Eribulin ADVZ 0,44 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX41 Mechanizmus účinku Eribulínium-mezylát je inhibítor dynamiky mikrotubulov, ktorý patrí do halichondrínovej skupiny cytostatík. Je štrukturálne zjednodušeným syntetickým analógom halichondrínu B, prírodného produktu izolovaného z morskej huby Halichondria okadai. Eribulín inhibuje rastovú fázu mikrotubulov bez ovplyvnenia fázy skracovania a sekvestruje tubulín do neproduktívnych agregátov. Eribulín účinkuje prostredníctvom antimitotického mechanizmu zasahujúceho tubulín, ktorý vedie k blokáde G2/M-cyklu bunky, narušeniu mitotických deliacich vretienok a nakoniec k apoptickému odumretiu bunky po dlhotrvajúcej ireverzibilnej mitotickej blokáde. Klinická účinnosť Karcinóm prsníka Účinnosť eribulínu pri karcinóme prsníka je primárne podporená dvomi randomizovanými porovnávacími štúdiami 3. fázy. V pivotnej štúdii (štúdia 305) 3. fázy, EMBRACE, malo 762 pacientov lokálne rekurentný alebo metastatický karcinóm prsníka a predtým absolvovali minimálne dva a maximálne päť chemoterapeutických režimov vrátane antracyklínu a taxánu (pokiaľ neboli kontraindikované). U pacientov musela nastať progresia v priebehu 6 mesiacov od posledného chemoterapeutického režimu. HER2 stav pacientov bol: 16,1 % pozitívnych, 74,2 % negatívnych a 9,7 % neznámych, zatiaľ čo 18,9 % pacientov bolo trojnásobne negatívnych. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 a podával sa im buď eribulín, alebo liečba podľa výberu lekára (treatment of physician’s choice, TPC), ktorá pozostávala z 97 % chemoterapie (26 % vinorelbín, 18 % gemcitabín, 18 % kapecitabín, 16 % taxán, 9 % antracyklín, 10 % iná chemoterapia) alebo 3 % hormonálnej liečby. Štúdia dosiahla svoj primárny cieľový ukazovateľ s výsledkom celkového prežívania (overall survival, OS), ktorý bol štatisticky významne lepší v skupine s eribulínom v porovnaní s TPC v prípade 55 % udalostí. Tento výsledok bol potvrdený aktualizovanou analýzou celkového prežívania v prípade 77 % udalostí. HALAVEN Liečba podľa výberu lekára (TPC) HALAVEN Liečba podľa výberu lekára (TPC) HALAVEN Liečba podľa výberu lekára (TPC) bStratifikované podľa geografickej oblasti, stavu HER2/neu a predchádzjúcej liečby kapecitabínom. Počet rizikových pacientov ČAS (mesiace) ERIBULÍN Liečba podľa výberu lekára (TPC) ERIBULÍN PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA Štúdia 305 - Aktualizované údaje celkového prežívania (ITT populácia) Parameter účinnosti ERIBULÍN(n=508) TPC (n=254) Celkové prežívanie Počet udalostí 386 203 Medián (mesiace) 13,2 10,5 aHR (95% IS) 0,805 (0,677, 0,958) Nominálna hodnota P(log rank)aCoxov b0,014é proporcionálne riziká Podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bol medián prežívania bez progresie (progression free survival, PFS) 3,7 mesiacov pre eribulín v porovnaní s 2,2 mesiacmi v skupine s TPC (Hazard ratio, HR 0,865, 95 % IS: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou bola miera objektívnej odpovede podľa kritérií RECIST 12,2 % (95 % IS: 9,4 %, 15,5 %) podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa pre skupinu s eribulínom v porovnaní s 4,7 % (95 % IS: 2,3 %, 8,4 %) pre skupinu s TPC. Pozitívny účinok na OS sa pozoroval u obidvoch skupín pacientov, skupine refraktérnej voči taxánu a nerefraktérnej skupine. Pri aktualizácii OS bol HR pre eribulín oproti TPC 0,90 (95 % IS: 0,71; 1,14) v prospech eribulínu u pacientov refraktérnych voči taxánu a 0,73 (95 % IS: 0,56; 0,96) u pacientov nerefraktérnych voči taxánu. Pozitívny účinok na OS sa pozoroval u obidvoch skupín pacientov – skupine bez predchádzajúcej liečby kapecitabínom a skupine s predchádzajúcou liečbou kapecitabínom. Aktualizovaná analýza OS preukázala prínos v prežívaní pre skupinu s eribulínom v porovnaní s TPC aj u pacientov s predchádzajúcou liečbou kapecitabínom s HR 0,787 (95 % IS: 0,645; 0,961), aj u pacientov bez predchádzajúcej liečby kapecitabínom so zodpovedajúcim HR 0,865 (95 % IS: 0,606; 1,233). Druhá štúdia 3. fázy v skoršej línii metastatického karcinómu prsníka, štúdia 301, bola otvorená, randomizovaná štúdia u pacientov (n=1102) s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka na preskúmanie účinnosti monoterapie eribulínom v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom, pričom OS a PFS boli ko-primárnymi cieľovými ukazovateľmi. Pacienti predtým absolvovali maximálne tri predchádzajúce chemoterapeutické režimy vrátane antracyklínu a taxánu, a maximálne dva chemoterapeutické režimy na pokročilé ochorenie s percentuálnym zastúpením 20 % pacientov, ktorí neabsolvovali predošlý chemoterapeutický režim, 52 % pacientov, ktorí absolvovali 1 predošlý chemoterapeutický režim a 27,2 % pacientov, ktorí absolvovali 2 predošlé chemoterapeutické režimy liečby metastatického karcinómu prsníka. HER2 stav pacientov bol: 15,3 % pozitívnych, 68,5 % negatívnych a 16,2 % neznámych, zatiaľ čo 25,8 % bolo trojnásobne negatívnych. ERIBULÍN Kapecitabín Počet rizikových pacientov ČAS (mesiace) Kapecitabín ERIBULÍN PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA Štúdia 301 – Celkové prežívanie (ITT populácia) Parameter účinnosti OS v ITT populácii ERIBULÍN(n=554) Kapecitabín(n=548) Počet udalostí 446 459 Medián (mesiace) 15,9 14,5 aHR (95% IS) 0,879 (0,770, 1,003) hodnota P (log rank) b0.056 aCoxove proporcionálne rizikábStratifikované podľa geografickej oblasti, stavuHER2/neu Prežívanie bez progresie podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bolo podobné medzi eribulínom a kapecitabínom s mediánom 4,1 mesiacov oproti 4,2 mesiacov (HR 1,08; [95 % IS: 0,932, 1,250]). Miera objektívnej odpovede podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bola tiež podobná medzi erubilínom a kapecitabínom; 11,0 % (95 % IS: 8,5, 13,9) v skupine s erubilínom a 11,5 % (95 % IS: 8,9, 14,5) v skupine s kapecitabínom. Celkové prežívanie u HER2 negatívnych pacientov a HER2 pozitívnych pacientov v skupine s erubilínom a v kontrolnej skupine štúdie 305 a štúdie 301 je uvedené nižšie: Parameter účinnosti Štúdia 305 Aktualizované údaje celkového prežívania ITT populácie HER2 negatívni HER2 pozitívni Eribulín(n = 373) TPC (n = 192) Eribulín(n = 83) TPC (n = 40) Počet udalostí 285 151 66 37 Medián (mesiace) 13,4 10,5 11,8 8,9 HR (95 % IS) 0,849 (0,695; 1,036) 0,594 (0,389; 0,907) hodnota p (log rank) 0,106 0,015 Parameter účinnosti Štúdia 301 Údaje celkového prežívania ITT populácie HER2 negatívni HER2 pozitívni Eribulín(n = 375) Kapecitabín(n = 380) Eribulín(n = 86) Kapecitabín(n = 83) Počet udalostí 296 316 73 73 Medián (mesiace) 15,9 13,5 14,3 17,1 HR (95 % IS) 0,838 (0,715; 0,983) 0,965 (0,688; 1,355) hodnota p (log rank) 0,030 0,837 Poznámka: Súbežná anti-HER2 liečba nebola zahrnutá v štúdii 305 a štúdii 301. Liposarkóm Údaje o účinnosti eribulínu pri liposarkóme podporuje pivotná štúdia 3. fázy u pacientov so sarkómom (štúdia 309). Pacienti v tejto štúdii (n = 452) mali lokálne recidivujúci, neoperovateľný a/alebo metastatický sarkóm mäkkých tkanív a to jeden z dvoch podtypov - leiomyosarkóm alebo liposarkóm. Pacienti predtým dostávali najmenej dva chemoterapeutické režimy, z ktorých jeden musel byť antracyklínový (pokiaľ nebol kontraindikovaný). Pacienti museli mať progresiu ochorenia v období 6 mesiacov od posledného chemoterapeutického režimu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1, na liečbu buď eribulínom 1,23 mg/m 2 v 1. a 8. deň v 21-dennom cykle, alebo dakarbazínom 850 mg/m 2 , 1000 mg/m 2 alebo 1200 mg/m 2 (dávky stanovené skúšajúcim pred randomizáciou) každých 21 dní. V štúdii 309 sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov randomizovaných do skupiny s eribulínom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Toto sa prejavilo v mediáne OS ako zlepšenie o dva mesiace (13,5 mesiacov u pacientov liečených eribulínom oproti 11,5 mesiacov u pacientov liečených dakarbazínom). V prežívaní bez progresie ochorenia alebo celkovej miery odpovede medzi liečebnými skupinami nebol v celkovej populácii žiadny významný rozdiel. Liečebné účinky eribulínu boli obmedzené u pacientov s liposarkómom (45 % dediferencovaných, 37 % myxoidných/s okrúhlymi bunkami a 18 % pleomorfných v štúdii 309) na základe vopred plánovanej analýzy podskupín OS a PFS. Nezistil sa žiadny rozdiel v účinnosti medzi eribulínom a dakarbazínom u pacientov s pokročilým alebo metastatickým leiomyosarkómom. Štúdia 309 Podskupina s liposarkómom Štúdia 309 Podskupina s leiomyosarkómom Štúdia 309 PopuláciaITT Eribulín(n = 71) Dakarbazín(n = 72) Eribulín(n = 157) Dakarbazín(n = 152) Eribulín(n = 228) Dakarbazín(n = 224) Celkové prežívanie Počet udalostí 52 63 124 118 176 181 Medián(mesiace) 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 HR (95 % IS) 0,511 (0,346; 0,753) 0,927 (0,714; 1,203) 0,768 (0,618; 0,954) Nominálna p- hodnota 0,0006 0,5730 0,0169 Prežívanie bez progresie Počet udalostí 57 59 140 129 197 188 Medián(mesiace) 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 HR (95% IS) 0,521 (0,346; 0,784) 1,072 (0,835; 1,375) 0,877 (0,710; 1,085) Nominálna p- hodnota 0,0015 0,5848 0,2287 ERIBULÍN Dakarbazín Počet rizikových pacientov ČAS (mesiace) Dakarbazín ERIBULÍN PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA Štúdia 309 – Celkové prežívanie v podskupine s liposarkómom ERIBULÍN Dakarbazín Počet rizikových pacientov ČAS (mesiace) Dakarbazín ERIBULÍN PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA Štúdia 309 – Prežívanie bez progresie v podskupine s liposarkómom Pediatrická populácia Karcinóm prsníka Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s eribulínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikáciu karcinómu prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Sarkóm mäkkých tkanív Účinnosť eribulínu bola hodnotená, ale nebola stanovená v rámci troch otvorených štúdií: Štúdia 113 bola otvorená, multicentrická štúdia 1. fázy na zistenie dávky, v ktorej sa hodnotil eribulín u pediatrických pacientov s refraktérnymi alebo rekurentnými solídnymi nádormi a lymfómami, okrem nádorov CNS. Celkovo bolo zaradených a liečených 22 pediatrických pacientov (vekový rozsah: 3 až 17 rokov). Pacientom bol eribulín podávaný intravenózne v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu v troch úrovniach dávky (0,97; 1,23 a 1,58 mg/m 2 ). Maximálna tolerovaná dávka (maximum tolerated dose, MTD)/odporúčaná dávka eribulínu v rámci 2. fázy (recommended Phase 2 dose, RP2D) bola stanovená ako 1,23 mg/m 2 v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu. Otvorená, multicentrická 2. fáza štúdie 223, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a predbežná aktivita eribulínu u pediatrických pacientov s refraktérnym alebo rekurentným rabdomyosarkómom (RMS), nerabdomyosarkómovým nádorom mäkkých tkanív (non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) alebo Ewingovým sarkómom (EWS). Zaradených bolo dvadsaťjeden pediatrických pacientov (vekový rozsah: 2 až 17 rokov), ktorí boli liečení eribulínom v dávke 1,23 mg/m 2 podaným intravenózne v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu (RP2D zo štúdie 113). Žiadny z pacientov nedosiahol potvrdenú čiastočnú odpoveď (partial response, PR) ani úplnú odpoveď na liečbu (complete response, CR). Otvorená, multicentrická 1. a 2. fáza štúdie 213 na posúdenie bezpečnosti a účinnosti eribulínu v kombinácii s irinotekánium-chloridom u pediatrických pacientov s relapsujúcimi/refraktérnymi solídnymi nádormi a lymfómami, okrem nádorov CNS (1. fáza), a na hodnotenie účinnosti kombinovanej liečby u pediatrických pacientov s relapsujúcim/refraktérnym RMS, NRSTS a EWS (2. fáza). V rámci tejto štúdie bolo zaradených a liečených celkovo 40 pediatrických pacientov. V rámci 1. fázy bolo zaradených a liečených 13 pediatrických pacientov (vekový rozsah: 4 až 17 rokov), pričom dávka RP2D bola stanovená ako 1,23 mg/m 2 eribulínu v 1. a 8. deň so 40 mg/m 2 irinotekánium-chloridu v 1. až 5. deň 21-dňového cyklu. V rámci 2. fázy bolo zaradených 27 pediatrických pacientov (vekový rozsah: 4 až 17 rokov), ktorí boli liečení RP2D. U troch pacientov bola potvrdená PR (1 pacient v každej kohorte histológie RMS, NRSTS a EWS). Miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) bola 11,1 %. V týchto troch štúdiách s pediatrickými pacientmi neboli pozorované žiadne nové signály týkajúce sa bezpečnosti (pozri časť 4.8 ), avšak z dôvodu malej populácie pacientov nie je možné vyvodiť žiadne jednoznačné závery.