Banavin 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká; Iné antidepresíva, ATC kód: N06AX26 Mechanizmus účinku Predpokladá sa, že mechanizmus účinku vortioxetínu súvisí s jeho priamou moduláciou sérotonínergickej aktivity receptorov a inhibíciou sérotonínového (5-HT) transportéra.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Predklinické údaje poukazujú na to, že vortioxetín je antagonista receptorov 5-HT3, 5-HT7 a 5-HT1D, parciálny agonista 5- HT1B receptora, agonista 5-HT1A receptora a inhibítor 5-HT transportéra, čo vedie k modulácii neurotransmisie v niekoľkých systémoch, vrátane prevažne sérotonínového, ale pravdepodobne taktiež noradrenalínového, dopamínového, histamínového, acetylcholínového, GABA a glutamátového systému. Táto multimodálna aktivita sa považuje za zodpovednú za antidepresívny účinok, za účinok podobný anxiolytickému a za zlepšenie kognitívnych funkcií, učenia a pamäti, ktoré boli pozorované pri vortioxetíne v štúdiách na zvieratách. Napriek tomu presný podiel, ktorým jednotlivé mechanizmy prispievajú k pozorovanému farmakodynamickému profilu, je stále nejasný a je potrebná opatrnosť pri extrapolácii údajov zo zvierat priamo na človeka. U ľudí sa vykonali dve štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s ligandami 5-HT transportéra ( 11 C- MADAM alebo 11 C-DASB) s cieľom kvantifikovať obsadenosť 5-HT transportéra v mozgu pri rôzne vysokých dávkach. Priemerná obsadenosť 5-HT transportérov v raphae nuclei bola približne 50 % pri 5 mg/deň, 65 % pri 10 mg/deň a pri 20 mg/deň sa zvýšila nad 80 %. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť vortioxetínu bola skúmaná v klinickom programe, ktorý zahŕňal viac ako 6 700 pacientov, z ktorých bolo viac ako 3 700 liečených vortioxetínom v krátkodobých (≤ 12 týždňov) štúdiách veľkej depresívnej poruchy (MDD). Vykonalo sa dvanásť dvojito zaslepených placebom kontrolovaných 6/8– týždňových štúdií krátkodobej účinnosti fixnej dávky vortioxetínu pri MDD u dospelých (vrátane starších pacientov). Účinnosť vortioxetínu bola preukázaná minimálne v jednej dávkovej skupine v 9 z 12 štúdií preukázaním minimálne dvojbodového rozdieluv porovnaní s placebom na škále hodnotenia depresie podľa Montgomeryho a Åsbergovej (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) alebo celkového skóre 24-položkovej Hamiltonovej škály depresie ( Hamilton Depression Rating Scale 24-item , HAM-D 24 ). Toto bolo podporené preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondérov (reagujúcich pacientov) a remitérov (pacientov s remisiou) a zlepšeniaskóre na škále celkového klinického dojmu – celkové zlepšenie (Clinical Global Impression – Global Improvement, CGI-I). S rastúcou dávkou sa účinnosť vortioxetínu zvyšovala. Účinok jednotlivých štúdií bol podporený meta-analýzou (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote celkového skóre MADRS v 6./8. týždni v krátkodobých placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých. Podľa meta-analýzy bol celkový priemerný rozdiel v porovnaní s placebom naprieč štúdiami štatisticky významný: -2,3 bodov (p = 0,007), -3.6 bodov (p < 0,001), a -4,6 bodov (p < 0,001) pri dávkach 5, 10 a 20 mg/deň, v uvedenom poradí; dávka 15 mg/deň sa nelíšila od placeba v rámci meta-analýzy, ale priemerný rozdiel v porovnaní s placebom bol -2,6 bodov. Účinnosť vortioxetínu je podporená súhrnnou analýzou respondérov, v ktorej podiel respondérov užívajúcich vortioxetín bol v rozsahu 46 % až 49 % v porovnaní s 34 % pri placebe(p < 0,01; NRIanalýza). Vortioxetín v dávkovom rozmedzí 5 – 20 mg/deň okrem toho preukázal účinnosť na široké spektrum príznakov depresie (hodnotených prostredníctvom zlepšenia skóre všetkých jednotlivých položiek škály MADRS). Účinnosť vortioxetínu 10 alebo 20 mg/deň bola okrem toho preukázaná v 12-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii porovnávajúcej podávanie flexibilnej dávky vortioxetínu oproti agomelatínu 25 alebo 50 mg/deňu pacientov s MDD. Vortioxetín bol štatisticky významne lepší ako agomelatín na základe hodnotenia zlepšenia celkového skóre MADRS a preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondérov a remitérov a zlepšenia skóre CGI-I. Udržiavacia liečba Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v dlhodobej štúdii prevencie relapsov. Pacienti v remisii boli po počiatočnej 12-týždňovej otvorenej fáze liečby vortioxetínom randomizovaní na užívanie vortioxetínu v dávke 5 alebo 10 mg/deň alebo placeba a počas dvojito zaslepenej fázy trvajúcej minimálne 24 týždňov (24 až 64 týždňov) boli sledovaní s cieľom odhaliť relaps ochorenia. Vortioxetín bol v primárnom výslednom kritériu, čas do relapsu MDD, nadradený (p = 0,004) placebu s pomerom rizík 2,0; to znamená, že riziko relapsu bolo v skupine užívajúcej placebo dvakrát vyššie ako v skupine užívajúcej vortioxetín. Starší pacienti V 8-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie fixnej dávky starším pacientom s depresiou (vo veku ≥ 65 rokov, n = 452, z ktorých 156 bol podávaný vortioxetín) bol vortioxetín v dávke 5 mg/deň nadradený placebu, čo sa preukázalo zlepšením celkových skóre MADRS a HAM-D24. Rozdiel v účinnosti oproti placebu, hodnotený podľa celkového skóre MADRS, bol 4,7 bodov v prospech vortioxetínu v 8. týždni (MMRM analýza). Pacienti s ťažkou depresiou alebo s depresiou s vysokým podielom úzkostných symptómov U pacientov s ťažkou depresiou (východiskové celkové skóre MADRS ≥ 30) a u pacientov s vysokým podielom príznakov úzkosti (východiskové celkové skóre HAM-A ≥ 20) sa taktiež preukázala účinnosť vortioxetínu v krátkodobých štúdiách u dospelých (celkový priemerný rozdiel celkového skóre MADRS oproti placebu v 6. týždni bol v rozmedzí od 2,8 do 7,3 bodov a 8. týždni od 3,6 do 7,3 bodov (MMRMR analýza)). V definovanej štúdii u starších ľudí bol vortioxetín taktiež účinný u týchto pacientov. Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo taktiež preukázané v tejto populácii pacientov v dlhodobej štúdii prevencie relapsov. Účinky vortioxetínu podľa Testu nahrádzania číslic symbolmi (Digit Symbol Substitution Test, DSST), Hodnotenia výkonnosti a zručností testom kalifornskej univerzity v San Diegu (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment, UPSA, objektívne hodnotenie) a Dotazníka vnímaných deficitov (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) a Dotazníka kognitívneho a telesného fungovania (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ, subjektívne hodnotenie) Účinnosť vortioxetínu (5-20 mg/deň) u pacientov s MDD sa skúmala v 3 krátkodobých, placebom kontrolovaných štúdiách – v 2 štúdiách u dospelých pacientov a v 1 štúdii u starších pacientov. Vortioxetín mal oproti placebu štatisticky významnýúčinok v hodnotení testu nahrádzania číslic symbolmi (DSST), v rozsahu od Δ = 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p < 0,0001) v 2 štúdiách u dospelých a Δ = 2,79 (p = 0,023) v štúdii u starších pacientov. Vmeta-analýze (ANCOVA, LOCF) skúmajúcej priemernú zmenuod východiskovéhopočtu správnych symbolov DSSTvo všetkých troch štúdiách sa vortioxetín líšil od placeba (p < 0,05) so štandardizovanou veľkosťou účinku 0,35. Po korekcii na zmenu v MADRS celkové skóre v meta-analýze rovnakých štúdií preukázalo, že vortioxetín sa líšil od placeba (p < 0,05) so štandardizovanou veľkosťou účinku 0,24. Pomocou hodnotenia výkonnosti a zručností testom kalifornskej univerzity v San Diegu (UPSA) bola spracovaná jedna štúdia hodnotiaca vplyv vortioxetínu na funkčnú kapacitu. Vortioxetín sa líšil od placeba na základe štatisticky významných výsledkov: 8,0 bodov pre vortioxetín oproti 5,1 bodov pre placebo (p = 0,0003). V jednej štúdii použitím Dotazníka vnímaných deficitovna základe subjektívneho hodnotenia pacienta bol vortioxetín nadradený k placebu s výsledkami -14,6 pre vortioxetín a -10,5 pre placebo (p = 0,002). Použitím Dotazníka kognitívneho a telesného fungovania na základe subjektívneho hodnotenia pacienta sa vortioxetín nelíšil od placeba s výsledkami -8,1 pre vortioxetín oproti -6,9 pre placebo (p = 0,086). Znášanlivosť a bezpečnosť Bezpečnosť a znášanlivosť vortioxetínu bola stanovená v krátko a dlhotrvajúcich štúdiách v rozsahu dávok od 5 do 20 mg/deň. Informácie o nežiaducich účinkoch sú uvedené v časti 4.8. Vortioxetín nezvyšoval výskyt insomnie alebo somnolencie v porovnaní s placebom. V krátko a dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa systematicky hodnotili možné symptómy z vysadenia po náhlom prerušení liečby vortioxetínom. V porovnaní s placebom sa nezistil žiadny podstatný rozdiel vo výskyte alebo charaktere príznakov z vysadenia lieku po krátkodobej (6 – 12 týždňov) alebo dlhodobej (24 – 64 týždňov) liečbe vortioxetínom. V krátkodobých a dlhodobých štúdiách s vortioxetínom bol výskytnežiaducich sexuálnych reakcií hlásených pacientmi nízky a podobný ako pri užívaní placeba. V štúdiách, kde sa použila Arizonská škála sexuálnych funkcií (ASEX) sa pri dávke vortioxetínu 5 až 15 mg/deň nepreukázal žiadny klinicky významný rozdiel vo výskyte sexuálnej dysfunkcie vzniknutej pri liečbe (TESD) a v celkovom skóre ASEX v porovnaní s placebom. Pri dávkach 20 mg/deň sa v porovnaní s placebom zvýšil vznik TESD (rozdiel incidencie 14,2 %, 95% IS [1,4; 27,0]). Účinok vortioxetínu na sexuálnu funkciu sa ďalej hodnotil v 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii s flexibilnou dávkou (n = 424) v porovnaní s escitalopramom u pacientov liečených najmenej 6 týždňov SSRI (citalopram, paroxetín alebo sertralín) s nízkou úrovňou depresívnych symptómov (východisková hodnota CGI-S ≤ 3) a TESD spôsobených predchádzajúcou liečbou SSRI. Vortioxetín v dávke 10 až 20 mg/deň mal štatisticky významne nižší výskyt TESD ako escitalopram v dávke 10 až 20 mg/deň, merané zmenou celkového skóre CSFQ-14 (2,2 bodov, p = 0,013) v 8. týždni. Podiel respondérov v skupine s vortioxetínom (162 (74,7 %)) sa významne nelíšil od skupiny s escitalopramom (137 (66,2 %)) v 8. týždni (OR 1,5; p = 0,057). Antidepresívny účinok sa zachoval v oboch liečebných skupinách. V krátkodobých a dlhodobých štúdiách nemal vortioxetín v porovnaní s placebom žiadny vplyv na telesnú hmotnosť, srdcovú frekvenciu ani krvný tlak. V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné zmeny v hepatálnych alebo renálnych parametroch. Vortioxetín nepreukázal u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) žiadny klinicky významný vplyv na parametre EKG, vrátane QT, QTc, PR intervalu a QRS komplexu. Počas dôkladnej štúdie QTc intervalu u zdravých osôb pri dávkach do 40 mg denne sa nepozoroval žiadny potenciál na predĺženie QTc intervalu. Pediatrická populácia Vykonali sa dve krátkodobé, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie účinnosti a bezpečnosti s fixnou dávkou (vortioxetín 10 mg/deň a 20 mg/deň) s aktívnou kontrolou (fluoxetín); jedna u detí vo veku 7 až 11 rokov s MDD a jedna u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s MDD. Štúdie zahŕňali 4-týždňové jednoducho zaslepené úvodné obdobie s placebom a štandardizovanou psychosociálnou intervenciou (počet liečených pacientov v štúdii u detí N = 677, v štúdii u dospievajúcich N = 777) a randomizovaní boli len nereagujúci účastníci z úvodného obdobia (v štúdii u detí N = 540, v štúdii u dospievajúcich N = 616). V štúdii u detí vo veku 7 až 11 rokov sa priemerný účinok dvoch dávok vortioxetínu 10 a 20 mg/deň štatisticky významne nelíšil od placeba na základe celkového skóre na škále Revidovaného hodnotenia stupňa depresie u detí (Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) v 8. týždni, ani od aktívnej kontroly (fluoxetín 20 mg/deň). Ani jednotlivé dávky vortioxetínu (10 a 20 mg/deň) nevykazovali nominálne významný rozdiel oproti placebu. Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich udalostí vortioxetínu u detí podobný ako u dospelých, s výnimkou vyššej incidencie bolesti brucha hlásenej u detí. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí bola 2,0 % u pacientov liečených vortioxetínom 20 mg/deň, 1,3 % pri vortioxetíne 10 mg/deň, 0,7 % pri placebe; pri liečbe fluoxetínom nebolo žiadne prerušenie. Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti v skupinách liečených vortioxetínom boli nevoľnosť, bolesť hlavy, vracanie, závraty a bolesť brucha. Incidencia nevoľnosti, vracania a bolesti brucha bola vyššia v skupinách s vortioxetínom ako v skupine s placebom. Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas 4-týždňového jednoducho zaslepeného úvodného obdobia (placebo 2/677 [0,3 %]) a počas 8-týždňového obdobia liečby (vortioxetín 10 mg/deň 1/149 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %]). Okrem toho bola v C-SSRS u 5 pacientov hlásená udalosť „nešpecifické aktívne samovražedné myšlienky“ počas 8-týždňového obdobia liečby (vortioxetín 20 mg/deň 1/153 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %] a fluoxetín 3/82 [3,7 %]). Samovražedné myšlienky a správanie merané na škále C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) boli vo všetkých liečebných skupinách podobné. V štúdii u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov nebol vortioxetín v dávke 10 mg/deň, ani v dávke 20 mg/deň štatisticky významne lepší ako placebo na základe celkového skóre podľa Revidovaného hodnotenia stupňa depresie u detí (CDRS-R). Aktívna kontrola (fluoxetín v dávke 20 mg/deň) sa štatisticky odlišovala od placeba pri celkovom skóre CDRS-R. Profil nežiaducich reakcií na vortioxetín u dospievajúcich bol vo všeobecnosti podobný profilu nežiaducich reakcií pozorovaných u dospelých, s výnimkou vyššej incidencie hlásenej u dospievajúcich ako u dospelých pre bolesť brucha a samovražedné myšlienky. Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí (väčšinou z dôvodu samovražedných myšlienok, nevoľnosti a vracania) bolo najvyššie u pacientov liečených vortioxetínom v dávke 20 mg/deň (5,6 %) v porovnaní s vortioxetínom v dávke 10 mg/deň (2,7 %), fluoxetínom (3,3 %) a placebom (1,3 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti v skupinách liečených vortioxetínom boli nevoľnosť, vracanie a bolesť hlavy. Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas 4- týždňového jednoducho zaslepeného úvodného obdobia (placebo 13/777 [1,7 %]), ako aj počas 8- týždňového liečebného obdobia (vortioxetín v dávke 10 mg/deň 2/147 [1,4 %], vortioxetín 20 mg/deň 6/161 [3,7 %], fluoxetín 6/153 [3,9 %], placebo 0/154 [0 %]). Samovražedné myšlienky a správanie merané pomocou škály C-SSRS boli podobné vo všetkých liečebnýchskupinách. Vortioxetín sa nemá používať u pediatrických pacientov (vo veku do 18 rokov) s veľkou depresívnou poruchou (MDD) (pozri časť4.2). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim vortioxetín pri veľkej depresívnej poruche (MDD) u detí vo veku menej ako 7 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).