Východisková hodnota (priemer) 8,04 8,03 7,82 7,88 Zmena od východiskovej hodnoty(upravený priemer) -0,53 -0,21 -0,58 -0,10 Porovnanie s placebom (upravený priemer) (95 % IS) -0,32(-0,52; -0,13)p = 0,0013 -0,47(-0,66; -0,28)p < 0,0001 Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 % – 24 týždňov 2 N 116 119 100 107 Pacienti (%), ktorí dosiahlihodnotu HbA1c < 7 % 25,9 10,9 36,0 15,0 Porovnanie s placebom (pomer šancí) (95 % IS) 3 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 4,429 (2,097;9,353)p < 0,0001 Pacienti randomizovaní do skupiny s linagliptínom 5 mg dostávali fixnú kombináciu tabliet Glyxambi 10 mg/5 mg s metformínom alebo fixnú kombináciu tabliet Glyxambi 25 mg/5 mg s metformínom. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo s empagliflozínom 10 mg a metformínom alebo placebo s empagliflozínom 25 mg a metformínom. 1 Model MMRM pri FAS (OC) zahŕňa východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGFR (MDRD), geografickú oblasť, návštevu s liečbou a liečbu podľa interakcie pri návšteve. Pre FPG je zahrnutá aj východisková hodnota FPG. 2 Nehodnotené z hľadiska štatistickej významnosti, nie je súčasťou sekvenčného testovania pre sekundárne koncové ukazovatele. 3 Logistická regresia pri FAS (NCF) zahŕňa východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGRF (MDRD), geografickú oblasť a liečbu, na základe pacientov s hodnotou HbA1c 7 % a viac na začiatku liečby. Kardiovaskulárna bezpečnosť Skúšanie kardiovaskulárnych výsledkov empagliflozínu (EMPA-REG OUTCOME) Dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie EMPA-REG OUTCOME porovnávalo združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg s placebom ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov s diabetom 2. typu a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Celkovo bolo liečených 7 020 pacientov (empagliflozín 10 mg: 2 345, empagliflozín 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) a boli sledovaní počas mediánu 3,1 rokov. Priemerný vek bol 63 rokov, priemerná hodnota HbA 1c bola 8,1 % a 71,5 % boli muži. Na začiatku štúdie bolo 74 % pacientov liečených metformínom, 48 % inzulínom a 43 % sulfonylmočovinou. Približne polovica pacientov (52,2 %) mala hodnotu eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7 % 30-45 ml/min/1,73 m 2 . V 12. týždni bolo pozorované upravené priemerné (SE) zlepšenie hodnoty HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou 0,11 % (0,02) v skupine s placebom, 0,65 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 10 mg a 0,71 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 25 mg. Po prvých 12 týždňoch bola optimalizovaná kontrola glykémie nezávisle od skúmanej liečby. Účinok bol preto v 94. týždni oslabený, s upraveným priemerným (SE) zlepšením hodnoty HbA1c 0,08 % (0,02) v skupine s placebom, 0,50 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 10 mg a 0,55 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 25 mg. Empagliflozín bol v porovnaní s placebom účinnejší pri prevencii primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody. Účinok liečby bol hnaný významným znížením kardiovaskulárneho úmrtia bez významnej zmeny nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody. Zníženie kardiovaskulárneho úmrtia bolo porovnateľné pre empagliflozín 10 mg a 25 mg a potvrdilo ho zlepšené celkové prežívanie (pozri tabuľku 6). V štúdii EMPA-REG OUTCOME bol účinok empagliflozínu na primárny kombinovaný cieľ kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody vo vysokej miere nezávislý od kontroly glykémie alebo funkcie obličiek (eGFR) a vo všeobecnosti konzistentný vo všetkých kategóriách eGFR až po hodnotu eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 . Tabuľka 6 Účinok liečby na primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ, jeho komponenty a úmrtnosť a Placebo Empagliflozín b N 2 333 4 687 Čas do prvého výskytu KV úmrtia, nefatálneho IM alebo nefatálnej mozgovej príhody N (%) 282 (12,1) 490 (10,5) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95,02 %IS) * 0,86 (0,74; 0,99) p-hodnota pre superioritu 0,0382 KV úmrtie N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,62 (0,49; 0,77) p-hodnota < 0,0001 Nefatálny IM N (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,87 (0,70; 1,09) p-hodnota 0,2189 Nefatálna mozgová príhoda N (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 1,24 (0,92; 1,67) p-hodnota 0,1638 Úmrtnosť z akejkoľvek príčiny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,68 (0,57; 0,82) p-hodnota < 0,0001 Nekardiovaskulárna úmrtnosť N (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,84 (0,60; 1,16) KV = kardiovaskulárne, IM = infarkt myokardu a Liečený súbor (LS), t.j. pacienti, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku b Združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg * Keďže údaje zo skúšania boli súčasťou predbežnej analýzy, použila sa dvojstranná 95,02 % spoľahlivosť, čo zodpovedá p-hodnote menej ako 0,0498 pre významnosť. Účinnosť prevencie kardiovaskulárneho úmrtia nebola preukázateľne stanovená u pacientov používajúcich empagliflozín súbežne s inhibítormi DPP-4 ani u pacientov čiernej pleti, pretože zastúpenie týchto skupín v skúšaní EMPA-REG OUTCOME bolo obmedzené. Srdcové zlyhávanie vyžadujúce hospitalizáciu V skúšaní EMPA-REG OUTCOME znížil empagliflozín v porovnaní s placebom riziko srdcového zlyhávania vyžadujúce hospitalizáciu (empagliflozín 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 % IS 0,50; 0,85). Nefropatia V skúšaní EMPA-REG OUTCOME bola pre čas do prvého výskytu nefropatickej udalosti hodnota HR 0,61 (95 % IS 0,53; 0,70) pre empagliflozín (12,7 %) v porovnaní s placebom (18,8 %). Okrem toho u pacientov s východiskovou makroalbuminúriou empagliflozín preukázal vyšší (HR 1,82, 95 % IS 1,40; 2,37) výskyt trvalej normo- alebo mikroalbuminúrie (49,7 %) v porovnaní s placebom (28,8 %). Skúšanie kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA) V dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní CARMELINA sa hodnotila kardiovaskulárna a renálna bezpečnosť linagliptínu oproti placebu ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a so zvýšeným kardiovaskulárnym (KV) rizikom, ktoré bolo v anamnéze potvrdené preukázaným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením. Celkovo bolo liečených 6 979 pacientov (linagliptín 5 mg: 3 494, placebo: 3 485) s mediánom obdobia sledovania 2,2 rokov. V populácii skúšania bolo zahrnutých 1 211 (17,4 %) pacientov vo veku ≥ 75 rokov, priemerná hodnota HbA 1c bola 8,0 %, 63 % boli muži. Približne 19 % populácie malo hodnoty eGFR 45-60 ml/min/1,73 m 2 , 28 % malo hodnoty 30-45 ml/min/1,73 m 2 a 15 % malo hodnoty < 30 ml/min/1,73 m². Linagliptín nezvyšoval riziko kombinovaného cieľového ukazovateľa KV úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody (MACE-3) [HR = 1,02; (95 % IS 0,89; 1,17); p = 0,0002 pre non-inferioritu], ani riziko kombinovaného cieľového ukazovateľa renálneho úmrtia, ESRD, trvalého zníženia hodnoty eGFR o 40 % alebo viac [HR = 1,04; (95 % IS 0,89; 1,22)]. V analýzach týkajúcich sa progresie albuminúrie (zmena z normoalbuninúrie do mikro- alebo makroalbuminúrie, alebo z mikroalbuminúrie do makroalbuminúrie) bol odhadovaný pomer rizík 0,86 (95 % IS 0,78; 0,95) pre linagliptín oproti placebu. Okrem toho linagliptín nezvyšoval riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie [HR = 0,90; (95 % IS 0,74; 1,08)]. Nebolo pozorované žiadne zvýšené riziko KV úmrtia alebo úmrtnosti z akejkoľvek príčiny. Údaje o bezpečnosti z tohto skúšania boli v súlade s predchádzajúcim známym profilom bezpečnosti linagliptínu. Skúšanie kardiovaskulárnej bezpečnosti linagliptínu (CAROLINA) V dvojito zaslepenom skúšaní CAROLINA s paralelnými skupinami sa hodnotila kardiovaskulárna bezpečnosť linagliptínu v porovnaní s glimepiridom ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov s diabetom 2. typu a so zvýšeným KV rizikom. Spolu bolo liečených 6 033 pacientov (linagliptín 5 mg: 3 023, glimepirid 1 mg až 4 mg: 3 010) s mediánom obdobia sledovania 6,25 roka. Priemerný vek bol 64 rokov, priemerná hodnota HbA 1c bola 7,15 % a 60 % boli muži. Približne 19 % populácie malo hodnoty eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 . Skúšanie bolo navrhnuté tak, aby preukázalo non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody (3P-MACE). Linagliptín nezvyšoval riziko kombinovaného cieľového ukazovateľa KV úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu ani nefatálnej mozgovej príhody (MACE-3) [pomer rizík (HR) = 0,98, (95 % IS 0,84; 1,14), p < 0,0001 pre non-inferioritu] pri pridaní k štandardnej starostlivosti u dospelých pacientov s diabetom 2. typu so zvýšeným KV rizikom v porovnaní s glimepiridom (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7 Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE) a úmrtnosť podľa liečebnej skupiny v skúšaní CAROLINA Linagliptín 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Pomer rizík Početjedincov (%) Miera výskytu na 1 000 PR* Početjedincov (%) Miera výskytu na 1 000 PR* (95 % IS) Počet pacientov 3 023 3 010 Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálnamozgová príhoda) 356(11,8) 20,7 362(12,0) 21,2 0,98 (0,84; 1,14)** Úmrtnosťz akejkoľvek príčiny 308(10,2) 16,8 336(11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06) KV úmrtie 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitalizácia pre srdcovézlyhanie 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) * PR = pacientoroky ** Test non-inferiority s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % IS pre pomer rizík je menej ako 1,3 Pediatrická populácia Glyxambi sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov, pretože nebola stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg alebo linagliptínu 5 mg jedenkrát denne sa skúmali u detí a dospievajúcich vo veku od 10 do 17 rokov s diabetom mellitus 2. typu v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (DINAMO) počas 26 týždňov s predĺženým bezpečnostným obdobím s dvojito zaslepenou aktívnou liečbou trvajúcim až 52 týždňov. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,03 %. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bola zmena hodnoty HbA1c od východiskovej hodnoty do konca 26 týždňov bez ohľadu na záchrannú liečbu glykémie alebo ukončenie liečby. Empagliflozín Empagliflozín bol účinnejší ako placebo pri znižovaní hodnoty HbA1c. Rozdiel v liečbe čo sa týka upravenej priemernej zmeny hodnoty HbA1c bol medzi empagliflozínom a placebom -0,84 % (95 % IS -1,50; -0,19; p = 0,0116). Upravená priemerná zmena hodnoty HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou u pacientov liečených empagliflozínom (N = 52) bola -0,17 % a 0,68 % u pacientov, ktorí dostávali placebo (N = 53). Linagliptín Liečba linagliptínom neviedla k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c. Rozdiel v liečbe čo sa týka upravenej priemernej zmeny hodnoty HbA1c medzi linagliptínom a placebom bol -0,34 % (95 % IS -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená priemerná zmena hodnoty HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou bola 0,33 % u pacientov liečených linagliptínom a 0,68 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.