CERTICAN

�mm�nos�presyon tedavisi Kalsin�rin inhibit�r� (KNI) (siklosporin veya takrolimus) yoklu�unda CERT�CAN kullan�m�na ili�kin veriler k�s�tl�d�r.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ KNI uygulamas�na devam edenlere k�yasla KNI uygulamas�n� b�rakan hastalarda akut rejeksiyon a��s�ndan artm�� bir risk g�zlenmi�tir. Klinik �al��malar s�ras�nda CERT�CAN; mikroem�lsiyon �eklinde verilen siklosporinle veya takrolimusla, basiliksimab ile ve kortikosteroidlerle birlikte kullan�lm��t�r. CERT�CAN'�n bunlar�n d���nda kalan di�er imm�nos�pressiflerle kombinasyon �eklinde kullan�lmas�, yeterince ara�t�r�lmam��t�r. CERT�CAN, imm�nolojik riskin y�ksek oldu�u hastalarda yeterince ara�t�r�lmam��t�r. Timoglobulin ind�ksiyonu ile kombinasyon Timoglobulin (tav�an anti-timosit glob�lini) ind�ksiyonu ve CERT�CAN/siklosporin/steroid rejimi birlikte kullan�l�rken kesin dikkat g�sterilmesi �nerilmektedir. Kalp nakli olanlarda yap�lan bir klinik �al��mada (�al��ma A2310, bkz. B�l�m 5.1), tav�an anti-timosit glob�lini ile ind�ksiyon tedavisi g�ren hasta alt grubunda nakilden sonraki ilk �� ay i�inde �l�mc�l enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyon insidans�nda bir art�� g�zlenmi�tir. Ciddi ve f�rsat�� enfeksiyonlar CERT�CAN dahil imm�nos�pressif ila�lar ile tedavi edilen hastalarda, f�rsat�� enfeksiyonlar�n(bakteri, mantar, viral ve protozoal) geli�me riski artm��t�r. Bu durumlar aras�nda �nsan Polyomavirus Tip 1 (BK) vir�s� ile ba�lant�l� nefropati ve potansiyel olarak �l�mc�l John Cunningham (JC) vir�s� ile ba�lant�l� progresif �oklu l�koensefalopati (PML) bulunmaktad�r. Bu enfeksiyonlar genellikle toplam imm�nos�presif y�kle ba�lant�l�d�r ve bozulan b�brek fonksiyonu ya da n�rolojik semptomlar�n oldu�u, imm�n sistemi bask�lanm�� hastalar�n ay�r�c� tan�s�nda hekimlerce g�z �n�ne al�nmas� gereken ciddi veya �l�mc�l durumlara sebep olabilir. CERT�CAN ile tedavi edilen hastalarda fatal enfeksiyonlar ve sepsis rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). CERT�CAN ile yap�lan klinik �al��malarda Pneumocystis jiroveci ( carinii ) pn�monisi ve Sitomegalovir�s (CMV) i�in, �zellikle f�rsat�� enfeksiyonlar a��s�ndan artm�� risk alt�nda olan hastalara transplantasyonu takiben antimikrobiyal profilaksi �nerilmi�tir. Karaci�er fonksiyonu bozuklu�u Karaci�er bozuklu�u olan hastalarda tam kandaki everolimus �ukur konsantrasyonlar�n�n(C) yak�n takibi ve everolimus dozunun ayarlanmas� �nerilmektedir (bkz. B�l�m 4.2). Karaci�er bozuklu�u olan hastalarda everolimusun yar�lanma �mr�n�n uzamas� nedeniyle (bkz. B�l�m 5.2), tedaviye ba�land�ktan veya doz ayarlamas�ndan sonra kararl� konsantrasyona eri�ilinceye kadar everolimusun terap�tik izlenmesi yap�lmal�d�r. Oral CYP3A4 substratlar� ile etkile�im CERT�CAN ila� etkile�imleri potansiyelinden dolay� dar bir terap�tik indekse sahip oral yolla uygulanan CYP3A4 substratlar� ile kombinasyon halinde al�nd���nda dikkat g�sterilmelidir. CERT�CAN dar bir terap�tik indekse sahip oral yolla uygulanan CYP3A4 substratlar� ile al�nd���nda (�rn., pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid t�revleri), hasta oral yolla uygulanan CYP3A4 substrat�n�n �r�n bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler a��s�ndan (bkz. B�l�m 4.5) takip edilmelidir. G��l� CYP3A4 inhibit�rleri veya ind�kleyicileri ile etkile�im Faydalar, do�abilecek risklerden fazla olmad��� s�rece everolimusun, g��l� CYP3A4 inhibit�rleri (�rne�in; ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) veya ind�kleyicileri (�rne�in; rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin) ile birlikte kullan�lmas� �nerilmez. CYP3A4 ind�kleyicileri veya inhibit�rleri everolimusla birlikte kullan�ld���nda ve bunlar�n kullan�lmas�na son verildikten sonra, everolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n�n izlenmesi �nerilir (bkz. B�l�m 4.5). Lenfomalar ve di�er maligniteler CERT�CAN dahil imm�nos�pressif ila�lar� kullanan hastalarda, lenfoma ve �zellikle deriyi ilgilendiren di�er habis hastal�klar�n geli�me riski artm��t�r (bkz. B�l�m 4.8). Bu konudaki mutlak risk, belirli bir imm�nos�pressif ilac�n kullan�lmas�na de�il de, ba����kl���n bask� alt�nda kald��� s�renin uzunlu�una ve bu bask�n�n �iddetine ba�l� g�z�kmektedir. Hastalar, deri neoplazmalar� a��s�ndan d�zenli aral�klarla izlenmeli ve kendilerine ultraviyole ���k ve g�ne� ����� alt�nda m�mk�n oldu�unca az kalmalar� ve gerekli koruyucu g�ne� kremlerini kullanmalar� �nerilmelidir. Hiperlipidemi Transplantasyon uygulanan hastalarda CERT�CAN'�n, mikroem�lsiyon �eklinde verilen siklosporinle veya takrolimusla birlikte kullan�lmas�na, serum kolesterol ve trigliserid d�zeylerinde, tedavi gerektirebilen y�kselmeler e�lik etmi�tir. CERT�CAN ile tedavi edilen hastalar, hiperlipidemi a��s�ndan izlenmeli ve ihtiya� duyuldu�unda lipid d�zeylerini d���ren ila�lara ba�vurulmal�, gerekli diyet de�i�iklikleri yap�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Bu durumda, hiperlipidemisi olan hastalarda CERT�CAN dahil imm�nos�pessif ila�lar kullanmaya ba�lanmadan �nce mutlaka bir risk/fayda de�erlendirmesi yap�lmal�d�r. Bunun gibi, ciddi refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda CERT�CAN tedavisine devam edilip edilmemesi konusunda yeniden bir risk/fayda de�erlendirmesi yap�lmal�d�r. HMG-CoA red�ktaz inhibit�r� ve/veya fibrat kullanan hastalar, �r�n�n re�ete bilgilerinde belirtilen rabdomiyoliz ve di�er advers olaylar�n geli�me olas�l��� a��s�ndan izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.5). Anjiy�dem CERT�CAN anjiy�dem geli�imi ile ili�kilendirilmi�tir. Bildirilen vakalar�n b�y�k k�sm�nda hastalar�n e�zamanl� ila� olarak ADE inhibit�rleri kulland��� belirlenmi�tir. Everolimus ve kalsin�rin inhibit�r� ile ind�klenen b�brek yetmezli�i B�brek ve kalp transplantasyonunda, tam doz siklosporinle birlikte uygulanan CERT�CAN b�brekte fonksiyon bozuklu�u riskini artt�rmaktad�r. B�brekte fonksiyon bozuklu�undan ka��nmak i�in CERT�CAN ile kombinasyon halinde kullan�l�rken siklosporin dozunun azat�lmas� gerekmektedir. Serum kreatinin d�zeyleri y�kselen hastalarda, imm�nos�pressif tedavide gerekli ayarlamalar yap�lmas� ve �zellikle de siklosporin dozunun azalt�lmas� d���n�lmelidir. Bir karaci�er nakli �al��mas�nda, azalm�� takrolimus maruziyeti ile birlikte CERT�CAN'�n, CERT�CAN �ncesi standart takrolimus maruziyeti ile kar��la�t�r�ld���nda b�brek fonksiyonunu bozmad��� bulunmu�tur. B�brek fonksiyonunun b�t�n hastalarda d�zenli aral�klarla izlenmesi �nerilir. B�brek fonksiyonu �zerinde zararl� etkisi oldu�u bilinen di�er ila�lar, CERT�CAN ile birlikte ihtiyatla kullan�lmal�d�r. Protein�ri Transplantasyon al�c�lar�nda kalsin�rin inhibit�rleri ile birlikte CERT�CAN kullan�m� protein�ride art��la ili�kilendirilmi�tir. Risk, daha y�ksek everolimus kan konsantrasyonlar� ile art�� g�stermektedir. Bir kalsin�rin inhibit�r�n� (KNI) i�eren idame imm�nos�presif tedavi alt�ndayken, hafif �iddette protein�risi olan b�brek nakli hastalar�nda, KNI'n�n CERT�CAN ile de�i�tirilmesi durumunda protein�ride a��rla�ma bildirilmi�tir. CERT�CAN'�n b�rak�lmas� ve KNI'ya tekrar ba�lanmas� durumunda eski duruma geri d�n���m g�zlenmi�tir. Bu tip hastalarda KNI'dan CERT�CAN'a ge�i�in g�venlilik ve etkilili�i belirlenmemi�tir. CERT�CAN alan hastalar protein�ri a��s�ndan izlenmelidir. B�brek greft trombozu Transplantasyondan sonraki �o�unlukla ilk 30 g�n i�inde olmak �zere, b�brekte, greft kayb�yla sonu�lanan arteryel ve ven�z tromboz riskinde art�� bildirilmi�tir. Yara iyile�mesi komplikasyonlar� CERT�CAN, di�er mTOR inhibit�rleri gibi, daha fazla cerrahi m�dahale gerektirebilen yara a��lmas�, s�v� toplanmalar� ve yara enfeksiyonu gibi transplantasyon sonras� komplikasyonlar� artt�rarak yara iyile�mesinde bozulmalara neden olabilir. Lenfosel, b�brek nakli al�c�lar�nda en s�k bildirilen bu tip bir olayd�r ve y�ksek v�cut kitle indeksi olan hastalarda daha s�k g�r�lme e�ilimi vard�r. Perikard ve pl�ral ef�zyon s�kl��� kalp nakli al�c�lar�nda daha y�ksektir ve karaci�er nakli al�c�lar�nda, insizyonel f�t�klar�n s�kl��� daha y�ksektir. Trombotik mikroanjiyopati/Trombotik trombositopenik purpura/Hemolitik �remik sendrom Bir kalsin�rin inhibit�r� (KNI) ile birlikte e�zamanl� CERT�CAN kullan�m�, KNI ile ind�klenen trombotik mikroanjiyopati/trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik �remik sendrom riskini art�rabilir. A��lamalar �mm�nosupresanlar a��ya yan�t� etkileyebilir. Everolimus dahil imm�nosupresanlar ile tedavi s�ras�nda a��lama daha az etkili olabilir. Canl� a��lar�n kullan�m�ndan ka��n�lmas� gerekir. �nterstisyel akci�er hastal���/enfeksiy�z olmayan pn�moni �nfeksiy�z pn�moni ile ilgili semptomlar� g�steren ancak antibiyotik tedavisine yan�t vermeyen ve ara�t�rmalar sonucu semptomlar�n infeksiy�z, neoplastik ve di�er ila� nedenli olmad��� d���n�len hastalarda interstisyel akci�er hastal���(�PH) te�hisi g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. �PH vakalar� rapor edilmi�tir. Di�er yandan �l�mc�l vakalar da meydana gelmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Yeni ba�lang��l� diyabet CERT�CAN'�n nakilden sonra yeni ba�lang��l� diyabet riskini artt�rd��� g�sterilmi�tir. CERT�CAN ile tedavi edilen hastalarda kan glukoz konsantrasyonlar� yak�ndan izlenmelidir. Erkeklerde infertilite Klinik �ncesi toksikoloji �al��malar�nda everolimusun spermatogenezi azaltabilece�i g�sterilmi� oldu�undan, erkeklerde infertilite, uzun vadeli CERT�CAN tedavisinin potansiyel bir riski olarak d���n�lmelidir.Literat�rde mTOR inhibit�rleri ile tedavi edilen hastalarda geri d�n���ml� azoospermi ve oligospermi raporlar� bulunmaktad�r. CERT�CAN tabletler laktoz i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz yetmezli�i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Everolimus �ncelikle karaci�erde CYP3A4 taraf�ndan, az miktarda olmak �zere de ba��rsak duvar�nda metabolize edilir ve �ok say�da ila� i�in d��a atma pompas� (efflux pompas�) �devini �stlenen P-glikoproteinin bir substrat�d�r. Bu durumda CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein �zerinde etki g�steren ila�lar, everolimusun emilimini ve daha sonraki sistemik olarak absorbe olan metabolizmas�n� etkileyebilir. G��l� CYP3A4 inhibit�r veya ind�kleyicileriyle ortak tedavi �nerilmez. P-glikoproteinin inhibit�rleri, everolimusun ba��rsak h�crelerinden ak���n� azaltabilir ve everolimus kan konsantrasyonlar�n� artt�rabilir. �n vitro ko�ullarda everolimusun, CYP3A4'�n rekabet�i bir inhibit�r� ve CYP2D6'n�n karma bir inhibit�r� oldu�u belirlenmi�tir. T�m in vivo etkile�im �al��malar� e�lik eden siklosporin olmadan y�r�t�lm��t�r. Tablo 4 Di�er etkin maddelerin everolimus �zerindeki etkileri Etkile�ime g�re etkin madde Etkile�im – Everolimus EAA/Cde�erindeki de�i�iklik Geometrik ortalama oran� (g�zlenen aral�k) E�zamanl� uygulamaya ili�kin �neriler G��l� CYP3A4/PgP inhibit�rleri Ketokonazol EAA ↑ 15,3 kat (aral�k 11,2-22,5) C↑ 4,1 kat (aral�k 2,6-7) G��l� CYP3A4/PgP- inhibit�rleri ile e�zamanl� uygulama fayda riske a��r basmad��� s�rece �nerilmemektedir. �trakonazol, posakonazol, vorikonazol Ara�t�r�lmam��t�r. Everolimus konsantrasyonunda b�y�k bir art�� beklenmektedir. Telitromisin, klaritromisin Nefazodon Ritonavir, atanazavir, sakinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Orta g��te CYP3A4/PgP inhibit�rleri Eritromisin EAA ↑ 4,4 kat (aral�k 2-12,6) C↑ 2 kat (aral�k 0,9-3,5) CYP3A4/PgP inhibit�rleri e�zamanl� kullan�ld���nda ve bunlar durdurulduktan sonra everolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir. Orta g��te CYP3A4 inhibit�rleri veya PgP inhibit�rleri ile e�zamanl� uygulamadan ka��n�lamad���nda dikkat g�sterilmelidir. �matinib EAA ↑ 3,7 kat C↑ 2,2 kat Verapamil EAA ↑ 3,5 kat (aral�k 2,2-6,3) C↑ 2,3 kat (aral�k 1,3-3,8) Siklosporin oral EAA ↑ 2,7 kat (aral�k 1,5-4,7) C↑ 1,8 kat (aral�k 1,3-2,6) Flukonazol Ara�t�r�lmam��t�r. Artm�� maruziyet beklenmektedir. Diltiazem, nikardipin Dronedaron Ara�t�r�lmam��t�r. Artm�� maruziyet beklenmektedir. Amprenavir, fosamprenavir Ara�t�r�lmam��t�r. Artm�� maruziyet beklenmektedir. Greyfurt suyu veya CYP3A4/PgP'yi etkileyen di�er g�dalar Ara�t�r�lmam��t�r. Artm�� maruziyet beklenmektedir (etki geni� �l��de de�i�kenlik g�sterir). Kombinasyondan ka��n�lmal�d�r. Etkile�ime g�re etkin madde Etkile�im – Everolimus EAA/Cde�erindeki de�i�iklik Geometrik ortalama oran� (g�zlenen aral�k) E�zamanl� uygulamaya ili�kin �neriler G��l� ve orta g��te CYP3A4 ind�kleyicileri Rifampisin EAA ↓ %63 (aral�k %0-80) C↓ %58 (aral�k %10-70) G��l� CYP3A4 ind�kleyicileri ile e�zamanl� uygulama fayda riske a��r basmad��� s�rece �nerilmemektedir. Rifabutin Ara�t�r�lmam��t�r. Azalm�� maruziyet beklenmektedir. Karbamazepin Ara�t�r�lmam��t�r. Azalm�� maruziyet beklenmektedir. Fenitoin Ara�t�r�lmam��t�r. Azalm�� maruziyet beklenmektedir. Fenobarbital Ara�t�r�lmam��t�r. Azalm�� maruziyet beklenmektedir. CYP3A4 ind�kleyicileri ile e�zamanl� kullan�ld���nda ve bunlar durdurulduktan sonra everolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir. Efavirenz, nevirapin Ara�t�r�lmam��t�r. Azalm�� maruziyet beklenmektedir. CYP3A4 ind�kleyicileri ile e�zamanl� kullan�ld���nda ve bunlar durdurulduktan sonra everolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir. Sar� kantaron (Hypericum perforatum) Ara�t�r�lmam��t�r. Maruziyette b�y�k bir azalma beklenmektedir. Sar� kantaron i�eren preparatlar everolimus ile tedavi s�ras�nda kullan�lmamal�d�r Plazma konsantrasyonlar� everolimus ile de�i�ebilecek ajanlar: Oktreotid Everolimusun (g�nl�k 10 mg) depo oktreotid ile e�zamanl� olarak uygulanmas� oktreotid Cde�erini 1,47 kat geometrik ortalama oran (everolimus/plasebo) ile art�rm��t�r. Siklosporin CERT�CAN mikroem�lsiyon �eklinde verilen siklosporin kullanan b�brek ve kalp transplant hastalar�nda siklosporin farmakokineti�i �zerinde k���k bir etkiye sahip bulunmu�tur. Atorvastatin (CYP3A4 substrat�) ve pravastatin (PgP substrat�) Sa�l�kl� g�n�ll�lere atorvastatin veya pravastatin ile birlikte tekli CERT�CAN dozunun uygulanmas� atorvastatin, pravastatin ve everolimusun farmakokineti�inin yan�nda plazmadaki toplam HMG-CoA red�ktaz biyoreaktivitesini klinik a��ndan ilgili bir boyutta etkilememi�tir. Bununla birlikte, bu bulgular di�er HMG-CoA red�ktaz inhibit�rlerine uyarlanamaz. Hastalar, rabdomiyoliz ve HMG-CoA red�ktaz inhibit�rlerinin K�sa �r�n Bilgisinde tarif edilen di�er advers olaylar a��s�ndan izlenmelidir. Oral CYP3A4 substratlar� �n vitro bulgular temelinde, 10 mg'l�k oral g�nl�k dozlardan sonra elde edilen sistemik konsantrasyonlar PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonu olas�l���n� ortadan kald�rmaktad�r. Bununla birlikte ba��rsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu g�z ard� edilemez. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde y�r�t�len bir etkile�im �al��mas�, duyarl� bir CYP3A4 substrat� probu olan bir oral midazolam dozunun everolimus ile e�zamanl� olarak uygulanmas�n�n midazolam Cde�erinde %25 art�� ve midazolam EAA de�erinde %30 art��la sonu�land���n� g�stermi�tir. Etki muhtemelen intestinal CYP3A4'�n everolimus taraf�ndan inhibisyonundan kaynaklanmaktad�r. Bu nedenle everolimus oral yolla e�zamanl� olarak uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n biyoe�de�erli�ini etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik olarak uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n maruziyeti �zerinde klinik a��dan ilgili bir etki beklenmemektedir. Everolimus dar bir terap�tik indekse sahip oral yolla uygulanan CYP3A4 substratlar� ile birlikte al�n�rsa (�rn., pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid t�revleri) hasta oral yolla uygulanan CYP3A4 substrat�n�n �r�n bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler a��s�ndan izlenmelidir. A��lama: �mm�nos�pressif ila�lar a�� kar��s�ndaki reaksiyonu etkileyebilir ve CERT�CAN tedavisi s�ras�ndaki a��lanma, daha az etkili olabilir. Canl� a��lar�n kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Pediyatrik pop�lasyon: Etkile�im �al��malar� sadece yeti�kinlerde yap�lm��t�r. �la� yiyecek i�ecek etkile�imleri: Greyfurt suyu: Greyfurt ve greyfurt suyu, sitokrom P450 ve P-glikoprotein aktivitelerini etkiledi�inden, t�ketiminden ka��n�lmal�d�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: C. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeline sahip kad�nlara, CERT�CAN tedavisi s�ras�nda ve bu tedavinin durdurulmas�n� izleyen sekizinci haftan�n sonuna kadar, etkili do�um kontrol y�ntemleri kullanmalar� �nerilmelidir. Gebelik d�nemi CERT�CAN'�n, gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar embriyo / fetotoksisite dahil olmak �zere �reme toksisitesi etkilerini �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir. Potansiyel yarar, fetus i�in potansiyel riskten daha a��r basmad�k�a, CERT�CAN hamile kad�nlara verilmemelidir. �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar�n, CERT�CAN al�rken ve tedavi durdurulduktan 8 hafta sonras�na kadar etkili do�um kontrol y�ntemlerini kullanmalar� �nerilmelidir. Laktasyon d�nemi Everolimusun insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, everolimusun ve/veya metabolitlerinin s�tle at�ld���n� g�stermektedir. CERT�CAN kullanan kad�nlar bu nedenle, bebeklerini emzirmemelidir. �reme yetene�i / Fertilite mTOR inhibit�rleri ile tedavi edilen hastalarda geri d�n���ml� azospermi ve oligospermiye dair literat�r raporlar� mevcuttur . B�l�m 4.4, 4.8 ve B�l�m 5.3). Everolimusun kad�n ve erkek hastalarda infertiliteye neden olma potansiyeli bilinmemektedir, ancak erkeklerde infertilite ve sekonder amenore g�zlenmi�tir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Everolimusun ara� ve makine kullanma yetene�i �zerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir �al��ma yap�lmam��t�r. 4.8. �stenmeyen etkiler A�a��da listelenen advers reaksiyonlar�n s�kl���, yeti�kin transplant al�c�lar�ndaki kalsin�rin inhibit�rleri (CNI) ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde Certican'� ara�t�ran �ok merkezli, randomize, kontroll� �al��malarda rapor edilen 12 ayl�k olaylar�n analizinin sonucundan t�retilmi�tir. Denemelerden ikisi hari� (b�brek nakli s�ras�nda) Certican olmayan CNI tabanl� standart terapi kollar�n� i�ermektedir. Siklosporin ile kombine halde CERT�CAN, toplam 2497 hastay� (CERT�CAN kullanmayan kontrol gruplar�n� da i�eren iki �al��ma dahil) kapsayan b�brek nakli al�c�lar� �zerinde ger�ekle�tirilen be� �al��mada ve 1531 hastay� kapsayan kalp nakli al�c�lar� �zerinde ger�ekle�tirilen �� �al��mada incelenmi�tir (tedavi ama�l� pop�lasyonlar, bkz. B�l�m 5.1). Takrolimus ile kombine halde CERT�CAN, 719 karaci�er nakli al�c�s�n� kapsayan bir �al��mada incelenmi�tir (tedavi ama�l� pop�lasyonlar, bkz. B�l�m 5.1). En yayg�n olaylar: enfeksiyonlar, anemi, hiperlipidemi, yeni ba�lang��l� diyabet, uykusuzluk, ba� a�r�s�, hipertansiyon, �ks�r�k, kab�zl�k, bulant�, periferik �dem, bozulmu� iyile�me (plevral ve perikardiyal ef�zyon dahil). Advers olaylar�n ortaya ��kmas�, imm�nos�pressif tedavinin derecesine ve s�resine ba�l� olabilir. CERT�CAN'�n siklosporin ile kombine kullan�ld��� �al��malarda, CERT�CAN tam doz mikroem�lsiyon �eklindeki siklosporin ile kombine kullan�ld���nda serum kreatinin d�zeylerinin, kontrol grubuna k�yasla y�kseldi�i g�r�lm��t�r. Advers olaylar�n genel insidans�, mikroem�lsiyon i�in d���k doz siklosporin ile daha d���k olmu�tur (bkz. B�l�m 5.1). Serum kreatin d�zeylerinin y�kselmesi d���nda, d���k doz siklosporinin kullan�ld��� �al��malarda CERT�CAN'�n g�venlilik profili; advers olaylar�n genel insidans� azalt�lm�� siklosporin dozunda daha d���k olmas�na ra�men, di�er faz III �al��malar�nda g�r�len ve tam doz olarak siklosporinin kullan�ld��� 3 �nc� �al��mada daha �nce anlat�ld��� gibi �ekillenmi�tir. Kontrol gruplar�na yer vererek yap�lan ve di�er imm�nos�presanlarla kombinasyon halinde CERT�CAN uygulanan toplam 3256 hastan�n en az 1 y�l boyunca izlendi�i klinik �al��malarda, hastalar�n toplam %3,1'inde maligniteler geli�mi�tir; bu hastalar�n %1'i deri maligniteleri ve %0,6's� lenfoma veya lenfoproliferatif hastal�k geli�tirmi�tir. CERT�CAN da dahil olmak �zere rapamisin ve t�revleri alan hastalarda, baz�lar� �l�mc�l olan akci�er intraparenkimal inflamasyonu (pn�moni) ve/veya enfeksiy�z olmayan etiyolojinin fibrozisi olan interstisyel akci�er hastal��� vakalar� ortaya ��km��t�r. �o�unlukla, durum CERT�CAN'�n kesilmesinden ve/veya glukokortikoidlerin eklenmesinden sonra ��z�l�r. Ancak �l�mc�l vakalar da ortaya ��km��t�r. A�a��da faz III klinik �al��malarda g�r�len, CERT�CAN ile ili�kisi olas� ya da m�mk�n olan advers ila� reaksiyonlar� g�sterilmektedir. Aksi belirtilmedi�i takdirde bu bozukluklar, CERT�CAN ile tedavi edilmi� hastalar� CERT�CAN d���, standart tedavi rejimleriyle kar��la�t�ran faz III �al��malarda artm�� bir insidansla veya olay�n b�brek ve kalp nakli �al��malar�nda kar��la�t�rmal� MPA(Mikofenolik asit) 'n�n bilinen bir advers reaksiyonu olmas� durumunda ayn� insidansla tan�mlanm��t�r (bkz. B�l�m 5.1). Aksi belirtilmedi�i takdirde, advers reaksiyon profili t�m nakil endikasyonlar�nda nispeten tutarl�d�r. Bu, MedDRA standart organ s�n�flar�na g�re derlenmi�tir: Advers ila� reaksiyonlar� s�kl�klar�na g�re ��yle s�ralanm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek ≥.1/10.000 ila <1/1000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar �ok yayg�n: Enfeksiyonlar (Vir�s, bakteri ve mantar enfeksiyonlar�), alt solunum yolu ve akci�er enfeksiyonlar� (pn�moni dahil), �st solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu Yayg�n: Sepsis, yara enfeksiyonu. (Kist ve polipler de dahil olmak �zere) iyi huylu ve k�t� huylu neoplazmalar Yayg�n: Malign veya belirtilmemi� t�m�rler, malign veya belirtilmemi� deri neoplazmlar� Yayg�n olmayan: Lenfomalar / Transplantasyon sonras� lenfoproliferatif bozukluklar Kan ve lenf sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Anemi/eritropeni, l�kopeni, trombositopeni Yayg�n: Pansitopeni, trombotik mikroanjiyopatiler (trombotik trombositopenik purpura, hemolitik �remik sendrom dahil) Endokrin hastal�klar Yayg�n olmayan: Erkeklerde hipogonadizm (testosteron d�zeylerinde azalma, FSH ve LH d�zeylerinde artma) Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: Hiperlipidemi (kolesterol ve trigliserit art���), yeni ba�lang��l� diyabet, hipokalemi Psikiyatrik hastal�klar �ok yayg�n: Uykusuzluk, anksiyete Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Ba� a�r�s� Kardiyak hastal�klar �ok yayg�n: Perikardiyal ef�zyon Yayg�n: Ta�ikardi Vask�ler hastal�klar �ok yayg�n: Hipertansiyon, ven�z tromboembolik olaylar Yayg�n: Burun kanamas�, lenfosel, renal greft trombozu Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar �ok yayg�n: Plevral ef�zyon, �ks�r�k, dispne Yayg�n olmayan: �nterstisyel akci�er hastal��� Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: �shal, bulant�, kusma, kar�n a�r�s� Yayg�n: Pankreatit, stomatit/a��zda �lserasyon, orofaringeal a�r� Hepato-bilier hastal�klar Yayg�n olmayan: Enfeksiy�z olmayan hepatit, sar�l�k Deri ve deri alt� dokusu hastal�klar� Yayg�n: Anjiyo�dem, akne, d�k�nt� Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n: Miyalji, artralji B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: Protein�ri, renal t�b�ler nekroz �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n: Erektil fonksiyon bozuklu�u, menstrual bozukluk (amenore ve menoraji dahil) Yayg�n olmayan: Yumurtal�k kisti Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n: A�r�, y�ksek ate�, periferal �dem, yara iyile�mesinde bozulma Yayg�n: �nsizyonel f�t�k Laboratuvar bulgular� Yayg�n: Hepatik enzim anormallikleri Artm�� AST, ALT, γ GT. Pazarlama sonras� spontan raporlardan advers ila� reaksiyonlar� A�a��daki advers ila� reaksiyonlar� spontan vaka raporlar� ve literat�r vakalar� arac�l���yla CERT�CAN ile pazarlama sonras� deneyimler sonras� belirlenmi�tir. Bu reaksiyonlar b�y�kl��� belirsiz bir pop�lasyondan bildirildi�inden, s�kl�klar�n� g�venilir bir �ekilde hesaplamak m�mk�n de�ildir ve bu nedenle bilinmiyor olarak s�n�fland�r�l�rlar. Advers ila� reaksiyonlar� MedDRA'daki sistem organ s�n�flar�na g�re listelenir. Her bir sistem organ s�n�f� i�inde advers ila� reaksiyonlar� azalan ciddiyetlerine g�re sunulur. Spontan raporlar ve literat�rde bildirilen advers ila� reaksiyonlar� Vask�ler hastal�klar Bilinmiyor: L�kositoklastik vask�lit, lenf�dem Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar� Bilinmiyor: Pulmoner alveolar proteinozis Deri ve deri alt� dokusu hastal�klar� Bilinmiyor: Eritrodermi Pediatrik pop�lasyon �ocuklarda ve ad�lesanlardaki g�venlilik bilgileri, renal pediatrik transplant hastalar�nda 12 ayl�k ve hepatik pediatrik transplant hastalar�nda 24 ayl�k verilere dayanmaktad�r (bkz. b�l�m 5.1). ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi