COMBIVIR

Bu b�l�m, hem lamivudin hem de zidovudin ile ilgili �zel uyar� ve �nlemleri i�ermektedir. COMBIVIR kombinasyonu ile ilgili ilave uyar� ve �nlem bulunmamaktad�r. Doz ayarlamas� gereken durumlarda lamivudin ve zidovudinin ayr� preparatlar�n�n kullan�lmas� �nerilmektedir (bkz.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ B�l�m 4.2). Bu gibi durumlarda hekim, her ilac�n kendi �r�n bilgisine ba�vurmal�d�r. Stavudinin zidovudin ile e� zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Hastalar, COMBIVIR ile beraber ald�klar� di�er tedaviler hakk�nda da uyar�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). F�rsat�� enfeksiyonlar: COMBIVIR ya da di�er antiretroviral tedavilerden birini kullanan hastalarda f�rsat�� enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun di�er komplikasyonlar� geli�meye devam edebilir. Bu nedenle, hastalar HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli doktorlar taraf�ndan yak�n klinik g�zlem alt�nda tutulmal�d�r. Hematolojik advers reaksiyonlar: Zidovudin kullanan hastalarda anemi, n�tropeni ve l�kopeni (genellikle n�tropeniye ikincil olarak) geli�mesi beklenebilir. Bunlar �zellikle ilerlemi� HIV hastal��� bulunan ve tedavi �ncesi kemik ili�i rezervi �ok az olan hastalarda ve y�ksek dozlarda zidovudin (1200-1500 mg/g�n) kullan�m�yla daha s�k g�r�lm��t�r. Bu nedenle, COMBIVIR kullanan hastalarda hematolojik parametreler dikkatle izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.3). Bu hematolojik etkiler genellikle tedavi ba�lad�ktan sonra d�rt ila alt� haftadan �nce g�r�lmez. �lerlemi� semptomatik HIV hastal��� olan ki�ilerde, genellikle, tedavinin ilk �� ay� i�in en az iki haftada bir, bundan sonra da en az ayda bir kan testlerinin yap�lmas� �nerilir. HIV hastal���n�n erken d�nemlerindeki hastalarda hematolojik advers reaksiyonlar s�k de�ildir. Hastan�n genel durumuna ba�l� olarak, kan testleri daha az s�kl�kla, �rne�in bir ila �� ayda bir yap�labilir. COMBIVIR tedavisi s�ras�nda �iddetli anemi ya da kemik ili�i bask�lanmas� meydana gelen ya da daha �nceden kemik ili�i bask�lanmas� g�r�len, �rne�in hemoglobin de�eri <9 g/dL (5,59 mmol/L) ya da n�trofil say�s� <1,0x10 9 /L olan hastalarda ilave olarak zidovudin i�in ek doz ayarlamas� gerekebilir (bkz. B�l�m 4.2). Bu durumda, COMBIVIR i�in doz ayarlamas� yap�lamayaca��ndan, zidovudin ve lamivudinin ayr� ayr� preparatlar� kullan�lmal�d�r ve hekim her ilac�n kendi �r�n bilgisine ba�vurmal�d�r. Pankreatit: Lamivudin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda nadiren pankreatit vakalar� g�r�lm��t�r. Bununla beraber, bu vakalar�n antiretroviral �r�nlerle tedaviye veya altta yatan HIV hastal���na ba�l� olup olmad��� a��k de�ildir. Hastalarda pankreatit olu�umunu d���nd�ren klinik i�aretleri, belirtileri veya laboratuvar de�erlerinde anormallik olmas� durumunda COMBIVIR tedavisi derhal durdurulmal�d�r. Laktik asidoz: Zidovudin kullan�m� ile birlikte, genellikle hepatomegali ve hepatik steatoz ile ili�kilendirilen, laktik asidoz bildirilmi�tir. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi); benign sindirim sistemi semptomlar� (bulant�, kusma ve kar�n a�r�s�), spesifik olmayan k�r�kl���, i�tah kayb�n�, kilo kayb�n�, respiratuvar semptomlar� (h�zl� ve/veya derin soluma) ya da n�rolojik semptomlar� (motor zay�fl�k dahil) kapsar. Laktik asidoz y�ksek mortaliteye sahiptir ve pankreatit, karaci�er yetmezli�i veya b�brek yetmezli�i ile ili�kili olabilir. Laktik asidoz genellikle tedavinin ilk birka� ay�nda ya da sonraki aylar�nda ortaya ��km��t�r. Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya h�zla y�kselen aminotransferaz d�zeyleri s�z konusu oldu�unda zidovudin tedavisi kesilmelidir. Hepatomegali, hepatit veya karaci�er hastal��� ve hepatik steatoz i�in bilinen ba�ka risk fakt�rleri (belirli t�bbi �r�nler ve alkol dahil) olan t�m hastalara (�zellikle obez kad�nlara) zidovudin uygulan�rken dikkatli olunmal�d�r. E� zamanl� hepatit C enfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirin tedavisi g�ren hastalar �zel risk te�kil edebilirler. Daha y�ksek risk alt�nda olan hastalar yak�ndan izlenmelidir. Mitokondriyal i�lev bozuklu�u ( in utero maruziyet sonras�): �o�unlukla stavudin, didanozin ve zidovudin olmak �zere, n�kleozit ve n�kleotit analoglar� mitokondriyal fonksiyonu de�i�ken derecelerde etkileyebilir. Rahimde ve/veya do�um sonras�nda n�kleozit analoglar�na maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal i�lev bozuklu�u rapor edilmi�tir ve bu durumda a��rl�kl� olarak zidovudin i�eren ilgili tedavi rejimleri s�z konusudur. Bildirilen ba�l�ca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, n�tropeni) ve metabolik bozukluklar (hiperlaktatemi, hiperlipasemi) �eklindedir ve bu olaylar s�kl�kla ge�ici olmu�tur. Ge� ba�lang��l� n�rolojik bozukluklar (hipertoni, havale, anormal davran��) seyrek olarak bildirilmi�tir ve bu gibi n�rolojik bozukluklar�n ge�ici mi yoksa kal�c� m� oldu�u hen�z bilinmemektedir. Bu bulgular, rahimde n�kleozit ve n�kleotit analoglar�na maruz kalan; �zellikle n�rolojik bulgular olmak �zere, bilinmeyen etiyolojili �iddetli klinik bulgular� olan her bir �ocuk i�in g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Bu bulgular, HIV'in dikey ge�i�inin �nlenmesinde gebe kad�nlarda antiretroviral tedavi kullan�m�na ili�kin olan y�r�rl�kteki ulusal �nerileri etkilememektedir. Lipoatrofi: Zidovudin tedavisi, mitokondriyal toksisite ile ba�lant�l� olan deri alt� ya� kayb�yla ili�kilendirilmi�tir. Lipoatrofi insidans� ve �iddeti k�m�latif maruziyetle ili�kilidir. En �ok y�z, uzuvlar ve kal�ada belli olan bu ya� kayb� zidovudinsiz bir rejime ge�ildi�inde geri �evrilemeyebilir. Hastalar, zidovudin ve zidovudin i�eren di�er �r�nlerle (COMBIVIR, RETROV�R ve TR�Z�V�R) tedavi g�r�rken d�zenli olarak lipoatrofi belirtileri a��s�ndan incelenmelidir. Lipoatrofi geli�imi ku�kusu olan durumlarda alternatif bir tedavi rejimine ge�ilmelidir. Kilo ve metabolik parametreler: Antiretroviral tedavi s�ras�nda kan lipit ve glikoz seviyeleri ile kiloda art�� ger�ekle�ebilir. Bu de�i�iklikler k�smen hastal�k kontrol� ve ya�am bi�imiyle ili�kili olabilir. Lipitler i�in baz� vakalarda tedavi etkisine dair kan�t bulunmaktad�r, ancak kilo al�m�n� herhangi bir tedaviyle ili�kilendirebilecek kuvvetli bir kan�t bulunmamaktad�r. Kan lipitleri ve glikozun takibi i�in mevcut HIV tedavi k�lavuzlar�na ba�vurulmal�d�r. Lipit bozukluklar� klinik olarak uygun bi�imde y�netilmelidir. �mm�n reaktivasyon sendromu: Kombinasyon antiretroviral tedavisi (CART) ba�lang�c�nda a��r ba����kl�k sistemi yetersizli�i olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezid�el f�rsat�� enfeksiyonlara kar�� enflamatuvar bir reaksiyon geli�ebilir ve bu durum ciddi klinik durumlara ya da semptomlar�n k�t�le�mesine yol a�abilir. Tipik olarak, bu t�r reaksiyonlar CART ba�lang�c�ndan sonraki ilk birka� hafta ya da ay i�inde g�zlenir. �li�kili �rnekler aras�nda sitomegalovir�s retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci pn�monisi (s�kl�kla PCP olarak bilinen) yer al�r. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin de�erlendirilmeli ve gerekti�inde tedaviye ba�lanmal�d�r. �mm�n reaktivasyon durumunda otoimm�n hastal�klar�n (�rne�in, Graves hastal��� ve otoimm�n hepatit) meydana geldi�i de bildirilmi�tir. Di�er yandan, ortaya ��k�� s�resi de�i�kendir; tedavi ba�lat�ld�ktan aylar sonra meydana gelebilir ve kimi zaman atipik bir klinik tablo sergileyebilir. Karaci�er hastal���: Lamivudin, HIV ve hepatit B vir�s�n�n (HBV) e� zamanl� tedavisi i�in kullan�l�yorsa, hepatit B tedavisinde lamivudin kullan�m�yla ilgili ilave bilgiye lamivudinin k�sa �r�n bilgisinden (K�B) ula��labilir. Altta yatan ciddi karaci�er problemleri olan hastalarda zidovudinin etkilili�i ve g�venlili�i kan�tlanmam��t�r. Kombinasyon antiretroviral tedavisi alan kronik hepatit B veya C hastalar�nda ciddi ve �l�mle sonu�lanabilecek hepatik advers etki riskinde art�� bulunmaktad�r. Hepatit B veya C i�in e� zamanl� antiviral tedavi durumlar�nda, bu �r�nlerin k�sa �r�n bilgilerine ba�vurulmal�d�r. Kronik aktif hepatit dahil �nceden karaci�er bozuklu�u olan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavi s�ras�nda karaci�er fonksiyon anormallikleri frekans�nda art�� vard�r ve bu hastalar standart uygulamalara g�re takip edilmelidir. Bu tip hastalarda karaci�er hastal���n�n k�t�le�mesine dair bulgular varsa tedaviye ara verilmesi veya tedavinin sonland�r�lmas� d���n�lmelidir. Ayn� zamanda hepatit B ile enfekte hastalar: Lamivudin ile ilgili klinik �al��malar ve pazarlama sonras� kullan�ma y�nelik veriler, kronik HBV hastal��� olan baz� hastalarda lamivudin tedavisinin kesilmesinden sonra yineleyen hepatite ait klinik bulgular�n ya da laboratuvar bulgular�n�n ortaya ��kabilece�ini g�stermi�tir. Bu durum, dekompanse karaci�er hastal��� bulunan hastalarda daha a��r sonu�lara neden olabilir. E�er ayn� zamanda HBV enfeksiyonu olan bir hastada COMBIVIR kullan�m�na ara verilecekse, hastan�n karaci�er fonksiyon testlerinin ve HBV replikasyon g�stergelerinin periyodik olarak 4 ay boyunca izlenmesi tavsiye edilir ��nk� lamivudinin kesilmesi hepatitte akut k�t�le�meye neden olabilir. Ayn� zamanda hepatit C vir�s� ile enfekte olan hastalar: Zidovudin HIV tedavisinde kullan�lan rejimin bir par�as� oldu�unda ribavirine ba�l� anemi alevlenmesi bildirilmi�tir, ancak tam mekanizmas� hen�z bilinmemektedir. Anemi riskinde art�� nedeniyle ribavirin ve zidovudinin birlikte uygulanmas� tavsiye edilmemektedir (bkz. B�l�m 4.5). B�yle bir durum s�z konusu oldu�unda kombinasyon antiretroviral tedavi rejiminde zidovudinin yerine ba�ka bir ila� kullan�lmas� d���n�lmelidir. Bu durum �zellikle zidovudin taraf�ndan ind�klenen anemi hikayesi olan hastalarda �nemlidir. Osteonekroz: Etiyolojinin birden �ok fakt�re (kortikosteroid kullan�m�, alkol kullan�m�, �iddetli imm�nosupresyon, y�ksek v�cut kitle indeksi dahil) ba�l� oldu�u d���n�lmekle birlikte, ba�ta ilerlemi� HIV hastal��� olan ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) uzun s�re maruz kalm�� ki�ilerde olmak �zere osteonekroz olgular� bildirilmi�tir. Hastalara; eklem ac�s� ve a�r�s�, eklem sertli�i veya hareket g��l��� ya�amalar� halinde doktora ba�vurmalar� �nerilmelidir. COMBIVIR, lamivudin i�eren di�er t�bbi �r�nlerin hi�biri ile ya da emtrisitabin i�eren t�bbi �r�nlerle birlikte al�nmamal�d�r. Lamivudinin kladribin ile kombinasyonu �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.5). Orta �iddetli b�brek yetmezli�i olan hastalarda kullan�m: COMBIVIR kullanan ve kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dakika olan hastalarda lamivudin maruziyeti (EAA), kreatinin klerensi 50 mL/dakika ve �zeri olan hastalardakinden 1,6 ila 3,3 kat daha y�ksek olabilir. Dozu ayarlanm�� lamivudin alan ve kreatinin klerensi 30 ila 49 mL/dakika olan hastalarda COMBIVIR'i ayr� ayr� bile�enlerine k�yaslayan ve randomize, kontroll� �al��malardan elde edilen g�venlilik verileri bulunmamaktad�r. Zidovudin ile kombinasyon halindeki lamivudine ait orijinal ruhsatland�rma �al��malar�nda, y�ksek lamivudin maruziyetleri y�ksek hematolojik toksisite (n�tropeni, anemi) oranlar� ile ba�lant�l� olmu�tur, ancak n�tropeni veya anemiye ba�l� tedavi sonland�rmas�n�n her biri �al��maya kat�lan bireylerin %1'inden daha az�nda g�r�lm��t�r. Lamivudinle ili�kili di�er advers olaylar (gastrointestinal ve hepatik bozukluklar gibi) g�r�lebilir. Uzun s�reli kreatinin klerensi 30 ila 49 mL/dakika olan ve COMBIVIR kullanan hastalar, lamivudinle ili�kili advers olaylar (�zellikle hematolojik toksisiteler) a��s�ndan izlenmelidir. Yeni veya daha da k�t�le�en n�tropeni veya anemi geli�mesi durumunda lamivudin �r�n bilgileri do�rultusunda lamivudinin dozunun ayarlanmas� gerekir ki bu COMBIVIR ile m�mk�n de�ildir. Tedavi rejiminin d�zenlenmesi i�in COMBIVIR tedavisi sonland�r�lmal� ve COMBIVIR'in ayr� ayr� bile�enleri kullan�lmal�d�r.