SPRYCEL

SPRYCEL a�a��daki ko�ullara sahip yeti�kin hastalar�n tedavisinde endikedir: Yeni tan� konmu� Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid l�semi (KML), 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli L�semi tan� ve tedavisinde uzmanla�m�� hekim taraf�ndan tedavi ba�lat�lmal�d�r. Pozoloji: Yeti�kin hastalar SPRYCEL'in kronik faz KML'de �nerilen ba�lang�� dozaj� sabah veya ak�am olmak �zere g�nde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg'd�r. �nerilen dozaja ula�mak i�in SPRYCEL 20 mg, 50 mg ve 70 mg'l�k film kapl� tabletler halinde sat��a sunulmu�tur (Bkz. B�l�m 4.4, 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalar�nda bir Faz III doz optimizasyon �al��mas�nda plevral ef�zyon, konjestif kalp yetmezli�i/kardiyak fonksiyon bozuklu�u ve miyelosupresyon insidans� g�nde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda daha d���k bulundu�u i�in bu hasta grubunda ba�lang�� dozu g�nde 1 kere 100 mg'd�r. Tabletler d�zenli olarak sabah ya da ak�amlar� al�nmal�d�r. SPRYCEL'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de ba�lang�� dozaj� sabah bir tablet ve ak�am bir tablet olmak �zere oral yoldan uygulanan g�nde iki defa 70 mg'd�r. (Bkz. B�l�m 4.8 ve 5.1). Hastan�n yan�t�na ve tolerans�na g�re doz artt�r�labilir ya da azalt�labilir. Uygulama s�kl��� ve s�resi: Ph+ kronik faz KML, h�zlanm��, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yeti�kin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yap�lan klinik �al��malarda, SPRYCEL tedavisi hastal���n progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmi�tir. Sitogenetik veya molek�ler yan�t [tam sitogenetik yan�t (CCyR), maj�r molek�ler yan�t (MMR) ve MR4.5 gibi] al�nd�ktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadede hastal���n sonucu �zerindeki etkisi ara�t�r�lmam��t�r. Klinik �al��malarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda SPRYCEL tedavisi s�rekli olarak uygulanm�� ve maksimum iki y�l s�reyle as�l ard���k kemoterapi bloklar�na eklenmi�tir. Daha sonra k�k h�cre transplantasyonu yap�lan hastalarda, SPRYCEL transplantasyondan sonra ilave bir y�l s�reyle uygulanabilir. �nerilen dozu elde etmek amac�yla, SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg , 100 mg f ilm kapl� tabletler halinde bulunmaktad�r. Hastan�n yan�t� ve tolerabilitesine g�re dozun azalt�lmas� veya artt�r�lmas� �nerilir. Uygulama �ekli: Oral yoldan uygulan�r. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak i�in tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, b�t�n olarak yutulmal�d�r. SPRYCEL yemekle birlikte ya da a� karn�na al�nabilir. Kronik faz KML'de g�nl�k doz d�zenli olarak sabah ya da ak�am al�nmal�d�r. �leri faz KML'de ise g�nl�k doz sabah ve ak�am olmak �zere g�nde iki kerede al�nmal�d�r. Tabletleri b�t�n olarak alan hastalara k�yasla eritilmi� tablet alan hastalarda maruziyet daha d���k oldu�undan film kapl� tabletler eritilmemelidir. SPRYCEL a� veya tok karn�na al�nabilir ve d�zenli olarak sabah veya ak�am al�nmal�d�r. SPRYCEL greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte al�nmamal�d�r (Bkz. b�l�m 4.5). Doz art�r�m�: Yeti�kin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalar�nda yap�lan klinik �al��malarda �nerilen ba�lang�� dozaj�nda hematolojik veya sitogenetik yan�t vermeyen hastalarda dozun g�nde bir kere 140 mg'a (kronik faz KML) veya g�nde bir kere 180 mg'a (ileri faz KML veya Ph+ ALL) art�r�m�na izin verilmi�tir. G�ncel tedavi k�lavuzlar�na g�re �nerilen d�nemde hematolojik, sitogenetik ve molek�ler yan�t vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda a�a��da Tablo1'de belirtilen doz art��lar� tavsiye edilmektedir. Tablo 1: Ph+ Kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda doz art��� Doz (g�nl�k maksimum doz) Ba�lang�� dozu Y�kseltme Tablet 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda SPRYCEL kemoterapi ile birlikte uyguland���ndan bu hastalarda dozun art�r�lmas� �nerilmez. �stenmeyen etkilerde dozun ayarlanmas�: Miyelosupresyon: Klinik �al��malarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azalt�larak ya da �al��ma tedavisi kesilerek tedavi edilmi�tir. Gereken durumlarda trombosit transf�zyonu ve k�rm�z� h�cre transf�zyonu yap�lm��t�r. Diren�li miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik b�y�me fakt�r� kullan�lm��t�r. Yeti�kinlerde doz de�i�iklik k�lavuzlar� Tablo 2'de ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda Tablo3'te �zetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalara y�nelik k�lavuzlar tablolar�n arkas�ndan ayr� bir paragrafta a��klanmaktad�r. Tablo 2 Yeti�kinlerde n�tropeni ve trombositopenide doz ayarlamalar� Yeti�kin Kronik Faz KML (ba�lang�� dozu: g�nde bir kere 100 mg MNS < 0,5 x 10/l ve/veya Trombositler < 50 x 10/l 1 MNS ≥ 1,0 x 10/l ve trombositler ≥ 50 x 10/l olana kadar tedavi kesilir 2 Orijinal ba�lang�� dozu ile tedaviye kald��� yerden devam edilir. 3 E�er 7 g�nden daha uzun bir s�re trombositler < 25 x 10/l olur ve/veya < 0,5 x 10/l MNS rek�rans� g�r�l�rse, 1. a�ama tekrarlan�r ve tedavi g�nde bir kere 80 mg olarak d���k bir dozla yeniden ba�lat�l�r (ikinci episod i�in) ���nc� episod i�in doz g�nde bir kere 50 mg'a d���r�l�r (yeni tan� alm�� hastalar i�in) ya da tedavi kesilir (imatinib dahil �nceki tedaviye kar�� diren�li ya da intoleran hastalar i�in). Yeti�kin Akselere ve Blastik Faz KML ve Ph+ ALL (ba�lang�� dozu: g�nde iki kere 70 mg) MNS < 0,5 x 10/l ve/veya Trombositler < 10 x 10/l Sitopeninin l�semiye ba�l� olup olmad��� kontrol edilir (ilik aspirasyonu veya biyopsi). 4.3. Kontrendikasyonlar Dasatinib monohidrata veya di�er bile�enlerine kar�� a��r� duyarl�l��� olanlarda kontrendikedir. (bkz. B�l�m 6.1) 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Klinik �nemi olan etkile�meler: Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'�n bir substrat� ve inhibit�r�d�r. Dolay�s�yla, primer olarak CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen veya onun aktivitesini d�zenleyen t�bbi �r�nlerin e�zamanl� uygulanmas�nda etkile�me potansiyeli vard�r (Bkz B�l�m 4.5). Dasatinibin CYP3A4'� kuvvetle inhibe eden t�bbi �r�nler veya maddeler (�rn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile e�zamanl� kullan�m� dasatinib etkinli�ini artt�rabilir. Bu y�zden, SPRYCEL alan hastalarda g��l� bir CYP3A4 inhibit�r�n�n e�zamanl� uygulamas� �nerilmez (Bkz B�l�m 4.5). Dasatinibin CYP3A4'� ind�kleyen t�bbi �r�nler (�rn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen Hypericum perforatum i�eren bitkisel preparatlar ) ile e�zamanl� kullan�m� dasatinib al�m�n� kayda de�er oranda azalt�p terap�tik ba�ar�s�zl�k riskini potansiyel olarak artt�rabilir. Bundan dolay�, SPRYCEL alan hastalara CYP3A4 ind�ksiyon potansiyeli daha az olan alternatif t�bbi �r�nlerin e�zamanl� uygulamas� se�ilmelidir (Bkz B�l�m 4.5). Dasatinib ile bir CYP3A4 substrat�n�n e�zamanl� kullan�m� CYP3A4 substrat� d�zeyini artt�rabilir. Dolay�s�yla, SPRYCEL'in �rne�in astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terap�tik indeksi dar olan CYP3A4 substratlar� ile e�zamanl� uygulamas� dikkat gerektirir (Bkz B�l�m 4.5). Dasatinib ile bir histamin-2(H) blok�r�n (�rn., famotidin), bir proton pompas� inhibit�r�n�n (�rn., omeprazol) ya da al�minyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin e�zamanl� kullan�m� dasatinib d�zeyini azaltabilir. Dolay�s�yla Hblok�rleri ile proton pompas� inhibit�rleri �nerilmez. Al�minyum hidroksit/magnezyum hidroksit �r�nleri ise dasatinibden 2 saat �nce veya 2 saat sonra uygulanmal�d�r (Bkz B�l�m 4.5). �zel pop�lasyonlar Tek doz farmakokinetik �al��ma bulgular�na dayanarak, hafif, orta veya �iddetli karaci�er yetmezli�i olan hastalar �nerilen ba�lang�� dozunu alabilir (Bkz. b�l�m 5.2). Bu klinik �al��man�n s�n�rlamalar�ndan dolay�, karaci�er yetmezli�i olan hastalara dasatinib uygulan�rken dikkatli olunmas� �nerilir. �nemli istenmeyen ila� reaksiyonlar� Myelosupresyon: SPRYCEL tedavisi anemi, n�tropeni ve trombositopeni ile ili�kilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalar�nda kronik faz KML hastalar�nda oldu�undan daha erken ve daha s�k g�r�l�r. �lk iki ay her hafta tam kan say�m� yap�lmal�, daha sonra ayl�k olarak veya klinik olarak endike olmas� halinde daha s�k aral�klarla devam edilmelidir. Kronik faz KML hastalar�nda, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarak endike oldu�u hallerde tam kan say�m� yap�lmal�d�r. Myelosupresyon genellikle geri d�n���ml� olmu� ve SPRYCEL ge�ici olarak kesilerek ya da dozu azalt�larak tedavi edilmi�tir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi blo�unun ba�lang�c�ndan �nce ve klinik olarak endike olan �ekilde tam kan say�m� ger�ekle�tirilmelidir. Kemoterapi bloklar�n�n konsolidasyonu s�ras�nda, iyile�me g�zlenene kadar 2 g�nde bir tam kan say�m� yap�lmal�d�r (Bkz. b�l�m 4.2 ve 4.8). Kanama: Kronik faz KML hastalar�ndaki (n=548) dasatinib alan 5 hasta (%1) grade 3 veya 4 kanama geli�tirmi�tir. SPRYCEL'in �nerilen dozunu almakta olan ileri faz KML hastalar� (n=304) ile yap�lan klinik �al��malarda hastalar�n %1'inde ciddi merkezi sinir sistemi (MSS) kanamas� g�r�lm��t�r. Bir vaka fatal olmu� ve CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4 trombositopeni ile ili�kilendirilmi�tir. �leri faz KML hastalar�n�n % 6's�nda grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama g�r�lm�� ve genellikle ilac�n kesilmesi ve transf�zyon gerekmi�tir. �leri faz KML hastalar�n�n %2'sinde ba�ka grade 3 veya 4 kanamalar ortaya ��km��t�r. Bu hastalarda kanamaya ba�l� olaylar�n �o�u tipik olarak grade 3 veya 4 trombositopeni ile ili�kilidir (Bkz B�l�m 4.8). Buna ek olarak, in vitro ve in vivo platelet tayinleri SPRYCEL tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olarak etkiledi�ini �nermektedir. Hastalar�n trombosit fonksiyonlar�n� inhibe eden t�bbi �r�nler ya da antikoag�lanlar almas� gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir. S�v� retansiyonu: SPRYCEL s�v� retansiyonu ile ili�kilidir. Yeni tan� alm�� kronik faz KML hastalar�nda yap�lan Faz III klinik �al��mada, minimum 60 ayl�k bir takip sonucunda dasatinib tedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4 s�v� retansiyonu bildirilmi�tir (Bkz B�l�m 4.8). �nerilen dozda SPRYCEL almakta olan kronik faz KML hastalar�ndan (n=548) 32 hastada (%6) ciddi s�v� retansiyonu g�r�lm��t�r. �nerilen dozda SPRYCEL almakta olan ileri faz KML hastalar�nda (n=304) yap�lan klinik �al��malarda s�ras� ile hastalar�n % 7'sinde ve %1'inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal ef�zyon dahil, hastalar�n % 8'inde grade 3 veya 4 s�v� retansiyonu bildirilmi�tir. Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner �dem ve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oran�nda bildirilmi�tir. Dispne ya da kuru �ks�r�k gibi plevral ef�zyonu d���nd�ren semptomlar geli�tiren hastalar g���s r�ntgeni ile de�erlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral ef�zyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir. S�v� retansiyonu olaylar� tipik olarak di�retik ve k�sa steroid k�rleri dahil destekleyici tedavi �nlemleri ile iyile�tirilmi�tir. 65 ya� ve �st� hastalarda plevral ef�zyon, dispne, �ks�r�k, perikardiyal ef�zyon ve konjestif kalp yetmezli�i g�r�lme olas�l��� gen� hastalardan daha y�ksek oldu�undan, bu hastalar yak�ndan izlenmelidir. Plevral ef�zyon ile ba�vuran hastalarda da �ilotoraks vakalar� bildirilmi�tir. (Bkz. b�l�m 4.8) Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH): Dasatinib tedavisi ile ba�lant�l� olarak sa� kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmi�tir (Bkz B�l�m 4.8). Bu vakalarda PAH dasatinib tedavisine ba�land�ktan sonra bildirilmi�tir ve bir y�ldan daha uzun s�ren tedavileri de i�ermektedir. Dasatinib tedavisine ba�lamadan �nce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastal�k bulgu ve semptomlar� a��s�ndan de�erlendirilmelidir. Kardiyak hastal�k semptomlar� ile gelen her hastaya tedavi ba�lang�c�nda ekokardiyografi yap�lmal� ve kardiyak ya da pulmoner hastal�k risk fakt�rleri bulunan hastalarda yap�lmas� d���n�lmelidir. Dasatinibe ba�land�ktan sonra dispne ve bitkinlik geli�tiren hastalar plevral ef�zyon, pulmoner �dem, anemi, akci�er infiltrasyonu dahil yayg�n etiyolojiler a��s�ndan de�erlendirilmelidir. Hemotoloji – d��� adversreaksiyonlar�n tedavisi �nerilerine g�re (Bkz B�l�m 4.2) bu de�erlendirme yap�l�rken dasatinib dozu azalt�lmal� ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azalt�larak veya ara verilerek bir iyile�me sa�lanam�yorsa ya da hi�bir a��klama getirilemiyorsa, PAH te�hisi d���n�lmelidir. Tan� koymak i�in standart uygulama rehberine g�re hareket etmelidir. E�er PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir. Standart uygulama rehberine g�re takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geli�tiren hastalar�n hemodinamik ve klinik parametrelerinde d�zelme g�zlenmi�tir. QT Uzamas�: �n vitro veriler dasatinibin kardiyak ventrik�ler repolarizasyonu (QT aral���) uzatma potansiyeli oldu�unu g�stermektedir (Bkz B�l�m 5.3). Yeni tan� alm�� kronik faz KML hastalar�nda yap�lan Faz III �al��mada, minimum 60 ayl�k takip sonras�nda, dasatinib ile tedavi edilen 258 hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan olu�an her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (<%1) QTc uzamas� advers reaksiyon olarak bildirilmi�tir. Ba�lang�ca g�re QTcF'teki medyan de�i�iklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3,0 milisaniye, buna kar��n imatinib ile tedavi edilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (< %1) >500 milisaniye QTcF bildirilmi�tir. SPRYCEL ile tedavi edilen 865 l�semi hastas�nda yap�lan Faz II klinik �al��malarda QTc aral���nda ba�lang��tan olan ortalama de�i�iklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 – 6 milisaniyeydi; ba�lang��tan itibaren b�t�n ortalama de�i�ikliklerin �st %95 g�ven aral�klar� < 7 milisaniye olmu�tur (Bkz B�l�m 4.8). �nceki imatinib tedavisine diren�li veya intoleransl� hastalarda yap�lan klinik �al��malarda SPRYCEL alan 2182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzamas� bildirilmi�tir. Yirmibir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmi�tir. QTc uzamas� olan veya bunu geli�tirebilecek durumdaki hastalarda SPRYCEL dikkatli uygulanmal�d�r. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti- aritmik ila�lar alan veya QT uzamas�na yol a�an ba�ka t�bbi �r�nler alan ya da k�m�latif y�ksek doz antrasiklin tedavisi g�ren hastalar buna dahildir. SPRYCEL uygulamadan �nce hipokalemi veya hipomagnezemi d�zeltilmelidir. Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralar�nda daha �nce kardiyak hastal�k hikayesi olan hastalar�n da bulundu�u 519 yeni tan� alm�� kronik faz KML hastas� ile yap�lan randomize bir �al��mada incelenmi�tir. Konjestif kalp yetmezli�i/ kardiyak fonksiyon bozuklu�u, perikardiyal ef�zyon, aritmi, �arp�nt�, QT uzamas� ve miyokard infarkt�s� (fatal dahil) gibi kardiyak advers reaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmi�tir. Kardiyak advers olaylar, kardiyak hastal�klar ilgili hikayesi veya risk faktor� olan hastalarda daha yayg�nd�r. Kardiyak hastal�k risk fakt�r� (�r. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (�r. Ge�mi�te perk�tan koroner giri�im, belgelendirilmi� koroner arter hastal��� olan hastalar g���s a�r�s�, nefes darl��� ve a��r� terleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomlar� a��s�ndan dikkatlice izlenmeli ve uygun �ekilde de�erlendilmeli ve tedavi edilmelidir. E�er bu klinik belirti ve semptomlar geli�irse hekimlerin dasatinib uygulamas�na ara vermeleri ve alternatif KML'ye �zg� tedavi ihtiyac�n� g�z �n�nde bulundurmalar� �nerilmektedir. D�zelme sonras�nda, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden �nce i�levsel bir de�erlendirme yap�lmal�d�r. Hafif/orta �iddetli olaylarda (Grade ≤ 2) dasatinibe ba�lang�� dozunda devam edilebilir ve �iddetli olaylarda (Grade ≥ 3) doz d�zeyi azalt�larak (Bkz. B�l�m 4.2) devam edilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir. Kontrol edilemeyen ya da anlaml� kardiyovask�ler hastal��� olan hastalar klinik �al��malara al�nmam��t�r. Trombotik mikroanjiyopati (TMA) BCR-ABL tirozin kinaz inhibit�rleri, SPRYCEL i�in bireysel olgu raporlar� dahil olmak �zere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ili�kilendirilmi�tir (Bkz. b�l�m 4.8). SPRYCEL alan bir hastada TMA ile ili�kili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu geli�irse, SPRYCEL tedavisi sonland�r�lmal� ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmak �zere TMA i�in kapsaml� bir de�erlendirme tamamlanmal�d�r. D���k ADAMTS13 aktivitesi ile ba�lant�l� olarak anti-ADAMTS13-antikoru y�kselirse, SPRYCEL tedavisi tekrar ba�lat�lmamal�d�r. Hepatit B reaktivasyonu Hepatit B vir�s� (HBV) kronik ta��y�c�s� olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibit�rleri ile tedavi sonras�, Hepatit B reaktivasyonu ortaya ��km��t�r. Baz� vakalar, karaci�er nakli veya �l�me sebep olan akut karaci�er yetmezli�i veya fulminan hepatit ile sonu�lanm��t�r. SPRYCEL tedavisine ba�lanmadan �nce, hastalar HBV enfeksiyonu a��s�ndan test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastal��� olanlar dahil) ve tedavi s�ras�nda HBV enfeksiyonu i�in pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi ba�lat�lmadan �nce karaci�er hastal��� ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere dan���lmal�d�r. SPRYCEL ile tedaviye ihtiya� duyan HBV ta��y�c�lar�, tedavi boyunca ve tedavi sonland�r�ld�ktan sonra birka� ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri i�in yak�ndan izlenmelidir (Bkz. B�l�m 4.8). Pediyatrik hastalarda b�y�me ve geli�im �zerinde etkiler �matinibe diren�li/tolere edemeyen Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda ve tedavi almam�� Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda SPRYCEL ile yap�lan pediyatrik �al��malarda en az 2 y�ll�k tedaviden sonra, biri y�ksek �iddette olmak �zere 6 hastada (%4,6) tedavi ile ili�kili kemik b�y�mesi ve geli�imle ilgili advers olaylar bildirilmi�tir (Grade 3 B�y�me Gerili�i). Bu 6 vaka epifiz f�zyonunda gecikme, osteopeni, b�y�me gerili�i ve jinekomasti vakalar�n� i�ermi�tir (Bkz. b�l�m 5.1). Bu bulgular�n KML gibi kronik hastal�k ba�lam�nda yorumlanmas� zordur ve uzun d�nem takibi gerekmektedir. Yeni tan� konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde SPRYCEL'in incelendi�i �al��malarda en az 2 y�ll�k tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ile ili�kili kemik b�y�mesi ve geli�imle ilgili advers olaylar bildirilmi�tir. Bu olgu bir Grade 1 osteopeniydi. Klinik �al��malarda SPRYCEL ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda b�y�me gerili�i g�zlenmi�tir (bkz. b�l�m 4.8). Pediyatrik hastalarda kemik b�y�mesinin ve geli�iminin izlenmesi �nerilir. Laktoz: Bu t�bbi �r�n�n 100 mg'l�k g�nl�k dozu 135 mg ve 140 mg'l�k g�nl�k dozu 189 mg laktoz monohidrat i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz yetmezli�i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Dasatinibin plazma konsantrasyonlar�n� artt�rabilen aktif maddeler: In vitro �al��malar dasatinibin bir CYP3A4 substrat� oldu�unu g�stermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'� kuvvetle inhibe eden t�bbî �r�nlerin veya maddelerin (�rn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) e�zamanl� kullan�m� dasatinib kan d�zeyini artt�rabilir. Dolay�s�yla, SPRYCEL alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibit�r�n�n sistemik uygulamas� �nerilmez. In vitro deneylere g�re, dasatinib; klinik olarak �nemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yakla��k %96 oran�nda ba�lan�r. Dasatinibin proteinlere ba�lanan di�er t�bbî �r�nler ile olan etkile�imini de�erlendirmek i�in herhangi bir �al��ma yap�lmam��t�r. Yer de�i�tirme (displacement) potansiyeli ve klinik �nemi bilinmemektedir. Dasatinibin plazma konsantrasyonlar�n� d���rebilen aktif maddeler: G��l� bir CYP3A4 ind�kleyicisi olan rifampisinin 8 ak�am �st�ste 600 mg olarak uygulanmas�ndan sonra dasatinib uyguland��� zaman, dasatinibin EAA'� %82 azalm��t�r. Keza CYP3A4 aktivitesini ind�kleyen ba�ka t�bbi �r�nler de (�rn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum i�eren bitkisel preparatlar) metabolizmay� h�zland�rarak dasatinibin plazma konsantrasyonlar�n� d���rebilirler. Dolay�s�yla, g��l� CYP3A4 ind�kleyicileri ile SPRYCEL'in e�zamanl� kullan�m� tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da ba�ka CYP3A4 ind�kleyicisinin endike oldu�u hastalarda, enzim ind�ksiyonu daha az olan t�bbi �r�nler kullan�lmal�d�r. Zay�f bir CYP3A4 ind�kleyicisi olan deksametazonun dasatinib ile e�zamanl� kullan�m�na izin verilmektedir; dasatinib EAA's�n�n deksametazonla birlikte kullan�ld���nda yakla��k %25 azalmas� beklenmektedir ve bu d�����n klinik olarak anlaml� olmas� olas� de�ildir. Histamin-2 antagonistleri ve proton pompas� inhibit�rleri: Gastrik asit sekresyonunun Hantagonistleri ya da proton pompas� inhibit�rleri (�rn., famotidin ve omeprazol) ile uzun s�reli supresyonunun dasatinib al�m�n� azaltma olas�l��� vard�r. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan bir tek doz �al��mas�nda tek doz SPRYCEL'den 10 saat �nce famotidin uyguland��� zaman dasatinib al�m� %61 azalm��t�r. 14 sa�l�kl� g�n�ll� �zerinde ger�ekle�tirilen bir �al��mada denge durumunda 4 g�nl�k 40 mg omeprazol dozunun ard�ndan tek bir 100 mg'lik SPRYCEL dozunun uygulanmas� dasatinibin EAA's�n� %43, C de�erini ise %42 azaltm��t�r. SPRYCEL tedavisi alan hastalarda Hantagonistleri ya da proton pompas� inhibit�rleri yerine antasit kullan�m� d���n�lmelidir (Bkz B�l�m 4.4). Antasitler: Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a ba�l� oldu�unu kan�tlamaktad�r. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde al�minyum/magnezyum hidroksidin SPRYCEL ile e�zamanl� kullan�m� sonucu tek doz SPRYCEL'in EAA'� %55 ve C'� %58 azalm��t�r. Ancak antasitler tek doz SPRYCEL'den 2 saat �nce uyguland��� zaman SPRYCEL'in konsantrasyonunda ya da al�m�nda �nemli bir de�i�iklik g�zlenmemi�tir. Bu durumda, antiasitler SPRYCEL'den en erken 2 saat �nce veya 2 saat sonra uygulanabilir (Bkz B�l�m 4.4). SPRYCEL'in plazma konsantrasyonlar�n� de�i�tirebilece�i aktif maddeler: Dasatinibin ve bir CYP3A4 substrat�n�n e� zamanl� kullan�m� CYP3A4 substrat� kan d�zeyini artt�rabilir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan bir �al��mada 100 mg'l�k tek bir SPRYCEL dozu bir CYP3A4 substrat� oldu�u bilinen simvastatinin EAA ve Cal�m�n� s�ras�yla %20 ve %37 artt�rm��t�r. Bu etkinin multipl dasatinib dozlar�ndan sonra daha fazla oldu�u g�r�lm��t�r. Dolay�s�yla, terap�tik indekslerinin dar oldu�u bilinen CYP3A4 substratlar� (�rn., astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) SPRYCEL alan hastalarda dikkatli uygulanmal�d�r (Bkz B�l�m 4.4). In vitro veriler �rne�in glitazonlar gibi CYP2C8 substratlar� ile potansiyel etkile�me riski oldu�unu g�stermektedir. �zel pop�lasyonlara ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon Etkile�im �al��malar� yaln�zca yeti�kinlerle ger�ekle�tirilmi�tir. 4.6. Gebelik ve laktasyon : Gebelik kategorisi D �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon): �ocuk do�urma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kad�n hastalar SPRYCEL ile tedavi g�r�rken yeterli kontrasepsiyon kullanmal�d�r. Gebelik d�nemi: �nsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnas�nda kullan�ld���nda n�ral t�p defektleri ve fet�s �zerinde zararl� farmakolojik etkileride dahil olmak �zere konjenital malformasyonlara sebep olabilece�i beklenmektedir. Hayvanlarda yap�lan �al��malar �reme toksisitesi g�stermi�tir (Bkz B�l�m 5.3). Kad�n�n klinik durumu dasatinib ile tedavisini gerektirmedik�e SPRYCEL, gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. E�er SPRYCEL gebelikte kullan�lacak ise fet�s�n kar�� kar��ya bulundu�u potansiyel risk hastaya bildirilmelidir. Dasatinib hamile bir kad�na uyguland���nda fet�se zarar verebilir. Hamilelikleri s�ras�nda SPRYCEL alm�� olan kad�nlarda pazarlama sonras� spontan d���k ve yan� s�ra fet�s ve bebekte anomali bildirimleri yap�lm��t�r. Laktasyon d�nemi: Dasatinib monohidrat�n insan ya da hayvan s�t� ile at�ld���na ili�kin yetersiz/s�n�rl� bilgi mevcuttur. Bu nedenle memedeki �ocuk a��s�ndan bir risk oldu�u g�z ard� edilemez. SPRYCEL ile tedavi s�ras�nda emzirme durdurulmal�d�r. �reme yetene�i / Fertilite: Hayvanlarla yap�lan �al��malarda, erkek ve di�i s��anlar�n fertilitesi dasatinib tedavisinden etkilenmemi�tir (Bkz. b�l�m 5.3). Doktorlar ve di�er sa�l�k uzmanlar� uygun ya�taki erkek hastalara spermlerin saklanmas� hakk�nda tavsiyeyi de i�eren, SPRYCEL'in fertilite �zerindeki olas� etkileri hakk�nda bilgi vermelidir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler SPRYCEL'in ara� ve makine kullanma becerisi �zerinde �ok d���k etkisi vard�r. Dasatinib sersemlik ya da g�rme bulan�kl���na sebep olabilece�inden, hastalar ara� ve makine kullan�rken dikkatli olmalar� konusunda uyar�lmal�d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti A�a��da a��klanan veriler klinik �al��malarda, 324 yeni tan� alm�� kronik faz KML, 2388 imatinibe diren�li veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastas�n� ve 188 pediyatrik hastay� i�eren hastalar�n (N=2900) tek ajanl� tedavi olarak SPRYCEL'e maruziyetini yans�tmaktad�r. Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalar�n� i�eren 2712 hastada medyan tedavi s�resi 19,2 ay (0-93,2 ay aral���nda) olmu�tur. Yeni tan� alm�� kronik faz KML hastalar�nda yap�lan randomize �al��mada, medyan tedavi s�resi yakla��k 60 ay olmu�tur. 1618 yeti�kin kronik faz KML hastas�n�n medyan tedavi s�resi 29 ay (0-92,9 ay aral���nda) olmu�tur. 1094 yeti�kin ileri faz KML veya Ph+ ALL hastas�nda, hastalar�n medyan tedavi s�resi 6,2 ay (0- 93,2 ay aral���nda) idi. Pediyatrik �al��malardaki 188 hastada tedavi s�resi 26,3 ay olmu�tur (0 ila 99,6 ay aral���nda). SPRYCEL ile tedavi edilen 130 kronik faz pediyatrik KML hastas�n� i�eren alt grupta medyan tedavi s�resi 42,3 ay (0,1-99,6 ay aral���nda) olmu�tur. SPRYCEL ile tedavi edilen hastalar�n �o�unlu�u bazen advers reaksiyon ya�am��t�r. SPRYCEL ile tedavi edilen 2712 hastadan olu�an genel pop�lasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyon ya�am�� ve bunun sonucunda tedavileri kesilmi�tir. Pediyatrik Ph+ kronik faz KML pop�lasyonunda SPRYCEL'in genel g�venlilik profili, form�lasyondan ba��ms�z �ekilde yeti�kin pop�lasyonda g�zlenene benzer olmu�tur; sadece pediyatrik pop�lasyonda perikardiyal ef�zyon, plevral ef�zyon, pulmoner �dem veya pulmoner hipertansiyon bildirilmemi�tir. SPRYCEL ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastan�n 2'sinde (%1,5) tedavinin kesilmesine yol a�an advers reaksiyonlar g�r�lm��t�r. 4.9. Doz a��m� ve tedavisi SPRYCEL doz a��m� deneyimi klinik �al��malardaki izole vakalar ile s�n�rl�d�r. Bir hafta boyunca g�nde 280 mg'l�k bir doz a��m� iki hastada bildirilmi�tir ve her iki hastan�n da trombosit say�lar�nda belirgin bir azalma olmu�tur. SPRYCEL grade 3 veya 4 myelosupresyon ile ba�lant�l� bulundu�undan (Bkz B�l�m 4.4), �nerilen dozajdan fazlas�n� alm�� olan hastalar myelosupresyon a��s�ndan yak�ndan g�zlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmal�d�r. Ruh ve Ak�l Sa�l���m�z� Geli�tirmek �yi ak�l ve ruh sa�l��� sahip olmaktan ziyade, yapt���n�z �eylerdir. Ak�l ve ruhsal olarak sa�l�kl� olmak i�in kendinize de�er vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz. Y�ksek Tansiyon Hipertansiyon s�rekli anormal derecede y�ksek olan kan bas�nc�d�r. Tansiyon atardamarlar�n�zdaki kan�n bas�nc�d�r.