Kaletra

E�lik eden durumlar� olan hastalar Karaci�er yetmezli�i Altta yatan �nemli karaci�er bozuklu�u olan hastalarda, KALETRA'n�n g�venlilik ve etkilili�i ortaya konulmam��t�r.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ �iddetli karaci�er yetmezli�i olan hastalarda KALETRA kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Kronik hepatit B ya da C'si olan ve kombine antiretroviral tedavi (CART) g�ren hastalar �iddetli ve potansiyel olarak �l�mc�l hepatik advers reaksiyonlar bak�m�ndan artm�� risk alt�ndad�r. Hepatit B ya da C i�in, e� zamanl� olarak antiviral tedavi al�nmas� durumunda, ilgili ila�lar�n �r�n bilgilerine bak�n�z. Kronik hepatit de dahil olmak �zere �nceden var olan karaci�er fonksiyon bozuklu�u bulunan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavi s�resince karaci�er fonksiyonundaki bozulman�n s�kl��� artmaktad�r ve standart uygulamaya g�re izlenmelidirler. E�er karaci�er hastal���n�n k�t�le�ti�ine dair bir bulgu var ise, bu t�r hastalarda tedaviyi b�rakma ya da ara verme d���n�lmelidir. HIV-1 tekil-enfekte hastalarda ve di�er antiretroviral ajanlarla lopinavir/ritonavir tedavisinin ba�lang�c�ndan 7 g�n sonra maruziyet sonras� profilaksi i�in tedavi g�ren ki�ilerde artm�� bilirubin seviyeleri ile birlikte olan veya olmayan transaminazlarda art�� bildirilmi�tir. Baz� vakalarda ciddi hepatik disfonksiyon g�r�lm��t�r. KALETRA ile tedaviye ba�lamadan �nce uygun laboratuvar testleri yap�lmal� ve tedavi boyunca hasta yak�n takip edilmelidir. B�brek yetmezli�i Lopinavir ve ritonavirin b�breklerde klirensinin ihmal edilebilir d�zeyde olmas� nedeni ile b�brek yetmezli�i olan hastalarda artm�� plazma konsantrasyonlar� beklenmez. Lopinavir ve ritonavir y�ksek derecede proteine ba�l� olduklar� i�in hemodiyaliz veya periton diyalizi ile �nemli derecede uzakla�t�r�lmalar� pek m�mk�n de�ildir. Hemofili Proteaz inhibit�rleri ile tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalar�nda spontan deri hematomlar� ve hemartroz dahil kanamalarda art�� oldu�u bildirilmi�tir. Baz� hastalara ilave fakt�r VIII verilmi�tir. Bildirilen olgular�n yar�s�ndan fazlas�nda proteaz inhibit�rleriyle tedaviye devam edilmi� veya tedavi kesilmi�se yeniden ba�lanm��t�r. Etki mekanizmas� ayd�nlat�lm�� olmamakla birlikte, nedensel bir ili�ki bulundu�u d���n�lmektedir. Hemofili hastalar� bu nedenle kanama art��� olas�l��� hakk�nda bilgilendirilmelidir. Lipid y�kselmeleri KALETRA tedavisi, total kolesterol ve trigliseritlerin konsantrasyonunda art��larla sonu�lan�r. KALETRA tedavisine ba�lamadan �nce ve tedavi boyunca d�zenli aral�klarla kolesterol ve trigliserid testleri yap�lmal�d�r. Ba�lang��ta y�ksek de�erlere sahip ve lipid bozuklu�u �yk�s� olan hastalara �zellikle dikkat edilmelidir. Ya� d�zensizlikleri klinik a��dan uygun olacak �ekilde tedavi edilmelidir (HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri ile potansiyel etkile�imler hakk�nda ilave bilgi i�in bkz. B�l�m 4.5). Pankreatit KALETRA alan hastalarda hipertrigliseridemi geli�enler dahil, pankreatit olgular� bildirilmi�tir. Bu vakalar�n �o�unda, pankreatit �yk�s� ve/veya pankreatit ile ili�kili di�er t�bbi �r�nler ile e� zamanl� tedavi �yk�s� mevcuttur. Belirgin trigliserit y�kselmesi, pankreatit geli�imi i�in bir risk fakt�r�d�r. �lerlemi� HIV hastal��� olan hastalar artm�� trigliserit ve pankreatit riskine sahip olabilirler. E�er klinik semptomlar (mide bulant�s�, kusma, abdominal a�r�) ya da laboratuvar de�erlerinde pankreatiti ortaya koyan anormallikler (artm�� serum lipaz ya da amilaz de�erleri) meydana geliyorsa pankreatit d���n�lmelidir. Bu belirti ya da semptomlar� g�steren hastalar de�erlendirilmelidir ve e�er pankreatit tan�s� konmu�sa KALETRA tedavisine ara verilmelidir (bkz. B�l�m 4.8). Hiperglisemi Proteaz inhibit�rleri kullanan hastalarda yeni ba�layan diabetes mellitus, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusta alevlenme bildirilmi�tir. Baz�lar�nda hiperglisemi �iddetlidir ve baz� vakalarda da ketoasidoz ile ili�kilidir. Bir�ok hastada, diyabetin ya da hiperglisemi geli�imi ile alakal� ila�larla tedavi gerektiren beklenmeyen t�bbi durumlar g�zlemlenmi�tir. Ya� redistrib�syonu ve metabolik bozukluklar HIV hastalar�nda antiretroviral kombinasyon tedavisi, v�cut ya�lar�n�n yeniden da��l�m� (lipodistrofi) ile ili�kilendirilmi�tir. Bu olaylar�n uzun d�nem sonu�lar� halen bilinmemektedir. Mekanizma hakk�nda bilgi hen�z tamamlanmam��t�r. Viseral lipomatoz ve proteaz inhibit�rleri (PI'ler) ile lipoatrofi ve ters n�kleozid transkriptaz inhibit�rleri (NRTI'ler) ile aras�nda bir ba�lant� bulundu�u varsay�lm��t�r. Daha y�ksek lipodistrofi riski, ileri ya� gibi bireysel fakt�rlerle, antiretroviral tedavinin daha uzun s�rmesi gibi ila�larla ilgili fakt�rlerle ve metabolik bozukluklarla ili�kilendirilmi�tir. Klinik muayene, ya�lar�n yeniden da��l�m�n�n fiziksel belirtilerinin de�erlendirilmesini i�ermelidir. A�l�k serum lipidleri ve kan �ekeri �l��m� dikkate al�nmal�d�r. Lipid bozukluklar� klinik a��dan uygun bir �ekilde ele al�nmal�d�r (bkz. B�l�m 4.8). �mmun rekonstitusyon inflamatuvar sendromu Kombinasyon antiretroviral tedavinin ba�lat�lmas� s�ras�nda �iddetli immun yetmezli�i olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik ya da rezid�el f�rsat�� patojenlere kar�� bir inflamatuvar reaksiyon ortaya ��kabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomlar�n a��rla�mas�na neden olabilir. Tipik olarak, bu t�r reaksiyonlar, kombinasyon antiretroviral tedavinin ba�lamas�n�n ilk birka� haftas� ya da ilk birka� ay� i�inde g�zlenmi�tir. �lgili �rnekler sitomegalovir�s retiniti, genelle�tirilmi� ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci pn�monisidir. �nflamatuvar semptomlar de�erlendirilmeli ve gerekli oldu�unda tedavi ba�lat�lmal�d�r. �mm�n rekonstiti�syon durumunda, otoimmun hastal�klar�n (Graves hastal��� ve otoimmun hepatit gibi) olu�tu�u bildirilmi�tir ancak ba�lang�� zamanlar� �ok de�i�kendir ve tedavinin ba�lamas�ndan aylar sonra meydana gelebilirler. Osteonekroz Etiyolojinin �ok fakt�rl� oldu�unun d���n�lmesine ra�men (kortikostreoid kullan�m�, alkol t�ketimi, ciddi immunosupresyon, y�ksek v�cut k�tle indeksi i�eren), �zellikle ileri derece HIV-hastal��� ta��yan veya uzun s�re antiretroviral tedaviye (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakalar� rapor edilmi�tir. Hastalara eklem a�r�s�, tutukluk ve hareket etmede zorluk �ikayetleri varsa medikal yard�m almalar� tavsiye edilmelidir. PR aral���nda uzama Lopinavir/ritonavirin baz� sa�l�kl� yeti�kin hastalar�n PR aral���nda orta derecede ve semptomatik olmayan uzamaya neden oldu�u g�sterilmi�tir. Lopinavir/ritonavir alan, alt�nda yap�sal kalp hastal��� yatan ve �nceden var olan iletim sistemi anormallikleri olan hastalarda veya PR aral���n� uzatt��� bilinen ila�lar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda seyrek olarak 2. veya 3. derece atriyoventrik�ler blok geli�ti�i bildirilmi�tir. KALETRA bu gibi hastalarda dikkatle kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 5.1). Kilo ve metabolik parametreler Antiretroviral tedavi s�resince kiloda, kan lipidleri ve glikoz seviyelerinde art�� meydana gelebilir. Bu t�r de�i�iklikler hastal�k kontrol� ve ya�am tarz�yla ili�kili olabilir. Baz� durumlarda lipid art��� tedavinin etkisine dair bir kan�t olsa da, kilo art���n�n belirli bir tedaviyle ili�kisine dair g��l� bir kan�t mevcut de�ildir. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesinde, HIV i�in belirlenmi� tedavi k�lavuzlar� referans olarak al�n�r. Lipid bozukluklar� klinik olarak uygun �ekilde y�netilmelidir. Di�er ila�lar ile etkile�im KALETRA her ikisi de sitokrom P450 (CYP) izoformu olan CYP3A inhibit�r� lopinavir ve ritonavir i�ermektedir. KALETRA'n�n primer olarak CYP3A taraf�ndan metabolize edilen ila�lar�n plazma konsantrasyonlar�n� artt�rmas� olas�d�r. Birlikte al�nan ila�lar�n plazma konsantrasyonlar�ndaki bu art��lar, terap�tik etkileri ve advers olaylar� artt�rabilir ya da uzatabilir (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.5). Proteaz inhibit�rleri gibi kuvvetli CYP3A4 inhibit�rleri, bedakulin ile ili�kili advers reaksiyonlar�n g�r�lme riskini potansiyel olarak art�rabilecek bedakulin maruziyetinde art��a neden olabilir. Bu sebeple, lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Ancak sa�lanacak faydan�n risklerin �zerinde olmas� durumunda, lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin dikkatli kullan�lmal�d�r. Daha s�k elektrokardiyogram ile izlem ve transaminaz izlem tavsiye edilmektedir. (bkz. B�l�m 4.5 ve Bedakulin k�sa �r�n bilgisi) Delamanidin CYP3A'n�n g��l� bir inhibit�r� (lopinavir/ritonavir gibi) ile birlikte al�nmas�, QTc uzamas�yla ili�kili delamanid metabolitine maruziyeti artt�rabilir. Bu nedenle, delamanid ve lopinavir/ritonavirin birlikte kullan�lmas� gerekti�inde t�m delamanid tedavisi s�resince �ok s�k EKG izlemi tavsiye edilmektedir (bkz. B�l�m 4.5 ve Delamanid K�sa �r�n Bilgisi). Kol�isin ve ritonavir gibi CYP3A'n�n g��l� inhibit�rleri ile tedavi edilen hastalarda ya�am� tehdit edici ve �l�mc�l ila� etkile�imleri raporlanm��t�r. B�brek ve/veya karaci�er bozuklu�u olan hastalarda kol�isin ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.5). KALETRA'n�n; pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisinde kullan�lan tadalafil ile birlikte kullan�m� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.5). 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri KALETRA her ikisi de P450 izoformu CYP3A'n�n in vitro inhibit�rleri olan lopinavir ve ritonavir i�ermektedir. KALETRA'n�n ve primer olarak CYP3A taraf�ndan metabolize edilen ila� �r�nlerinin birlikte al�nmas�, di�er ilac�n artm�� plazma konsantrasyonlar� ile sonu�lanabilir ve bu da terap�tik ve advers reaksiyonlar� artt�rabilir ya da uzatabilir. KALETRA, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ya da CYP1A2'yi inhibe etmez (bkz. B�l�m 4.3). KALETRA'n�n in vivo olarak kendi metabolizmas�n� ind�kledi�i ve sitokrom P450 enzimleri (CYP2C9 ve CYP2C19 dahil) ve gluk�ronidasyon ile metabolize edilen baz� ila�lar�n biyotransformasyonunu art�rd��� g�sterilmi�tir. Bu durum, azalm�� plazma konsantrasyonlar� ve birlikte al�nan ila�lar�n etkilili�inin potansiyel olarak azalmas� ile sonu�lanabilir. Spesifik olarak beklenen b�y�kl�kte bir etkile�ime ba�l� ve ciddi advers olaylar i�in potansiyel kontrendike ila�lar B�l�m 4.3'te listelenmektedir. T�m etkile�im �al��malar�, aksi belirtilmedik�e, 200/50 mg tabletlerden yakla��k %20 daha az lopinavir maruziyeti sa�layan KALETRA kaps�ller kullan�larak yap�lm��t�r. Se�ilmi� antiretroviraller ve antiretroviral olmayan ila� �r�nleri ile bilinen ve teorik etkile�imler a�a��daki tabloda listelenmektedir. Bu listenin kapsaml� veya ayr�nt�l� olmas� ama�lanmamaktad�r. �lgili K�sa �r�n Bilgileri'ne bak�n�z. Etkile�im tablosu KALETRA ve birlikte al�nan ila� �r�nleri aras�ndaki etkile�imler a�a��daki tabloda listelenmektedir (art�� “↑”, azalma “↓”, de�i�iklik olmamas� “↔”, g�nde bir kez “QD”, g�nde iki kez “BID” ve g�nde �� kez "TID" olarak g�sterilmi�tir). Aksi belirtilmedik�e, a�a��da detaylar� verilen �al��malar, lopinavir/ritonavirin tavsiye edilen dozlar� ile (yani 400/100 mg g�nde iki kez) yap�lm��t�r. Terap�tik alana g�re birlikte verilen ila�lar �la� d�zeylerindeki etkiler EAA, C, C'deki geometrik ortalama de�i�imi (%) KALETRA ile birlikte kullan�m ile ilgili klinik tavsiye Etkile�im mekanizmas� Antiretroviral ajanlar Ters n�kleozid/n�kleotid transkriptaz inhibit�rler (NRTI) Stavudin, Lamivudin Lopinavir: ↔ Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Abakavir, Abakavir, Zidovudin: Azalm�� abakavir ve zidovudin Zidovudin Lopinavir/ritonavir'in konsantrasyonlar�n�n klinik �nemi gluk�ronidasyonu bilinmemektedir. artt�rmas�na ba�l� olarak konsantrasyonlar azalt�labilir. Tenofovir disoproksil fumarat (DF), 300 mg QD (245 mg tenofovir disoproksile e�de�er) Tenofovir: EAA: ↑ %32 C: ↔ C: ↑ %51 Lopinavir: ↔ Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Daha y�ksek tenofovir konsantrasyonlar� renal bozukluklar da dahil olacak �ekilde tenofovir ile ili�kili advers olaylar� g��lendirebilir. Ters non-n�kleozid transkriptaz inhibit�rleri (NNRTI) Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: EAA: ↓ %20 C: ↓ %13 C: ↓ %42 Efavirenz ile birlikte al�nd���nda KALETRA'n�n dozu g�nde iki kez 500/125 mg'a artt�r�lmal�d�r. KALETRA, efavirenz ile kombine olarak kullan�ld���nda g�nde bir kez uygulanmamal�d�r. Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: ↔ (tek ba��na al�nan 400/100 mg BID'ye g�re) (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: EAA: ↓ %27 C: ↓ %19 C: ↓ %51 Nevirapin ile birlikte al�nd���nda KALETRA'n�n dozu g�nde iki kez 500/125 mg'a artt�r�lmal�d�r. KALETRA, nevirapin ile kombine olarak kullan�ld���nda g�nde bir kez uygulanmamal�d�r. Etravirin Etravirin: Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. (Lopinavir/ritonavir EAA: ↓ %35 tablet 400/100 mg C: ↓ %45 BID) C: ↓ %30 Lopinavir : EAA: ↔ C: ↓ %20 C: ↔ Rilpivirin Rilpivirin: KALETRA'n�n rilpivirin ile birlikte (Lopinavir/ritonavir EAA: ↑ %52 kullan�lmas�, rilpivirin plazma kaps�l 400/100 mg C: ↑ %74 konsantrasyonlar�nda art��a neden BID) C: ↑ %29 olabilir; fakat doz ayarlama gerekli Lopinavir: de�ildir. EAA: ↔ C: ↓ %11 C: ↔ (CYP3A enzimlerinin inhibisyonu) HIV CCR5-antagonist Maravirok Maravirok: EAA: ↑ %295 C: ↑ %97 Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonu nedeni ile. G�nde iki kez 400 mg/100mg KALETRA ile birlikte kullan�mda maravirok dozu g�nde iki kez 150 mg'a d���r�lmelidir. Integraz �nhibit�r� Raltegravir Raltegravir EAA: ↔ C: ↔ C: ↓ %30 Lopinavir: ↔ Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Di�er HIV proteaz inhibit�rleri (PI) ile birlikte uygulanmas� Mevcut tedavi y�nergelerine g�re, proteaz inhibit�rleri ile ikili tedavi genellikle tavsiye edilmemektedir. Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID) Fosamprenavir: Amprenavir konsantrasyonlar� �nemli �l��de azalt�lmaktad�r. Daha �nce proteaz inhibit�r� kullanan hastalarda, fosamprenavirin artm�� dozlar�n�n (1400 mg BID) lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) ile birlikte kullan�lmas�, fosamprenavir/ritonavirin standart dozlar� ile kar��la�t�r�ld���nda virolojik etkililikte art�� olmadan kombinasyon rejimleri ile gastrointestinal advers olaylar�n ve trigliserid d�zeylerindeki y�kselmelerin insidans�nda art�� ile sonu�lanm��t�r. Bu ila�lar�n birlikte uygulanmalar� tavsiye edilmemektedir. Amprenavir ile kombinasyon durumunda KALETRA g�nde bir kez uygulanmamal�d�r. (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) ya da Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) �ndinavir, 600 mg �ndinavir: Bu kombinasyon i�in uygun dozlar, BID EAA: ↔ etkililik ve g�venlili�e g�re, ortaya C: ↑ 3,5-kat konulmam��t�r. C: ↓ (tek ba��na 800 mg TID'ye indinavire g�re) Lopinavir: ↔ (ge�mi� kar��la�t�rmaya g�re) Sakinavir 1000 mg BID Sakinavir: ↔ Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Bu ila�lar�n birlikte kullan�m� tavsiye (500/100 mg BID) EAA: ↓ %55 edilmez. C: ↓ %70 C: ↓ %47 Asit azalt�c� ajanlar Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Lopinavir: ↔ Doz ayarlamas� gerekli de�ildir Ranitidin (150 mg QD) Ranitidin: ↔ Doz ayarlamas� gerekli de�ildir Alfaadrenoresept�r antagonistleri Alfuzosin Alfuzosin: Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniyle alfuzosin konsantrasyonlar�nda art�� beklenmektedir. Hipotansiyon dahil alfuzosin ili�kili toksisite artabilece�i i�in KALETRA ve alfuzosinin birlikte kullan�lmas� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3) . Analjezikler Fentanil Fentanil: Lopinavir/ritonavir'in CYP3A4 inhibisyonu nedeniyle y�ksek plazma konsantrasyonlar� sebebiyle yan etkilerin artma riski (solunum depresyonu, sedasyon) Fentanilin KALETRA ile birlikte kullan�lmas� durumunda yan etkilerin (�zellikle solunum depresyonu ve ayr�ca sedasyon) dikkatli izlenmesi tavsiye edilir. Antianjinal Ranolazin Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonu nedeniyle ranolazinin konsantrasyonlar�nda art�� beklenmektedir. KALETRA ve ranolazinin birlikte kullan�lmas� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Antiaritmikler Amiodaron, Dronedaron Amiodaron, Dronedaron: Lopinavir/ritonavir taraf�ndan CYP3A4 inhibisyonuna ba�l� olarak plazma konsantrasyonlar� artt�r�labilir. Aritmi riskini ya da di�er advers reaksiyonlar� art�rabilece�i i�in KALETRA'n�n amiodaron ya da dronedaron ile birlikte kullan�lmas� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Digoksin Digoksin: Lopinavir/ritonavir taraf�ndan P-glikoprotein (P-gp) inhibisyonuna ba�l� olarak plazma konsantrasyonlar� artt�r�labilir. P-gp ind�ksiyonu geli�ti�i i�in artm�� digoksin d�zeyi zamanla azalabilir. KALETRA ve digoksinin birlikte uygulanmas� durumunda dikkatli olunmas�, e�er m�mk�nse digoksin konsantrasyonlar�n�n terap�tik olarak takibi �nerilir. Ritonavirinin P-gp �zerinde akut inhibit�r etkisinin digoksin d�zeylerini �nemli �l��de artt�rmas� beklendi�inden, digoksin kullanan hastalarda KALETRA'n�n re�ete edilmesinde �zel dikkat edilmelidir. Halihaz�rda KALETRA alan hastalarda digoksin uygulamas�na ba�lanman�n beklenenden daha d���k digoksin konsantrasyonu art��lar� ile sonu�lanmas� m�mk�nd�r. Bepridil, Sistemik Lidokain ve Kinidin Bepridil, Sistemik Lidokain, Kinidin: Lopinavir/ritonavir ile birlikte al�nd���nda konsantrasyonlar artabilir. Dikkat edilmesi ve m�mk�nse terap�tik ila� konsantrasyonu izlemesi tavsiye edilir. Antibiyotikler Klaritromisin Klaritromisin: Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonuna ba�l� olarak klaritromisin EAA de�erinde orta derecede art��lar beklenmektedir. Renal yetmezli�i olan hastalar i�in (CrCL <30 mL/dak) klaritromisinin doz azalt�m� d���n�lmelidir (bkz. B�l�m 4.4). Hepatik ya da renal fonksiyon bozuklu�u olan hastalarda klaritromisinin KALETRA ile birlikte kullan�m�nda dikkat edilmelidir. Antikanser ajanlar� ve kinaz inhibit�rleri Abemasiklib Ritonavir taraf�ndan CYP3A'n�n inhibe edilmesi nedeniyle serum konsantrasyonlar�nda art�� g�r�lebilir. Abemasiklib ile KALETRA'n�n e� zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Bu iki ilac�n e� zamanl� kullan�m�n�n ka��n�lmaz oldu�u y�n�nde de�erlendirilmesi durumunda, doz ayarlama �nerileri i�in abemasiklib K�B'�ne bak�n�z. Abemasiklib ile ilgili advers reaksiyonlar� izleyiniz. Apalutamid Apalutamid orta dereceli ila g��l� bir CYP3A4 ind�kleyicisidir ve bu durum lopinavir/ritonavir maruziyetinde azalmaya neden olabilir. Lopinavir/ritonavir taraf�ndan CYP3A inhibisyonu nedeniyle apalutamidin serum konsantrasyonlar� artabilir. Azalt�lm�� KALETRA maruziyeti, muhtemel virolojik yan�t kayb�na neden olabilir. Ayr�ca, apalutamid ve KALETRA'n�n birlikte uygulanmas�, y�ksek apalutamid seviyeleri nedeniyle n�bet dahil ciddi advers olaylara neden olabilir. KALETRA ve apalutamidin birlikte kullan�lmas� �nerilmemektedir. Afatinib (Ritonavir 200 mg BID) Afatinib: EAA: ↑ C: ↑ Art���n derecesi ritovir uygulamas�n�n zamanlamas�na ba�l�d�r. Lopinavir/ritonavirin BCRP (meme kanseri diren� proteini/ ABCG2) ve akut P-gp inhibisyonu nedeni ile. Afatinibin KALETRA ile birlikte kullan�lmas� durumunda dikkatli olunmal�d�r. Doz ayarlamas� �nerileri i�in afatinib K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z. Afatinib ile ili�kili advers reaksiyonlar� izleyiniz. Seritinib Lopinavir/ritonavir'in CYP3A ve P-gp inhibisyonu nedeni ile serum konsantrasyonlar� artabilir. Seritinibin KALETRA ile birlikte kullan�lmas� durumunda dikkatli olunmal�d�r. Doz ayarlamas� �nerileri i�in seritinib K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z. Seritinib ile ili�kili advers reaksiyonlar� izleyiniz. Vinkristin, Vinblastin, Dasatinib ve Nilotinib gibi bir�ok tirosin kinaz inhibit�rleri Vinkristin, vinblastin, dasatinib ve nilotinib gibi bir�ok tirosin kinaz inhibit�rleri Lopinavir/ritonavir'in CYP3A4 inhibisyonuna ba�l� olarak serum konsantrasyonlar�n�n art��� sonucu artm�� advers olay riski Bu anti kanser ajanlar�n tolerans�n�n dikkatli izlenmesi tavsiye edilir. Enkorafenib Lopinavir/ritonavir taraf�ndan CYP3A inhibisyonu nedeniyle serum konsatrasyonlar� artabilir. Enkorafenib ile KALETRA'n�n birlikte uygulanmas� enkorafenib maruziyetini artt�rabilir ve bu durum QT aral���nda uzama gibi ciddi advers olaylar�n riski dahil toksisite riskini artt�rabilir. KALETRA ile enkorafenibin birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. E�er sa�lanacak yarar�n riskten daha fazla oldu�u d���n�l�rse ve KALETRA kullan�m� zorunlu ise, hastalar g�venlilik a��s�ndan dikkatli takip edilmelidir. Fostamatinib Fostamatinib metaboliti R406 maruziyetinde art��. Fostamatinibin KALETRA ile birlikte uygulanmas�, fostamatinib metaboliti R406 maruziyetini art�rarak hepatotoksisite, n�tropeni, hipertansiyon veya diyare gibi doza ba�l� advers olaylara neden olabilir. Bu t�r olaylar�n meydana gelmesi halinde, doz azaltma �nerileri i�in fostamatinib K�sa �r�n Bilgisine ba�vurulmal�d�r. �brutinib Serum konsantrasyonlar� Lopinavir / ritonavirin CYP3A inhibisyonuna ba�l� olarak artabilir. �brutinib ile lopinavir / ritonavirin birlikte uygulanmas�, ibrutinib al�m�n� ve t�m�r lizis sendromu riski de dahil olmak �zere toksisite riskini artt�rabilir. �brutinib ile lopinavir / ritonavirin birlikte uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r. E�er faydas� riskinden fazlaysa ve lopinavir / ritonavir kullan�lmas� zorunluysa, ibrutinib dozu 140 mg'a d���r�lmeli ve hasta toksisite a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. Neratinib Ritonavir taraf�ndan CYP3A'n�n inhibe edilmesi nedeniyle serum konsantrasyonlar�nda art�� g�r�lebilir. Hepatotoksisiteyi de i�eren ciddi ve/veya ya�am� tehdit edici potansiyel reaksiyonlar nedeniyle KALETRA ile neratinibin e� zamanl� kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Venetoklaks Lopinavir/ ritonavir CYP3A inhibisyonu sebebi ile. Lopinavir/ritonavir kullan�m�n�n neden oldu�u CYP3A inhibisyonu serum konsantrasyonlar�n� y�kseltebilir. Bu y�kselme, doz ba�lang�c�nda ve ramp-up faz�nda t�m�r lizis sendromu riskini art�rabilir (bkz. B�l�m 4.3 ve venetoklaks K�B). Ramp-up faz�n� tamamlam�� ve sabit dozla venetoklaks kullanan hastalarda g��l� CYP3A inhibit�rleri ile birlikte kullan�ld���nda venetoklaks dozunun en az % 75 azalt�lmas� gerekmektedir. Dozaj ayarlamas� i�in venetoklaks K�B'e bak�n�z) Hastalar venetoklaks toksisitesi bulgular� a��s�ndan yak�ndan takip edilmelidir. Antikoag�lanlar Varfarin Varfarin: Lopinavir/ritonavir ile birlikte al�nd���nda CYP2C9 ind�ksiyonuna ba�l� olarak konsantrasyonlar etkilenebilir. INR'nin (uluslararas� normalize oran) izlenmesi tavsiye edilir. Rivaroksaban (Ritonavir 600 mg BID) Rivaroksaban EAA: ↑ %153 C: ↑ %55 Lopinavir/ritonavir'in CYP3A ve P-gp inhibisyonu nedeni ile. Rivaroksaban ile KALETRA'n�n birlikte kullan�lmas�, kanama riski art���na neden olabilen rivaroksaban maruziyetini art�rabilir. KALETRA ile tedavi edilen hastalarda rivaroksaban kullan�m� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.4). Vorapaksar Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonu nedeni ile serum konsantrasyonlar� artabilir. Vorapaksar'�n KALETRA ile birlikte kullan�lmas� �nerilmemektedir (B�l�m 4.4 ve vorapaksar'�n K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z). Antikonv�lsanlar Fenitoin Fenitoin: CYP2C9 ve CYP2C19'un Lopinavir/ritonavir taraf�ndan ind�klenmesine ba�l� olarak, kararl� durum konsantrasyonlar� orta derecede azalm��t�r. Fenitoinin KALETRA ile birlikte kullan�lmas� durumunda dikkatli olunmal�d�r. Lopinavir/ritonavir ile birlikte kullan�ld���nda fenitoin d�zeyleri izlenmelidir. Lopinavir: Fenitoin taraf�ndan CYP3A ind�ksiyonuna ba�l� olarak, konsantrasyonlar azal�r. Fenitoin ile birlikte al�nd���nda, KALETRA dozunda bir art�� �ng�r�lebilir. Klinik uygulamada doz ayarlamas� de�erlendirilmemi�tir. Fenitoin ile kombinasyon durumunda KALETRA g�nde bir kez uygulanmamal�d�r. Karbamazepin ve Fenobarbital Karbamazepin: CYP3A'n�n Lopinavir/ritonavir taraf�ndan inhibisyonuna ba�l� olarak serum konsantrasyonlar� artabilir. Lopinavir: CYP3A'n�n karbamazepin ve fenobarbital taraf�ndan ind�klenmesine ba�l� olarak konsantrasyonlar azalabilir. Karbamazepin ya da fenobarbitalin KALETRA ile birlikte kullan�lmas� durumunda dikkat edilmelidir. Lopinavir/ritonavir ile birlikte al�nd���nda karbamazepin ve fenobarbital d�zeyleri izlenmelidir. Karbamazepin ya da fenobarbital ile birlikte al�nd���nda, KALETRA dozunda bir art�� �ng�r�lebilir. Klinik uygulamada doz ayarlamas� de�erlendirilmemi�tir. Karbamazepin ve fenobarbital ile kombinasyon durumunda KALETRA g�nde bir kez uygulanmamal�d�r. Lamotrijin ve Valproat Lamotrijin: EAA: ↓ %50 C: ↓ %46 C: ↓ %56 Lamotrijin glukuronidasyonunun ind�klenmesi sebebiyle; Valproat: ↓ KALETRA ve valproik asitin veya valproat�n birlikte kullan�lmas� durumunda hastalar azalan VPA etkisi i�in yak�ndan izlenmelidir. Lamotrijinin idame dozunu alan hastalarda KALETRA'ya ba�lanmas� veya b�rak�lmas� : Lamotrijin dozunun KALETRA'ya ba�land���nda artt�r�lmas�, veya KALETRA b�rak�ld���nda azalt�lmas� gerekebilir; bu nedenle lamotrijin doz ayarlamas�n�n gerekli olup olmad���n� g�rmek i�in �zellikle KALETRA'ya ba�lamadan �nce, ba�lad�ktan veya b�rakt�ktan sonra 2 hafta boyunca plazma lamotrijin izlemesi y�r�t�lmelidir. Halihaz�rda KALETRA alan ve lamotrijine ba�layan hastalarda : Lamotrijinin �nerilen doz art��� i�in doz ayarlamas� gerekmemektedir. Antidepresanlar ve Anksiyolitikler Trazodon tek doz (Ritonavir, 200 mg BID) Trazodon: EAA: ↑ 2,4-kat Trazodon ve ritonavirin birlikte kullan�lmas�n� takiben mide bulant�s�, ba� d�nmesi, hipotansiyon ve senkop gibi advers olaylar g�zlenmi�tir. Lopinavir/ritonavir kombinasyonunun trazodon maruziyetinde benzer bir art��a neden olup olmad��� bilinmemektedir. Kombinasyon dikkatle kullan�lmal�d�r ve trazodonun daha d���k bir dozu d���n�lmelidir. Antifungaller Ketokonazol ve �trakonazol Ketokonazol, �trakonazol: Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonuna ba�l� olarak serum konsantrasyonlar� artabilir. Ketokonazol ve itrakonazol�n y�ksek dozlar� (> 200 mg/g�n) tavsiye edilmez. Vorikonazol Vorikonazol: Konsantrasyonlar azalabilir. Hastan�n fayda/risk de�erlendirmesinin vorikonazol kullan�m gerek�esini hakl� g�stermedi�i s�rece vorikonazol ve KALETRA'n�n i�eri�inde oldu�u gibi d���k dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Anti-Gut Ajanlar� Kol�isin tek doz (Ritonavir 200 mg BID) Kol�isin: EAA: ↑ 3-kat C: ↑ 1,8-kat Ritonavir'in CYP3A4 ve P- gp'yi inhibisyonu nedeni ile. �zellikle b�brek veya karaci�er bozuklu�u olan hastalarda, kol�isin ili�kili n�romusk�ler toksisite (rabdomiyaliz dahil) potansiyel art��� nedeni ile KALETRA'n�n kol�isin ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.4). KALETRA ile tedavinin gerekli oldu�u normal b�brek veya karaci�er fonksiyonuna sahip hastalarda kol�isin dozunun azalt�lmas� ya da kol�isin tedavisinde bir kesinti �nerilir. Bilgi i�in Kol�isin K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z. Antihistaminler Astemizol, Terfenadin Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonuna ba�l� olarak serum konsantrasyonlar� artabilir. Bu ajanlar�n ciddi aritmi riskini art�rabilmesi nedeniyle KALETRA ve astemizol ve terfenadinin birlikte kullan�lmas� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Anti-infektifler Fusidik asit Fusidik asit: Lopinavir/ritonavir taraf�ndan CYP3A'n�n inhibe edilmesi nedeniyle konsantrasyonlar� artabilir. Dermatolojik endikasyonlarda, �zellikle rabdomiyaliz gibi fusidik asit ile ili�kili advers olaylar�n artma riski nedeni ile, KALETRA'n�n fusidik asit ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Birlikte kullan�mdan ka��n�lamad���, osteo-artik�ler enfeksiyonlar i�in kullan�ld���nda, kaslar ile ilgili advers olaylar i�in yak�n klinik g�zlem �iddetle �nerilmektedir (bkz. B�l�m 4.4). Antimikobakteriyeller Bedakulin (tek doz) Lopinavir / ritonavir 400/100 mg, (BID, �oklu doz) Bedakulin: EAA: ↑ %22 Cmaks: ↔ Bedakulinin lopinavir/ritonavir ile uzun s�reli kullan�m�nda bedakulin plazma maruziyetleri �zerine ifade edilenden daha fazla etki g�zlenebilir. Lopinavir/ritonavir nedeniyle CYP3A4 inhibisyonu olas�d�r. Bedakulin ile ili�kili advers reaksiyonlar�n g�r�lme riski sebebiyle, lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Sa�lanacak faydan�n risklerin �zerinde olmas� durumunda, lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin dikkatli kullan�lmal�d�r. Daha s�k elektrokardiyogram ile izlem ve transaminazlar�n izlemi tavsiye edilmektedir (bkz. B�l�m 4.4 ve Bedakulin K�sa �r�n Bilgisi). Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) Delamanid: EAA:↑22% DM-6705 (aktif delamanid metaboliti): EAA:↑30% Delamanidin lopinavir/ritonavir ile uzun s�reli kullan�m�nda, DM- 6705 maruziyetine ifade edilenden daha fazla etki g�zlenebilir. DM-6705 ile ba�lant�l� QTc uzamas� riskinden dolay�, delamanid ve lopinavir/ritonavirin birlikte kullan�lmas� gerekti�inde t�m delamanid tedavisi s�resince �ok s�k EKG izlemi tavsiye edilmektedir (bkz. B�l�m 4.4 ve Delamanid K�sa �r�n Bilgisi). Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin ( ana ila� ve aktif 25-O-desasetil metaboliti) EAA:↑5,7 – kat C: ↑3,5 – kat Rifabutin KALETRA ile birlikte verildi�inde �nerilen dozu belirlenen g�nlerde haftada 3 kez (�rn., Pazartesi-�ar�amba-Cuma) 150 mg'd�r. Rifabutin maruziyetindeki beklenen art��tan dolay� rifabutin ile ili�kili n�tropeni ve uveit dahil advers reaksiyonlar i�in ilave g�zlem garanti edilmelidir. Haftada 3 kez 150 mg dozu tolere edemeyen hastalar i�in rifabutin dozunun, haftan�n belirlenen g�nlerinde 2 kez 150 mg'a d���r�lmesi �nerilmektedir. Dozun haftada iki kez 150 mg'a d���r�lmesi sonucu optimal rifabutin maruziyeti sa�lanamayabilir bu nedenle rifamisin diren� riski olu�abilir ve tedavide ba�ar�s�zl�k olabilir. KALETRA i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Rifampisin Lopinavir: Rifampisinin CYP3A'y� ind�klemesine ba�l� olarak lopinavir konsantrasyonlar�nda b�y�k d����ler g�zlenebilir. KALETRA ve rifampisinin beraber verilmesi lopinavir konsantrasyonunu d���rece�i ve tedavi edici etkisini bariz azaltabilece�i i�in �nerilmez. KALETRA'n�n g�nde iki kez 400 mg/400 mg'l�k bir doz ayarlamas� (�rn., KALETRA 400/100 mg + ritonavir 300 mg), rifampisinin CYP3A4 ind�kleyici etkisini kompanse edebilmi�tir. Bununla birlikte, b�yle bir doz ayarlamas� ALT/AST y�kseli�leri ve gastrointestinal bozukluklardaki art��la ili�kili olabilir. Bu nedenle, kesinlikle gerekli oldu�una karar verilmedik�e birlikte kullan�mdan ka��n�lmal�d�r. E�er birlikte kullan�m ka��n�lmaz ise, KALETRA'n�n g�nde iki kez 400 mg/400 mg'l�k artm�� dozu, g�venlilik ve ila� d�zeyleri a��s�ndan yak�ndan takip edilmek kayd�yla rifampisin ile kullan�labilir. KALETRA dozu sadece rifampisin ba�land�ktan sonra yukar� y�nde titre edilmelidir (bkz. B�l�m 4.4). Antipsikotikler Lurasidon Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniyle lurasidonun konsantrasyonlar�nda art�� beklenmektedir. Lurasidon ile birlikte kullan�m kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Pimozid Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniyle pimozid konsantrasyonlar�nda art�� beklenmektedir. Ciddi hematolojik anormalliklerin riskini ya da bu ajandan kaynakl� di�er ciddi advers etkileri art�rabilece�inden pimozid ile KALETRA'n�n birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Ketiapin Lopinavir/ritonavir taraf�ndan CYP3A'n�n inhibe edilmesi nedeniyle ketiapin konsantrasyonlar� artabilir. KALETRA'n�n ketiapin ile birlikte kullan�m�, ketiapine ba�l� toksisiteyi art�rabilece�inden kontrendikedir. Benzodiazepinler Midazolam Oral Midazolam: EAA: ↑ 13-kat Parenteral Midazolam: EAA: ↑ 4-kat KALETRA taraf�ndan CYP3A inhibisyonu nedeniyle KALETRA oral midazolam ile birlikte uygulanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). KALETRA ve parenteral midazolam�n birlikte uygulanmas�nda tedbirli olunmal�d�r. E�er KALETRA parenteral midazolam ile birlikte kullan�l�yorsa, bu, solunum depresyonu ve/veya uzatm�� sedasyon durumunda bir yo�un bak�m �nitesinde ya da yak�n klinik izlemenin yap�labilece�i ve uygun t�bbi y�netim sa�lanabilecek benzer bir ortamda yap�lmal�d�r. �zellikle midazolam�n bir tek dozundan daha fazlas� uygulan�rsa midazolam i�in doz ayarlamas� g�z �n�nde tutulmal�d�r. Betaadrenosept�r agonistleri (uzun etkili) Salmeterol Salmeterol: Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonuna ba�l� olarak konsantrasyonlar artabilir. Bu kombinasyon, QT uzamas�, �arp�nt� ve sin�s ta�ikardiyi i�eren kardiyovask�ler advers etki riskinde art��a sebep olabilir. Bu nedenle KALETRA'n�n salmeterol ile birlikte kullan�m� tavsiye edilmez. (bkz. B�l�m 4.4) Kalsiyum kanal blokerleri Felodipin, nifedipin, ve nikardipin Felodipin, nifedipin, nikardipin: Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonuna ba�l� olarak konsantrasyonlar artabilir. KALETRA ile birlikte kullan�ld���nda terap�tik ve advers olaylar�n klinik olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir. Kortikosteroidler Deksametazon Lopinavir: Deksametazonun CYP3A'y� ind�ksiyonuna ba�l� olarak lopinavir konsantrasyonlar� azalabilir. KALETRA ile birlikte kullan�ld���nda antiviral etkilili�in klinik izlenmesi tavsiye edilmektedir. �nhale, enjektabl veya intranazal flutikazon propiyonat, budenosid, triamsinolon Flutikazon propiyonat: 50 mikrogram intranazal g�nde 4 kez Plazma konsantrasyonlar� ↑ Kortisol d�zeyleri ↓ %86 Flutikazon propiyonat solundu�unda daha b�y�k etkiler beklenebilir. Ritonavir ve inhale ya da intranazal olarak uygulanan flutikazon propiyonat alan hastalarda Cushing sendromu dahil olacak �ekilde sistemik kortikosteroid etkileri ve adrenal supresyon bildirilmi�tir. Bu durum, ayn� zamanda P450 3A yoluyla metabolize olan di�er kortikosteroidlerle de meydana gelebilir (�rn., budesonid ve triamsinolon). Sonu� olarak, tedavinin potansiyel faydas� sistemik kortikosteroidin etkilerinin riskini kar��lamad�k�a KALETRA'n�n ve bu glukokortikoidlerin e�lik eden uygulamas� tavsiye edilmemektedir (bkz. B�l�m 4.4). Lokal ve sistemik etkilerin yak�ndan izlenmesiyle glukokortikoidin dozunun azalt�lmas� ya da CYP3A4 i�in bir substrat olmayan (�rn., beklometazon) bir glukokortikoide ge�ilmesi d���n�lmelidir. Dahas�, glukokortikoidlerin kesilmesi durumunda progresif doz azalt�m�n�n daha uzun bir d�nemde uygulanmas� gerekebilir. Fosfodiesteraz (PDE5) �nhibit�rleri Avanafil (ritonavir 600 mg (BID) Avanafil: EAA: ↑ 13-kat Lopinavir/ritonavirin CYP3A'y� inhibe etmesine ba�l� olarak KALETRA'n�n avanafil ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3) Tadalafil Tadalafil: EAA: ↑ 2-kat Lopinavir/ritonavirin CYP3A4'� inhibe etmesine ba�l� olarak. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi i�in: KALETRA'n�n sildenafil ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). KALETRA'n�n tadalafil ile birlikte kullan�m� �nerilmemektedir. Erektil disfonksiyon i�in: KALETRA alan hastalara sildenafil ya da tadalafil verildi�inde; hipotansiyon, senkop, g�rsel de�i�iklikler ve uzam�� ereksiyon gibi advers olaylar i�in �zellikle dikkat edilmelidir (bkz. B�l�m 4.4). KALETRA ile birlikte al�nd���nda, sildenafil dozlar� 48 saat i�inde 25 mg'� ve tadalafil dozlar� her 72 saatte bir 10 mg'� ge�memelidir. Sildenafil Sildenafil: EAA: ↑ 11-kat Lopinavir/ritonavirin CYP3A'y� inhibe etmesi nedeni ile. Vardenafil Vardenafil: EAA: ↑ 49-kat Lopinavir/ritonavirin CYP3A'y� inhibe etmesi nedeni ile. Vardenafilin KALETRA ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Ergot alkaloidleri Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin Lopinavir/ritonavirin CYP3A'y� inhibe etmesi nedeni ile serum konsantrasyonlar� artabilir. Vazospazm ve iskemi i�eren akut ergot toksisitesine neden olabilece�inden ergot alkaloidlerinin KALETRA ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). GI motilite ajan� Sisaprid Lopinavir/ritonavirin CYP3A'y� inhibe etmesi nedeni ile serum konsantrasyonlar� artabilir. Bu ajan kaynakl� ciddi aritmi riskini art�rabilece�inden sisapridin KALETRA ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). HCV do�rudan etkili antiviraller Elbasvir/ grazoprevir (50/200 mg QD) Elbasvir: EAA: ↑ 2,71-kat C: ↑1,87-kat C: ↑3,58-kat Grazoprevir: EAA: ↑ 11,86-kat C: ↑ 6,31-kat C: ↑ 20,70-kat (CYP3A inhibisyonu i�eren kombinasyon mekanizmas�) Lopinavir: ↔ Elbasvir/grazoprevirin KALETRA ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Glekaprevir/ pibrentasvir Lopinavir/ritonavir taraf�ndan P-glikoprotein, BCRP ve OATP1B'nin inhibe edilmesi nedeniyle serum konsantrasyonlar�nda art�� g�r�lebilir. Glekaprevir maruziyetinin artmas� ile ili�kili olarak ALT y�kselmelerine ili�kin riskin artmas� nedeniyle glekaprevir/pibrentasvir ile KALETRA'n�n e� zamanl� olarak kullan�lmas� �nerilmemektedir. Ombitasvir/paritapre vir/ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg QD + 400mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: EAA: ↑ 2,17-kat Cmaks: ↑2,04-kat C: ↑2,36-kat (CYP3A/efluks ta��y�c�lar�n�n inhibisyonu) Dasabuvir: ↔ Lopinavir: ↔ Birlikte kullan�m� kontrendikedir. Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmaks�z�n ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, lopinavir/ritonavir 800/200mg QD ile birlikte uygulanm��t�r. Do�rudan etkili antiviraller ve lopinavir �zerine etki, lopinavir/ritonavir 400/100mg BID uyguland���nda g�zlemlenen ile benzerdir (bkz. B�l�m 4.3). Ombitasvir/paritapre vir/ritonavir (25/150/100mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: EAA: ↑ 6,10-kat Cmaks: ↑4,76-kat C: ↑12,33-kat (CYP3A/efluks ta��y�c�lar�n�n inhibisyonu) Lopinavir: ↔ Sofosbuvir/velpatasv ir/voksilaprevir Lopinavir/ritonavir taraf�ndan P-glikoprotein, BCRP ve OATP1B1/3'�n inhibe edilmesi nedeniyle sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin serum konsantrasyonlar�nda art�� g�r�lebilir. Bununla birlikte, yaln�zca voksilaprevir maruziyetinde g�r�len art�� klinik olarak �nemli oldu�u y�n�nde de�erlendirilmektedir. Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir kombinasyonunun KALETRA ile e� zamanl� olarak uygulanmas� �nerilmemektedir. HCV proteaz inhibit�rleri Simeprevir g�nde 200 mg (ritonavir 100 mg BID) Simeprevir: EAA: ↑ 7,2-kat C: ↑ 4,7-kat C: ↑ 14,4-kat Simeprevirin KALETRA ile birlikte kullan�m� �nerilmemektedir. Bitkisel �r�nler St John's wort ( Hypericum perforatum, sar� kantaron otu ) Lopinavir: Sar� kantaron otu bitkisel preparat�n�n CYP3A'y� ind�klemesine ba�l� olarak konsantrasyonlar azalabilir. Sar� kantaron otu i�eren bitkisel preparatlar lopinavir ve ritonavir ile kombine edilmemelidir. E�er bir hasta halihaz�rda sar� kantaron otu al�yorsa, sar� kantaron otunu kesiniz ve e�er m�mk�nse viral d�zeyleri kontrol ediniz. Sar� kantaron otunun kesilmesi �zerine lopinavir ve ritonavir d�zeyleri artabilir. KALETRA dozunun ayarlanmas� gerekebilir. �nd�kleme etkisi, sar� kantaron otu ile tedavinin kesilmesinden sonra en az 2 hafta s�reyle kal�c� olabilir (bkz. B�l�m 4.3). Bu nedenle, KALETRA sar� kantaron otunun kesilmesinden 2 hafta sonra g�venli bir �ekilde ba�lat�labilir. �mm�nosupresanlar Siklosporin, Sirolimus (rapamisin) ve Takrolimus Siklosporin, sirolimus (rapamisin), takrolimus: CYP3A'n�n lopinavir/ritonavir taraf�ndan inhibisyonuna ba�l� olarak konsantrasyonlar artabilir. Bu �r�nlerin plazma d�zeyleri stabilize olana kadar daha s�k terap�tik konsantrasyon izlemesi tavsiye edilmektedir. Lipid d���r�c� ila�lar Lovastatin ve Simvastatin Lovastatin, simvastatin: CYP3A'n�n Lopinavir/ritonavir taraf�ndan inhibisyonuna ba�l� olarak dikkat �ekecek derecede artm�� plazma konsantrasyonlar�. HMG-CoA red�ktaz inhibit�rlerinin artm�� konsantrasyonlar� rabdomiyolizi de kapsayacak �ekilde miyopatiye neden olabilece�inden, bu ajanlar�n KALETRA ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Lipid modifiye edici ajanlar Lomitapid CYP3A4 inhibit�rleri lomitapid maruziyetini artt�r�r, g��l� inhibit�rler maruziyeti yakla��k olarak 27 kat artt�r�r. Lopinavir/ritonavir taraf�ndan CYP3A inhibisyonu nedeniyle, lomitapid konsantrasyonlar�nda art�� beklenmektedir. KALETRA'n�n lomitapid ile e�zamanl� kullan�m� kontrendikedir (bkz. lomitapid K�sa �r�n Bilgileri (K�B)) (bkz. B�l�m 4.3). Atorvastatin Atorvastatin: EAA: ↑ 5,9-kat C: ↑ 4,7-kat KALETRA'n�n CYP3A inhibisyonu nedeni ile. KALETRA'n�n atorvastatin ile birlikte kullan�m� tavsiye edilmemektedir. E�er atorvastatin kullan�m�n�n kesinlikle gerekli oldu�u d���n�l�yorsa, atorvastatinin olas� en d���k dozu dikkatli g�venlilik izlemesi ile birlikte uygulanmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). Rosuvastatin, 20 mg QD Rosuvastatin: EAA: ↑ 2-kat C: ↑ 5-kat Rosuvastatin CYP3A4 taraf�ndan zay�f bir �ekilde metabolize edilirken, plazma konsantrasyonlar�nda bir art�� g�zlenmi�tir. Bu etkile�imin mekanizmas�, ta��y�c� proteinlerin inhibisyonundan kaynaklanabilir. KALETRA rosuvastatin ile birlikte al�nd���nda �zellikle dikkat edilmelidir ve doz azalt�m� d���n�lmelidir (bkz. B�l�m 4.4). Fluvastatin ya da Pravastatin Fluvastatin, Pravastatin: Klinik a��dan ili�kili bir etkile�im beklenmemektedir. Pravastatin, CYP450 enzimleri taraf�ndan metabolize edilmez. Fluvastatin CYP2C9 taraf�ndan k�smen metabolize edilir. E�er bir HMG-CoA red�ktaz inhibit�r� ile tedavi endike ise, fluvastatin ya da pravastatin tavsiye edilmektedir. Opioidler Buprenorfin, 16 mg QD Buprenorfin: ↔ Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Metadon Metadon: ↓ Metadonun plazma konsantrasyonlar�n�n izlenmesi tavsiye edilmektedir. Oral kontraseptifler Etinil estradiol Etinil estradiol: ↓ KALETRA ‘n�n etinil estradiol i�eren kontraseptiflerle birlikte uygulanmas� durumunda (kontraseptif form�lasyonuna ba�l� olmaks�z�n �rn., oral ya da flaster), ilave kontrasepsiyon y�ntemleri kullan�lmal�d�r. Sigaran�n b�rak�lmas�na yard�mc� ajanlar Bupropion Bupropion ve aktif metaboliti, hidroksibupropion: EAA ve C↓ ~%50 Bu etki, bupropion metabolizmas�n�n ind�ksiyonuna ba�l� olabilir. Lopinavir/ritonavirin bupropion ile birlikte al�nmas�n�n ka��n�lmaz oldu�una karar verilirse, bupropionun etkilili�inin g�zlemlenen ind�ksiyona ra�men tavsiye edilen dozu a�madan klinik olarak yak�n bir �ekilde izlenmesiyle yap�lmal�d�r. Tiroid hormonu replasman tedavisi Levotiroksin Ritonavir i�eren �r�nler ve levotiroksin aras�ndaki potansiyel etkile�imi g�steren pazarlama sonras� vakalar� rapor edilmi�tir. Lopinavir / ritonavir tedavisine ba�land�ktan ve / veya sona ermesinden en az bir ay sonra levotiroksin ile tedavi edilen hastalarda Tiroid uyar�c� hormon (TSH) izlenmelidir. Damar geni�letici ajanlar Bosentan Lopinavir-ritonavir: Bosentan�n CYP3A4'� ind�ksiyonu nedeni ile lopinavir/ritonavir plazma konsantrasyonlar� azalabilir. Bosentan: EAA: ↑ 5-kat C: ↑ 6-kat �lk olarak, bosentan Cart��� yakla��k 48 katt�r. Lopinavir/ritonavirin CYP3A4'� inhibe etmesi nedeniyle. KALETRA'n�n bosentan ile birlikte kullan�lmas� durumunda dikkat edilmelidir. KALETRA bosentan ile birlikte kullan�ld���nda, HIV tedavisinin etkilili�i g�zlemlenmelidir ve bosentan toksisitesi i�in �zellikle birlikte kullan�m�n ba�lad��� ilk hafta hastalar yak�ndan takip edilmelidir. Riosiguat Lopinavir/ritonavir'in CYP3A ve P-gp inhibisyonuna ba�l� olarak serum konsantrasyonlar� artabilir. KALETRA'n�n riosiguat ile birlikte kullan�m� �nerilmemektedir (B�l�m 4.4'e ve riosiguat K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z.). Di�er ila�lar Bilinen metabolik profillere dayanarak, Lopinavir/ritonavir ve dapson, trimetoprim/ sulfametoksazol, azitromisin ya da flukonazol aras�nda klinik olarak �nemli etkile�imler beklenmemektedir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) KALETRA'n�n etinil �stradiol i�eren kontraseptiflerle birlikte kullan�m�nda (kontraseptif form�lasyonunun oral ya da flaster olmas�na bak�lmaks�z�n) ek kontrasepsiyon y�ntemleri kullan�lmal�d�r. Gebelik d�nemi Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal geli�im /ve-veya/ do�um /ve-veya/ do�um sonras� geli�im �zerindeki etkiler bak�m�ndan yetersizdir (bkz. k�s�m 5.3). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir. Genel kural olarak, hamilelerde HIV enfeksiyonu tedavisi ve dolay�s�yla bebe�e HIV ge�i� riskini azaltmak amac�yla antiretroviral ajanlar�n kullan�m�na karar verilirken fet�s�n g�venlili�ini tan�mlamak i�in hamilelerdeki klinik deneyimin yan� s�ra hayvan verileri de dikkate al�nmal�d�r. Lopinavir/ritonavir, 1000'den fazlas� ilk trimesterde olan 3000'den fazla kad�nda de�erlendirilmi�tir. Ocak 1989'da ba�lat�lan Antiretroviral Gebelik Kayd�ndaki Pazarlama sonras� g�zlemlerde, ilk trimesterde KALETRA alan 1000'den fazla kad�nda, do�um kusurlar�nda art�� g�r�lmemi�tir. Lopinavire maruz kal�nan herhangi bir trimester sonras� olu�an do�um kusurlar�n�n prevelans� genel pop�lasyonda g�zlemlenen do�um kusuru prevalans� ile kar��la�t�r�labilirdir. Do�um kusurlar� i�erisinde ortak bir etiyolojiyi �a�r��t�ran bir �ablon g�r�lmemi�tir. Hayvanlarda yap�lan �al��malarda �reme toksisitesi g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 5.3). Bahsedilen k�s�tl� verilere dayanarak, insanlarda malformasyon riski olas�l��� pek yoktur. Klinik olarak gerekli oldu�unda, lopinavir gebelik d�neminde kullan�labilir. Laktasyon d�nemi S��anlarda yap�lan �al��malar lopinavirin s�te ge�ebildi�ini g�stermektedir. KALETRA'n�n insan s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. Genel kural olarak, HIV ge�i�inden ka��nmak i�in HIV ile ya�ayan kad�nlar�n bebeklerini emzirmemeleri �nerilmektedir. �reme yetene�i / Fertilite Hayvan �al��malar� fertilite �zerinde bir etki g�stermemi�tir. Lopinavir/ritonavirin insanlarda fertilite etkisi ile ilgili veri bulunmamaktad�r. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Ara� veya makina kullanma yetene�i �zerindeki etkilere ili�kin �al��malar yap�lmam��t�r. Hastalar, KALETRA tedavisi s�ras�nda bulant� hissi olu�abilece�i konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profili �zeti KALETRA'n�n g�venlili�i Faz II-IV klinik �al��malar�nda 2600'den fazla hastada incelenmi�tir; bunlardan 700'�n �zerinde hastaya g�nde bir kez 800/200 mg (6 kaps�l veya 4 tablet) verilmi�tir. N�kleozid Ters Transkriptaz �nhibit�rleri (NRTI'ler) ile birlikte, baz� �al��malarda, KALETRA efavirenz veya nevirapin ile kombinasyon halinde kullan�lm��t�r. Klinik �al��malar s�ras�nda KALETRA tedavisi ile ili�kilendirilen en yayg�n advers reaksiyonlar, ishal, bulant�, kusma, hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemidir. �shal riski, g�nde bir kez verilen KALETRA dozu ile daha y�ksek olabilir. �shal, bulant� ve kusma, tedavinin ba��nda, daha sonra ise hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi meydana gelebilir. Tedavide ortaya ��kan advers olaylar, Faz II-IV �al��malar�na kat�lan hastalar�n %7'sinin �al��ma bitmeden �al��madan ayr�lmalar�na yol a�m��t�r. KALETRA alan hastalarda hipertrigliseridemi geli�imini de i�eren pankreatit vakalar�n�n bildirildi�ine dikkat edilmelidir. Bunun yan�nda, KALETRA tedavisi s�ras�nda nadiren PR aral���nda uzama bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4: pankreatit ve lipid y�kselmeleri). Advers reaksiyonlar�n tablo halinde listesi Yeti�kin ve pediyatrik hastalarda klinik �al��malardan ve pazarlama sonras� deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar: Advers reaksiyonlar olarak a�a��daki olaylar tan�mlanm��t�r. S�kl�k kategorisi, bireysel nedensellik de�erlendirmesine bak�lmaks�z�n, orta dereceden �iddetliye kadar t�m bildirilen olaylar� i�ermektedir. �stenmeyen etkiler sistem, organ s�n�f�na g�re d�zenlenmi�tir. Hepsi s�kl�k s�n�fland�rmas� i�inde, istenmeyen etkiler ciddiyet azal���na g�re verilmi�tir: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥ 1/100 ila < 1/10); yayg�n olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila < 1/1.000); �ok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Yeti�kin hastalarda klinik �al��malarda ve pazarlama sonras�nda g�r�len istenmeyen etkiler Sistem Organ S�n�f� S�kl�k Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar �ok yayg�n Yayg�n �st solunum yolu enfeksiyonu Alt solunum yolu enfeksiyonu, sel�lit, folik�lit ve ��ban gibi cilt enfeksiyonlar� Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n Anemi, l�kopeni, n�tropeni, lenfadenopati Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n Yayg�n olmayan �rtiker ve anjiyo�dem dahil a��r� duyarl�l�k �mm�n rekonstit�syon inflamatuvar sendromu Endokrin hastal�klar� Yayg�n olmayan Hipogonadizm Metabolizma ve beslenme bozukluklar� Yayg�n Yayg�n olmayan Diyabetes mellitus dahil kan �ekeri bozukluklar�, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, kilo kayb�, i�tah azalmas� Kilo art���, i�tah artmas� Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n Yayg�n olmayan Anksiyete Anormal r�yalar, libidoda azalma Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n Yayg�n olmayan Ba� a�r�s� (migren dâhil), n�ropati (periferik n�ropati dâhil), sersemlik hissi, uykusuzluk Serebrovask�ler olay, konv�lsiyon, disguzi, aguzi, titreme G�z hastal�klar� Yayg�n olmayan G�rme bozuklu�u Kulak ve i� kulak hastal�klar� Yayg�n olmayan Tinnitus, vertigo Kardiyak hastal�klar Yayg�n olmayan Ateroskleroz �rn., miyokart enfarkt�s� atriyoventrik�ler blok, trik�spid kapak yetmezli�i Vask�ler hastal�klar Yayg�n Yayg�n olmayan Hipertansiyon Derin ven trombozu Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n Yayg�n Diyare, bulant� Pankreatit, kusma, gastroezofageal refl� hastal���, gastroenterit ve kolit, abdominal a�r� (�st ve alt), abdominal �i�kinlik, dispepsi, hemoroid, flatulans Yayg�n olmayan Gastrointestinal �lser dahil gastrointestinal hemoraji, d�odenit, gastrit ve rektal kanama, stomatit ve oral �lserler, fekal inkontinans, kab�zl�k, a��z kurulu�u Hepatobiliyer hastal�klar Yayg�n Yayg�n olmayan AST, ALT ve GGT y�kselmesini de i�eren hepatit Sar�l�k, hepatik steatoz, hepatomegali, kolanjit, hiperbilirubinemi Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n Yayg�n olmayan Seyrek Mak�lopap�ler d�k�nt� dâhil d�k�nt�ler, egzema ve seboreik dermatit dahil dermatit/d�k�nt�, gece terlemeleri, prurit Alopesi, kapilarite, vask�lit Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n Yayg�n olmayan Miyalji, artralji ve s�rt a�r�s� dâhil kas iskelet sistemi a�r�s�, g��s�zl�k ve spazm gibi kas dokusu bozukluklar� Rabdomiyoliz, osteonekroz B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n olmayan Kreatinin klirensinde azalma, nefrit, hemat�ri Bilinmiyor Nefrolitiyazis �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n Erektil disfonksiyon, menstr�el bozukluklar, amenore, menoraji Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n Asteni dâhil bitkinlik Se�ilmi� advers reaksiyonlar�n tan�mlanmas� Ritonavir alan ve solunum yoluyla veya burun i�ine uygulanan flutikazon propiyonat alan hastalarda Cushing sendromu bildirilmi�tir; bu durum, budesonid gibi P450 3A yoluyla metabolize olan di�er kortikosteroidler ile de meydana gelebilir (bkz. B�l�m 4.4 ve 4.5). Proteaz inhibit�rleri, �zellikle n�kleozid ters transkriptaz inhibit�rleri ile kombinasyon halinde kullan�ld�klar�nda, artan kreatin fosfokinaz (CPK), miyalji, miyozit ve nadir olarak rabdomiyoliz bildirilmi�tir. Metabolik parametreler Antiretroviral terapi s�resince kiloda ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde art�� olu�abilir (bkz. B�l�m 4.4). CART, HIV hastalar�nda periferik ve y�zde deri alt� ya��n�n kayb�, intra-abdominal ve viseral ya�da artma, meme hipertrofisi ve dorsoservikal ya� birikimi dâhil v�cut ya��n�n yeniden da��l�m� (lipodistrofi) ile ili�kilendirilmi�tir. CART, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, ins�lin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). HIV ile enfekte olmu�, CART ba�lang�c�nda ciddi immun yetmezli�i bulunan hastalarda, asemptomatik veya rezid� f�rsat�� enfeksiyonlara kar�� inflamatuvar reaksiyon geli�ebilir. Otoimmun hastal�klar�n (Graves hastal��� ve otoimmun hepatit gibi) olu�tu�u raporlanm��t�r ancak ba�lang�� zamanlar� �ok de�i�kendir ve tedavinin ba�lamas�ndan aylar sonra meydana gelebilirler (bkz. B�l�m 4.4). �zellikle bilinen genel risk fakt�rleri bulunan, HIV hastal��� ilerlemi� veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) uzun s�re maruz kalan hastalarda, osteonekroz vakalar� bildirilmi�tir. Bunun s�kl��� bilinmemektedir (bkz. B�l�m 4.4). �zel pop�lasyona ili�kin ek bilgiler: Pediyatrik pop�lasyon: 2 ya� ve �zeri �ocuklarda, g�venlilik profilinin karakteri, yeti�kinlerde g�r�lene benzerdir (bkz. �stenmeyen etkiler tablosu). ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi KALETRA'n�n akut a��r� dozuyla ilgili olarak insanlarda deneyim bug�n i�in s�n�rl�d�r. K�peklerde g�zlemlenen advers klinik belirtiler salivasyon art���, emezis ve diyare/anormal d��k�lamad�r. Farelerde, s��anlarda veya k�peklerde g�zlemlenen toksisite belirtileri aktivitede azalma, ataksi, a��r� zay�flama, dehidratasyon ve tremorlard�r. KALETRA a��r� dozu i�in spesifik bir antidot yoktur. KALETRA a��r� dozunun tedavisi vital belirtilerin izlenmesi ve hastan�n klinik stat�s�n�n g�zlemi dahil genel destekleyici �nlemlerden ibarettir. Endike ise, absorbe olmam�� aktif maddenin emezis veya gastrik lavajla eliminasyonu sa�lan�r. Absorbe olmam�� aktif maddenin uzakla�t�r�lmas� i�in aktif k�m�r de kullan�labilir. KALETRA proteine y�ksek oranda ba�land���ndan, diyalizin aktif maddenin anlaml� bi�imde uzakla�t�r�lmas�nda yararl� olmas� olas� de�ildir. Tiroid Kanseri En s�k g�r�len tiroid kanseri t�r� olan papiller tiroid kanseri, t�m tiroid kanserlerinin yakla��k %70'ini olu�turur. �izofrenlik �izofrenli�in psikiatrik te�hisi hakk�nda �ok fazla anla�mazl�k vard�r. Bu sayfadaki bilgiler, �izofrenli�in te�hisi, nedenleri ve tedavisi hakk�ndaki fakl� teoriler hakk�nda bilgi verecektir.