INOmax 400 ppm mól/mól plyn na inhaláciu Plyn na inhaláciu (zamietnuté od mája 2021, použiť skratku pre celú liekovú formu)

Farmakoterapeutická skupina: Iné produkty pre dýchací systém, ATC kód: R07AX01. Oxid dusnatý je zlúčenina produkovaná mnohými bunkami tela.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Uvoľňuje vaskulárne hladké svalstvo viazaním krvného podielu cytosolickej guanylátcyklázy, aktivovaním guanylátcyklázy a zvyšovaním vnútrobunkových úrovní cyklického guanozín-3’,5’-monofosfátu, čo potom vedie k vazodilatácii. Pri inhalovaní oxid dusnatý spôsobuje selektívnu pulmonálnu vazodilatáciu. Zdá sa, že INOmax zvyšuje parciálny tlak arteriálneho kyslíka (PaO 2 ) rozšírením pulmonálnych tepien v lepšie okysličených úsekoch pľúc, prerozdelením pulmonálneho krvného prietoku z častí pľúc s nízkymi koeficientmi ventilácie/perfúzie (V/Q) do častí s normálnymi koeficientmi. Perzistujúca pľúcna hypertenzia novorodencov (PPHN) sa vyskytuje ako primárna vývojová porucha alebo ako sekundárny stav pri iných ochoreniach, takých ako sú mekóniový aspiračný syndróm(MAS), pneumónia, sepsa, ochorenia hyalínových membrán, vrodená bránicová hernia (congenital diaphragmic hernia,CDH) a pulmonálna hypoplázia. V týchto stavoch je pulmonálna vaskulárna rezistencia (PVR) vysoká, čoho dôsledkom je hypoxémia sekundárna pravoľavému krvnému skratu cez priechodný arteriálny kanál medzi aortou a pľúcnicou a cez oválny otvor. U novorodencov s PPHN môže INOmax zlepšiť oxygenáciu (čomu nasvedčuje významné zvýšenie PaO 2 ). Efektívnosť INOmaxu bola skúmaná u donosených a takmer donosených novorodencoch s hypoxickým zlyhávaním dýchania s rôznymi etiológiami. V štúdii NINOS bolo 235 novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania náhodne rozdelených do skupín, ktorým bol podávaný 100 % O 2 s oxidom dusnatým (n = 114) alebo bez (n=121) oxidu dusnatého, väčšinou s počiatočnou koncentráciou 20 ppm, s vysadzovaním na nižšie dávkovanie podľa možností a s priemernou dĺžkou pôsobenia 40 hodín. Cieľom tejto dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie bolo stanoviť, či by inhalovaný oxid dusnatý znížil výskyt úmrtí a/alebo začatie mimotelovej membránovej kyslíkovej liečby (extracorporeal membrane oxgenation, ECMO). Novorodenci s neúplnou reakciou na 20 ppm boli hodnotení z hľadiska reakcie na 80 ppm oxidu dusnatého alebo na kontrolný plyn. Kombinovaný výskyt smrteľných prípadov a/alebo začatia ECMO (prospektívne definovaný primárny konečný bod) preukázal významný prospech pre skupinu liečenú oxidom dusnatým (46 % oproti 64 %, p = 0,006). Údaje ďalej nasvedčovali, že zvýšené dávkovanie oxidu dusnatého neprináša ďalší prospech. Nežiaduce udalosti sa s podobnou početnosťou vyskytovali v oboch skupinách. Výsledky následných vyšetrení vo veku 18 - 24 mesiacov boli v oboch skupinách podobné z hľadiska mentálnych, motorických, audiologických a neurologických hodnotení. V štúdii CINRGI sa zúčastnilo 186 donosených a takmer donosených novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania a bez pľucnej hypoplázie, náhodne rozdelených do skupín, ktorým bol podávaný buď INOmax (n = 97) alebo dusík (placebo; n = 89) s počiatočným dávkovaním 20 ppm a s vysadzovaním na 5 ppm za 4 až 24 hodín s priemernou dĺžkou aplikácie 44 hodín. Prospektívne definovaným primárnym koncovým ukazovateľom bolo nasadenie ECMO. ECMO bolo potrebné u významne menšieho počtu novorodencov zo skupiny INOmaxu v porovnaní s kontrolnou skupinou (31 % oproti 57 %, p<0,001). Oxygenácia ako meraná PaO 2 , OI, a alveolárne-arteriálneho gradientu (p<0,001 pre všetky parametre) sa významne zlepšila v skupine INOmaxu. 2 pacienti (2 %) spomedzi 97 pacientov liečených INOmaxom boli zo štúdie liečiva vyradení kvôli hladinám methemoglobínu >4 %. Početnosti a počty vedľajších príhod boli u oboch študovaných skupín podobné. V prípade pacientov podstupujúcich operáciu srdca sa často vysktyje zvýšenie pulmonálneho arteriálneho tlaku v dôsledku pľúcnej vazokonstrikcie. Dokázalo sa, že inhalovaný oxid dusnatý selektívne znižuje odpor pľúcnych ciev a znižuje zvýšený pulmonálny arteriálny tlak. Tým sa môže zvýšiť ejekčná frakcia pravej komory. Tento účinok vedie k zlepšeniu krvného obehu a oxygenácie v pľúcnom obehu. Štúdia INOT27 bola prevedená na 795 predčasne narodených deťoch (GA<29 týždňov) s hypoxickým zlyhávaním dýchania, ktoré boli randomizované buď na liečbu produktom INOmax (n=395) v dávke 5 ppm alebo dusíkom (placebo n=400); liečba sa začala do prvých 24 hodín života; novorodenci boli liečení najmenej 7 dní až 21 dní. Primárny výsledok, kombinovaný parameter účinnosti smrti alebo BPD po 36 týždňoch gravidity sa významne medzi skupinami neodlišoval, dokonca ani po úprave času gravidity ako kovarianty (p = 0,40) alebo pôrodnej hmotnosti ako kovarianty (p = 0,41). Celkový výskyt intraventrikulárnej hemorágie bol 114 (28,9 %) v skupine liečenej produktom iNO v porovnaní s 91 (22,9 %) v prípade kontrolných novorodencov. Celkový počet úmrtí po 36 týždňoch bol mierne vyšší v skupine liečenej produktom iNO: 53/395 (13,4 %) v porovnaní s kontrolnou skupinou: 42/397 (10,6 %). Štúdia INOT25 skúmajúca účinok iNO v prípade hypoxických predčasne narodených detí nepreukázala zlepšenie životaschopnosti bez BPD. V tejto štúdii však nebol pozorovaný žiadny rozdiel vo výskyte IVH alebo smrti. V štúdii BALLR1, ktorá tiež hodnotila účinok iNO v prípade predčasne narodených detí, ale iNO sa začal podávať po 7 dňoch v dávke 20 ppm, sa zistilo významné zvýšenie životaschopnosti novorodencov bez BPD, 121 (45 % oproti 95 (35,4 %, p<0,028) po gravidite trvajúcej 36 týždňov. V tejto štúdii sa nepozorovali žiadne známky zvýšenia nežiaducich účinkov. Oxid dusnatý chemicky reaguje s kyslíkom a vzniká oxid dusičitý. 2 Reaktivitu molekuly spôsobuje nespárovaný elektrón oxidu dusnatého. V biologickom tkanive môže oxid dusnatý vytvárať peroxynitrit so superoxidom (O - ), nestabilnú zlúčeninu, ktorá môže spôsobiť poškodenie tkaniva ďalšími oxidačno-redukčnými reakciami. Okrem toho má oxid dusnatý afinitu k metaloproteínom a môže reagovať aj s proteínovými SH-skupinami, pričom vznikajú nitrozylové zlúčeniny. Klinický význam chemickej reaktivity oxidu dusnatého v tkanive nie je známy. Štúdie preukazujú, že oxid dusnatý má pulmonálne farmakodynamické účinky pri koncentráciách v dýchacích cestách tak nízkych ako 1 ppm. Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre INOmax s ohľadom na všetky vekové skupiny detí a dospievajúcich s pretrvávajúcou pľúcnou hypertenziou a inými srdcovo-pľúcnymi chorobami. Informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2 .