Remsima

Romatoid artrit REMS�MA, metotreksat ile birlikte a�a��daki hastalar�n fiziksel fonksiyonlar�n�n geli�tirilmesinde ve bulgu ve semptomlar�n�n azalt�lmas�nda endikedir: Metotreksat dahil, hastal��� modifiye edici anti-romatizmal ila�larla (DMARDs) tedaviye kar��n hastal��� aktif olan yeti�kin ki�iler. 4.2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pozoloji ve uygulama �ekli REMS�MA tedavisi, romatoid artrit, ankilozan spondilit, enflamatuvar barsak hastal���, ps�riyazis, ps�riyatik artrit tan� ve tedavisinde uzmanla�m��, uzman doktorlar taraf�ndan ba�lat�lmal� ve kontrol edilmelidir. REMS�MA intraven�z yoldan uygulanmal�d�r. REMS�MA inf�zyonlar�, inf�zyonla ili�kili herhangi bir sorunu saptayabilecek �ekilde e�itim g�rm��, uzman doktorlar taraf�ndan uygulanmal�d�r. REMS�MA ile tedavi edilen hastalara Kullanma Talimat� verilmelidir. REMS�MA onaylanm�� t�m endikasyonlar�nda, eri�kinlerde (18 ya� ve �zeri) ve Crohn hastal��� veya �lseratif koliti olan 6-17 ya� grubundaki pediyatrik hastalarda (bkz. B�l�m 5.1) intraven�z yoldan kullan�lmak �zere endikedir. REMS�MA, g�venlilik ve etkililik verilerinin yetersiz olmas� nedeniyle, daha ba�ka herhangi bir pediyatrik endikasyonda �nerilmemektedir. REMS�MA tedavisi s�ras�nda, kortikosteroidler, imm�nosupresanlar gibi birlikte uygulanan di�er ila�lar uygun �ekilde kullan�lmal�d�r. Pozoloji Eri�kinler (≥18 ya��nda) Romatoid Artrit (RA) Ba�lang��ta, 3 mg/kg dozunda intraven�z inf�zyon; ilk inf�zyondan 2 ve 6 hafta sonra 3 mg/kg dozlar�nda intraven�z inf�zyon; ve bundan sonra 8 haftada bir ayn� dozda inf�zyonlar �eklinde uygulan�r. REMS�MA, metotreksat ile kombinasyon halinde verilmelidir. REMS�MA'n�n mevcut onayl� 12 haftal�k tedavi dozuna yeterli yan�t vermeyen veya yan�tta d���� ya�ayan RA'l� hastalarda her 8 haftada bir olmak �zere kademeli olarak 1,5 mg/kg dozlarda art�r�larak maksimum 7,5 mg/kg dozunda veya her 4 haftada bir 3 mg/kg dozlar�nda kullan�labilir. Yeterli cevaba ula��ld���nda, hastalar�n tedavisine se�ilen doz ya da uygulama s�kl��� ile devam edilmelidir. �lk 12 haftal�k tedavide veya doz ayarlamas�ndan sonra tedavi edici yarar sa�lanamayan hastalarda, tedavinin devam ettirilmesi konusu tekrar de�erlendirilmelidir. Orta Derecede ve �iddetli Aktif Crohn Hastal��� 5 mg/kg dozunda intraven�z inf�zyonu bundan 2 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ilave bir inf�zyon izler. 2 dozdan sonra cevap vermeyen hastalarda, infliximab tedavisine devam edilmemelidir. Eldeki veriler, ba�lang�� inf�zyonundan sonra 6 hafta i�inde cevap vermeyen hastalara tekrar infliximab tedavisi uygulanmas�n� desteklememektedir. Cevap veren hastalarda devam edilecek tedavi i�in alternatif stratejiler ��yledir: �dame tedavisi: �lk inf�zyondan sonraki 6. haftada ve takibeden her 8 haftada bir 5 mg/kg'l�k ek inf�zyonlar ya da 4.3. Kontrendikasyonlar �nfliximaba (bkz. B�l�m 4.8), ilac�n bile�enlerinden herhangi birine ya da di�er fare proteinlerine kar�� a��r� duyarl�l�k 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri �zlenebilirlik Biyolojik t�bbi �r�nlerin takip edilebilirli�ini artt�rmak i�in, uygulanan ilac�n markas� ve seri numaras� hasta dosyas�na a��k�a kaydedilmelidir. Di�er t�m terap�tik proteinlerde oldu�u gibi REMS�MA i�in de potansiyel imm�nojenisite riski s�z konusudur. 65 ya� �st� hastalarda �l�mle sonu�lanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 ya� alt�ndakilere g�re daha y�ksektir. �nf�zyon reaksiyonlar� ve hipersensitivite �nfliximab, anafilaktik �ok dahil inf�zyonla ilgili akut reaksiyonlarla ve gecikmi� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�yla ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Anafilaktik reaksiyonlar dahil akut inf�zyon reaksiyonlar� inf�zyon s�ras�nda (birka� saniye i�inde) veya sonras�ndaki birka� saat i�inde geli�ebilir. Akut inf�zyon reaksiyonlar� meydana gelirse, inf�zyon hemen kesilmelidir. Adrenalin, antihistaminikler, kortikosteroidler ve yapay solunum cihaz� gibi acil durum ekipmanlar� haz�r bulundurulmal�d�r. Hafif ve ge�ici etkileri �nlemek i�in hastalar �nceden antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamol gibi ila�larla tedavi edilebilir. �nfliximaba kar�� antikorlar geli�ebilir veya bu durum inf�zyon reaksiyonlar�n�n s�kl���nda art��la ili�kilendirilmi�tir. �nf�zyon reaksiyonlar�n�n k���k bir oran�n� ciddi alerjik reaksiyonlar olu�turmu�tur. �nfliximaba kar�� antikor geli�mesi ile yan�t s�resinin azalmas� aras�nda bir ili�ki de g�zlenmi�tir. �mm�nomod�lat�rlerin e�zamanl� uygulamas�, infliximaba kar�� antikorlar geli�me insidans�n�n d��mesiyle ve inf�zyon reaksiyonlar� s�kl���nda bir azalmayla ili�kilendirilmi�tir. E� zamanl� imm�nomod�lat�r tedavinin etkisi, idame tedavisi verilen hastalara k�yasla epizodik olarak tedavi edilen hastalarda daha yo�un olmu�tur. �nfliximab tedavisi �ncesinde veya s�ras�nda imm�nosupresanlar� b�rakan hastalarda bu antikorlar�n geli�me riski daha y�ksektir. �nfliximaba kar�� antikorlar serum numunelerinde her zaman saptanamayabilir. Ciddi reaksiyonlar meydana gelirse, semptomatik tedavi verilmeli ve ba�ka infliximab inf�zyonu uygulanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.8). Klinik �al��malarda gecikmi� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� rapor edilmi�tir. Eldeki veriler infliximab kullan�lmayan s�renin uzamas�yla gecikmi� a��r� duyarl�l�k riskinin de artt���n� ortaya koymaktad�r. Hastalara herhangi bir gecikmi� advers reaksiyon ya�amalar� durumunda hemen t�bbi tavsiye almalar� s�ylenmelidir (bkz. B�l�m 4.8). Hastalar uzun bir s�reden sonra tekrar tedavi ediliyorsa, gecikmi� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�n�n belirti ve semptomlar� a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. Ciddi Enfeksiyonlar TNF-alfa blok�r� ila�larla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria'y� da i�eren bakteriyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara ba�l� �l�me veya hastaneye yat��a sebep olabilen, �oklu-organ sistem ve b�lgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artm��t�r. Enfeksiyonlar �nfliximab tedavisi �ncesinde, s�ras�nda ve sonras�nda hastalar t�berk�loz da dahil olmak �zere enfeksiyonlar a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. �nfliximab�n eliminasyonu alt� aya kadar uzayabildi�i i�in, hastalar�n bu d�nemde yak�ndan izlenmeleri �nem ta��maktad�r. Hastada �iddetli bir enfeksiyon ya da sepsis geli�mesi durumunda infliximab tedavisine son verilmelidir. E� zamanl� imm�nosupresif ila� kullanan hastalar dahil olmak �zere kronik enfeksiyonu veya tekrarlayan enfeksiyon �yk�s� olan hastalarda infliximab kullan�m� d���n�l�yorsa dikkatli olunmal�d�r. Hastalara enfeksiyon a��s�ndan potansiyel risk fakt�rleri hakk�nda bilgi verilmeli ve bunlara maruz kalmaktan ka��nmalar� s�ylenmelidir. T�m�r nekroz fakt�r alfa (TNFα), enflamasyona arac�l�k eder ve h�cresel imm�n yan�tlar� d�zenler. Deneysel veriler TNFα'n�n h�cre i�i enfeksiyonlar� gidermede gerekli oldu�unu g�stermektedir. Klinik deneyim infliximab ile tedavi edilen baz� hastalarda enfeksiyonlara kar�� v�cut direncinin azald���n� g�stermektedir. TNFα'n�n bask�lanmas�n�n ate� gibi enfeksiyon semptomlar�n� maskeleyebildi�ini bilmek �nemlidir. Tan� ve tedavide gecikmeleri en az d�zeye indirmek i�in, ciddi enfeksiyonlar�n atipik klinik bulgular�n�n ve seyrek ve s�ra d��� enfeksiyonlar�n tipik klinik bulgular�n�n erken tan�s� kritik �nem ta��maktad�r. TNF-blok�rleri kullanan hastalar ciddi enfeksiyonlara kar�� daha duyarl�d�r. �nfliximab ile tedavi edilen hastalarda, t�berk�loz, sepsis ve pn�moniyi i�eren bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar ve di�er f�rsat�� enfeksiyonlar g�zlenmi�tir. Bu enfeksiyonlardan baz�lar� �l�mc�l olmu�tur; > %5 mortalite oran�yla en s�k rapor edilen f�rsat�� enfeksiyonlar aras�nda pn�mosistoz, kandidiyaz, listeriyoz ve aspergilloz yer alm��t�r. �nfliximab tedavisi alt�nda yeni enfeksiyon geli�en hastalar yak�ndan takip edilmeli ve tam tan�sal de�erlendirmeye tabi tutulmal�d�r. Hastada yeni ciddi enfeksiyon veya sepsis geli�mesi durumunda infliximab uygulamas� sona erdirilmeli ve enfeksiyon kontrol alt�na al�n�ncaya kadar uygun bir antimikrobiyal veya antifungal tedavi uygulanmal�d�r. T�berk�loz �nfliximab kullanan hastalarda aktif t�berk�loz olgular� bildirilmi�tir. Bu raporlar�n b�y�k b�l�m�nde bildirilen t�berk�lozun akci�er d���, lokal ya da dissemine t�berk�loz oldu�unu belirtmek gerekir. �nfliximab ile tedaviye ba�lanmadan �nce hastalar aktif ve inaktif (latent) t�berk�loz a��s�ndan de�erlendirilmelidir. Bu de�erlendirme, ki�isel t�berk�loz hikayesi veya daha �nce t�berk�lozla olas� temas ve devam eden ve/veya daha �nce uygulanm�� imm�nosupresif tedavi gibi ayr�nt�l� bir medikal hikayeyi i�ermelidir. T�m hastalarda t�berk�lin deri testi, g���s r�ntgeni ve/veya �nterferon Gama Sal�n�m Testi gibi uygun g�r�nt�leme testleri yap�lmal�d�r (yerel tavsiyeler ge�erli olabilir). Bu testlerin sonu�lar� kaydedilmelidir. Doktorlar �zellikle �iddetli derecede hasta ya da ba����kl��� bozulmu� hastalarda t�berk�lin deri testinin yalanc� negatif sonu�lar verme riskini ak�lda tutmal�d�r. Aktif t�berk�loz tan�s� konulursa infliximab tedavisine ba�lanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). Latent t�berk�loz ��phesi varsa, t�berk�loz tedavisinde uzmanla�m�� bir doktora dan���lmal�d�r. A�a��daki t�m durumlarda, infliximab tedavisinin fayda/risk dengesi, �ok dikkatli bir �ekilde de�erlendirilmelidir. �naktif (latent) t�berk�loz tan�s� konulursa, infliximab tedavisine ba�lamadan �nce yerel tedavi �nerileri do�rultusunda (latent) t�berk�loz tedavisi antit�berk�loz tedavi ile ba�lamal�d�r. T�berk�loza ait �ok say�da veya �nemli risk fakt�rleri olan ve latent t�berk�loz testi negatif olan hastalarda, infliximab tedavisine ba�lanmadan �nce anti-t�berk�loz tedavi d���n�lmelidir. Anti-t�berk�loz tedavi kullan�m�, latent ve aktif t�berk�loz anamnezi veren ve yeterli bir tedavi k�r�n�n uyguland��� do�rulanamayan hastalarda da infliximab tedavisine ba�lanmadan �nce d���n�lmelidir. Latent t�berk�loz tedavisi s�ras�nda ve sonras�nda infliximab ile tedavi edilen hastalarda baz� aktif t�berk�loz vakalar� bildirilmi�tir. T�m hastalar infliximab tedavisi s�ras�nda ya da sonras�nda t�berk�loz belirti/semptomlar�n�n ortaya ��kmas� halinde (inat�� �ks�r�k, t�kenmi�lik/kilo kayb�, d���k derecede ate� gibi) doktora ba�vurmalar� konusunda bilgilendirilmelidir. �nvazif fungal enfeksiyonlar �nfliximab ile tedavi edilen hastalar ciddi bir sistemik hastal�k geli�tirirlerse aspergilloz, kandidiyaz, pn�mosistoz, histoplazmoz, koksidioidomikoz veya blastomikoz gibi invazif bir fungal enfeksiyondan ��phelenilmeli ve bu hastalar ara�t�r�l�rken erken a�amada invazif fungal enfeksiyonlar�n tan� ve tedavisinde deneyimli bir hekime dan���lmal�d�r. �nvazif fungal enfeksiyonlar lokalize hastal�k yerine dissemine olabilir ve aktif enfeksiyonu olan baz� hastalarda antijen ve antikor testleri negatif olabilir. Tan� tetkikleri y�r�t�l�rken, hem �iddetli fungal enfeksiyon riski hem de antifungal tedavinin riskleri hesaba kat�larak uygun bir ampirik antifungal tedavi d���n�lmelidir. Histoplazmoz, koksidioidomikoz veya blastomikoz gibi invazif fungal enfeksiyonlar�n endemik oldu�u b�lgelerde ya�am�� veya bu b�lgelere seyahat etmi� hastalara infliximab tedavisini ba�latmadan �nce infliximab tedavisinin faydalar� ve riskleri dikkatlice de�erlendirilmelidir. Fist�lizan Crohn hastal��� Akut s�p�ratif fist�lleri olan fist�lizan Crohn hastalar�nda, �zellikle apse olmak �zere muhtemel bir enfeksiyon kayna�� ekarte edilmedi�i s�rece infliximab tedavisine ba�lanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). Hepatit B (HBV) Reaktivasyonu Hepatit B vir�s�n�n kronik ta��y�c�s� olan ve infliximab dahil TNF-antagonistlerini kullanan hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmi�tir. Baz� �l�mle sonu�lanan vakalara rastlanm��t�r. �nfliximab tedavisine ba�lanmadan �nce hastalara HBV enfeksiyonu i�in test yap�lmal�d�r. HBV enfeksiyonu i�in yap�lan testi pozitif sonu� veren hastalara, hepatit B tedavisinde uzmanla�m�� bir hekime dan���lmas� tavsiye edilir. �nfliximab tedavisine ihtiya� duyan HBV ta��y�c�lar�, aktif HBV enfeksiyonunun belirtileri ve semptomlar� a��s�ndan tedavi s�resince ve tedavinin sona ermesini izleyen birka� ay boyunca yak�ndan izlenmelidir. HBV ta��y�c�s� olan hastalarda HBV reaktivasyonunu �nlemek amac�yla TNF-antagonistleriyle birlikte anti-viral tedavi uygulanmas�yla ili�kili veriler mevcut de�ildir. HBV reaktivasyonu ger�ekle�en hastalarda infliximab tedavisi durdurulmal� ve uygun destek tedavisiyle birlikte etkili anti-viral tedaviye ba�lanmal�d�r. Hepatobiliyer Olaylar �nfliximab ile pazarlama sonras� deneyimlerde, sar�l�k ve baz�lar� otoimm�n hepatit �zellikleri ta��yan enfeksiy�z olmayan hepatit vakalar� g�zlenmi�tir. Karaci�er transplantasyonu veya �l�mle sonu�lanan izole karaci�er yetmezli�i vakalar� g�r�lm��t�r. Karaci�er disfonksiyon semptomlar� veya bulgular� olan hastalar, karaci�er hasar�na dair bulgular a��s�ndan de�erlendirilmelidir. Sar�l�k ve/veya ALT d�zeylerinde y�kselme (normal �st s�n�r�n ≥ 5 kat�) geli�irse, infliximab tedavisine son verilmeli ve anormallik dikkatle ara�t�r�lmal�d�r. TNFα inhibit�r� ve anakinran�n birlikte kullan�lmas� Anakinran�n ba�ka bir TNFα blok�r ajan olan etanersept ile birlikte uyguland��� klinik �al��malarda, ciddi enfeksiyonlar ve n�tropeni g�r�lm�� olup, etanerseptin tek ba��na sa�lad��� yarardan fazla bir klinik yarar sa�lanmam��t�r. Etanersept ve anakinra tedavisi ile kombine kullan�mda g�r�len istenmeyen reaksiyonlar�n �zellikleri nedeniyle, benzer toksisiteler anakinra ve di�er TNFα blok�r ajanlar�n kombinasyonu ile de ortaya ��kabilir. Bu nedenle infliximab ve anakinra kombinasyonu �nerilmemektedir. TNFα inhibit�r� ve abataseptin birlikte kullan�lmas� Klinik �al��malarda, TNF antagonistleri ile abataseptin birlikte kullan�m�, tek ba��na TNF antagonistlerine k�yasla klinik faydada art�� olmaks�z�n, ciddi enfeksiyonlar dahil enfeksiyon riskinde art�� ile ili�kilendirilmi�tir. �nfliximab ile abatasept kombinasyonu �nerilmemektedir. Di�er biyolojik tedavi ajanlar�yla e� zamanl� uygulama �nfliximab ile ayn� hastal�klar�n tedavisinde kullan�lan di�er biyolojik tedavi ajanlar�yla infliximab�n e� zamanl� kullan�m�na dair bilgiler yetersizdir. Bu biyolojik ajanlarla e� zamanl� olarak infliximab kullan�m�, enfeksiyon riskinde art�� olas�l��� ve di�er potansiyel farmakolojik etkile�imler nedeniyle �nerilmez. Hastal��� modifiye edici biyolojik anti-romatizmal ila�lar aras�nda ge�i� Bir biyolojik ajandan di�erine ge�ilirken dikkatli olunmal� ve hastalar izlenmeye devam edilmelidir ��nk� ila�lar�n biyolojik aktivitelerinin �rt��mesi enfeksiyon dahil istenmeyen reaksiyonlar�n riskini daha da artt�rabilir. A��lamalar Hastalar�n, m�mk�nse REMS�MA tedavisi ba�lanmadan �nce, t�m a��lar�n�n g�ncel a��lama k�lavuzlar�na uygun �ekilde tamamlanmas� tavsiye edilmektedir. �nfliximab kullanan hastalara, e�zamanl� olarak canl� a��lar haricindeki di�er a��lar yap�labilir (bkz. B�l�m 4.5 ve B�l�m 4.6). ASPIRE �al��mas�nda, romatoid artritli 90 yeti�kin hastan�n olu�turdu�u bir alt grupta, her tedavi grubunda (metotreksat art�: plasebo [n = 17], 3 mg/kg infliximab [n = 27] veya 6 mg/kg infliximab [n = 46]) benzer oranda hastan�n polivalan pn�mokok a��s�na kar�� titreleri efektif olarak iki-kat artm��t�r, bu da infliximab�n T-h�creden ba��ms�z h�moral imm�n yan�tlar ile etkile�medi�ine i�aret etmektedir. Ancak, �e�itli endikasyonlarda (�rn. romatoid artrit, ps�riyazis, Crohn hastal���) yay�nlanm�� �al��malar, infliximab dahil anti-TNF terapi ile tedavi esnas�nda uygulanan canl� olmayan a��lar�n, anti-TNF terapi uygulanmayan hastalardakine k�yasla, daha d���k seviyede imm�n yan�t ortaya ��kard���n� �nermektedir. Canl� a��lar/terap�tik enfeksiyon ajanlar� Anti-TNF tedavisi alan hastalarda, canl� a��lar ile a��lamaya kar�� hastalar�n cevab� veya canl� a��lar�n uygulanmas�yla sekonder enfeksiyon bula�mas�na dair s�n�rl� veri vard�r. Canl� a��lar�n kullan�m� dissemine enfeksiyonlar dahil klinik enfeksiyonlara yol a�abilir. Canl� a��lar�n infliximab ile e� zamanl� olarak uygulanmas� �nerilmemektedir. �nfliximaba rahim i�indeyken maruz kalan bebeklerde, do�umdan sonra Bacillus Calmette- Guérin (BCG) a��s�n�n uygulanmas�ndan sonra dissemine BCG enfeksiyonuna ba�l� �l�mc�l sonu� bildirilmi�tir. �nfliximaba rahim i�indeyken maruz kalan bebeklere canl� a��lar uygulanmadan �nce, do�umdan sonra en az alt� ay beklenmesi tavsiye edilir (bkz. B�l�m 4.6). Canl� zay�flat�lm�� bakteriler gibi (�rne�in, kanser tedavisi i�in BCG'nin mesane instilasyonu), terap�tik enfeksiyon ajanlar�n�n di�er kullan�mlar� yay�lm�� enfeksiyonlar da dahil olmak �zere klinik enfeksiyonlara neden olabilir. Terap�tik enfeksiyon ajanlar�n�n infliximab ile e� zamanl� verilmemesi tavsiye edilmektedir. Otoimm�n S�re�ler Anti-TNF tedavi sonucunda ortaya ��kan g�receli TNFα yetmezli�i, otoimm�n bir s�recin ba�lamas�na neden olabilir. E�er bir hastada infliximab tedavisinden sonra lupus benzeri sendromu and�ran semptomlar geli�irse ve hasta �ift-sarmall� DNA'ya kar�� antikorlar y�n�nden pozitif ise, tedavi kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.8). N�rolojik Olaylar �nfliximab dahil olmak �zere TNF blok�r ajanlar�n kullan�m�, multipl skleroz gibi santral sinir sistemi demiyelinizan bozukluklar�n ve Guillain-Barré sendromu gibi periferik demiyelinizan bozukluklar�n klinik semptomlar�n�n ba�lad��� veya �iddetlendi�i vakalar ve/veya bu bozukluklara dair radyolojik kan�tlar ile ili�kilendirilmi�tir. �nceden beri mevcut olan veya yak�n tarihte ba�layan demiyelinizan bozukluklar� olan hastalarda infliximab tedavisine ba�lamadan �nce anti-TNF tedavisinin yararlar� ve riskleri dikkatle de�erlendirilmelidir. S�z konusu bozukluklar geli�ti�inde infliksimab tedavisinin kesilmesi d���n�lmelidir. Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar TNF blok�r ajanlarla yap�lan klinik �al��malar�n kontroll� b�l�mlerinde, kontrol hastalar�yla kar��la�t�r�ld���nda, bir TNF-blok�r ila� alan hastalar aras�nda lenfomay� da i�eren daha fazla malignite vakas� g�zlemlenmi�tir. �nfliximab ile onaylanm�� t�m endikasyonlarda y�r�t�len klinik ara�t�rmalarda, infliximab ile tedavi edilen hastalarda lenfoma olu�umu seyrek fakat lenfoma insidans� genel pop�lasyonda beklenenden daha y�ksek bulunmu�tur. Pazarlama sonras� d�nemde bir TNF-antagonistiyle tedavi edilen hastalarda l�semi vakalar� rapor edilmi�tir. Uzun s�redir devam eden, y�ksek d�zeyde aktif enflamatuvar hastal��� olan romatoid artritli hastalarda, risk de�erlendirmesini zorla�t�ran artm�� l�semi ve lenfoma riski ge�mi�i vard�r. Orta derecede - �iddetli kronik obstr�ktif akci�er hastal��� (KOAH) olan hastalarda infliximab kullan�m�n�n de�erlendirildi�i bir klinik �al��mada, infliximab ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubuyla kar��la�t�r�ld���nda daha fazla malignite bildirilmi�tir. T�m hastalarda yo�un sigara kullan�m� �yk�s� vard�. Yo�un sigara kullan�m� nedeniyle malignite riski artm�� durumdaki hastalarda tedavi d���n�l�rken dikkatli olunmal�d�r. Mevcut bilgilere g�re, bir TNF-blok�r ajanla tedavi edilen hastalarda lenfoma veya di�er malignitelerin geli�imi i�in risk d��lanamaz (bkz. B�l�m 4.8). Malignite �yk�s� olan hastalarda, TNF-blok�r bir ila�la tedavi d���n�l�rken ya da malignite geli�en hastalarda tedavinin devam ettirilmesi d���n�l�rken dikkatli davran�lmal�d�r. Yo�un imm�nosupresan tedavi veya uzun s�reli PUVA tedavisi hikayesi olan ps�riyazisli hastalarda da dikkatli olunmal�d�r. Pazarlama sonras� d�nemde infliximab dahil TNF-blok�r ajanlarla tedavi edilen (tedavi ba�lang�c�nda ya� ≤18) �ocuklar, adolesanlar ve gen� yeti�kinlerde (22 ya��na kadar), �l�mc�l olan maligniteler bildirilmi�tir. Bu seyrek vakalar�n yakla��k yar�s�n� lenfomalar olu�turmu�tur. Di�er vakalar farkl� malignitelerin �e�itli tiplerini temsil etmi� ve genellikle ba����kl���n bask�lanmas�yla ili�kili nadir g�r�len maligniteleri i�ermi�tir. TNF-blok�rler ile tedavi edilen hastalarda malignite geli�imi riski d��lanamaz. �nfliximab dahil TNF-blok�r ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonras� d�nemde hepatosplenik T-h�creli lenfoma (HSTHL) vakalar� bildirilmi�tir. Bu seyrek g�r�len T-h�creli lenfoma tipi �ok agresif bir seyre sahip olup �o�unlukla �l�mc�ld�r. Bu hastalar�n neredeyse t�m� infliximabdan hemen �nce veya infliximab ile e� zamanl� olarak AZA veya 6-MP tedavisi alm��t�r. �nfliximab ile g�r�len vakalar�n b�y�k k�sm� Crohn hastal��� veya �lseratif koliti olan hastalarda ortaya ��km�� ve �o�unlukla adolesan veya gen� yeti�kin erkeklerde bildirilmi�tir. AZA veya 6-MP ile infliximab kombinasyonunun potansiyel riski dikkatle de�erlendirilmelidir. �nfliximab ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-h�creli lenfoma geli�me riski d��lanamaz (bkz. B�l�m 4.8). �nfliximab dahil TNF-blok�r tedavisi uygulanan hastalarda melanoma ve Merkel h�creli karsinoma bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). T�m hastalara, �zellikle de cilt kanseri i�in risk fakt�rlerine sahip hastalara periyodik cilt muayenesi �nerilir. �sve� Ulusal Sa�l�k kay�t sistemlerindeki verilerin kullan�ld��� bir topluma dayal� geriye d�n�k kohort �al��mas�, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kad�nlarda servikal kanser insidans�nda, daha �nce biyolojik ajanlar kullanmam�� hastalara veya 60 ya� �zeri ki�iler dahil, genel pop�lasyona g�re art�� saptam��t�r. 60 ya� �zeri hastalar dahil, infliximab kullanan kad�nlarda , periyodik servikal kanser taramas�na devam edilmelidir. Displazi veya kolon karsinomu i�in artm�� riske sahip (�rne�in, uzun s�redir �lseratif koliti veya primer sklerozan kolanjiti olan hastalar) ya da displazi veya kolon kanseri �yk�s� olan t�m �lseratif kolit hastalar�, tedavi �ncesi veya hastal�klar�n�n seyri boyunca displazi a��s�ndan d�zenli aral�klarla taranmal�d�r. Bu de�erlendirmelerde lokal �nerilere g�re kolonoskopi ve biyopsiler, mutlaka yer almal�d�r. G�ncel veriler infliximab tedavisinin displazi veya kolon kanseri geli�mesi riskini etkiledi�ini g�stermemektedir (bkz. B�l�m 4.8). �nfliximab ile tedavi edilen, yeni tan� konulmu� displazi hastalar�ndaki kanser riskinin artma olas�l��� belirlenmemi� oldu�undan, tedaviye devam edilmesinin riskleri ve faydalar� her hasta i�in bireysel olarak hekim taraf�ndan de�erlendirilmelidir. TNF-blok�rlerinin kullan�m�na ba�l� olarak l�semi-kan kanseri (Akut myeloid l�semi, kronik lenfositik l�semi ve kronik myeloid l�semi) geli�ti�i bildirilmi�tir. Kalp Yetmezli�i �nfliximab hafif derecede kalp yetmezli�i (NYHA-s�n�f I/II) olan hastalarda dikkatle kullan�lmal�d�r. Hastalar yak�ndan takip edilmeli ve yeni kalp yetmezli�i semptomlar� geli�mesi ya da semptomlar�n k�t�le�mesi durumunda infliximab kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.3 ve B�l�m 4.8). Hematolojik reaksiyonlar �nfliximab dahil olmak �zere TNF-blok�rleri alan hastalarda pansitopeni, l�kopeni, n�tropeni ve trombositopeni rapor edilmi�tir. T�m hastalara kan diskrazilerini akla getiren semptom ve i�aretleri fark ettiklerinde (�rn., inat�� ate�, morluklar, kanama, ciltte solukluk) derhal bir hekime ba�vurmalar� s�ylenmelidir. Do�rulanm��, �nemli hematolojik anormallikleri olan hastalarda infliximab tedavisinin kesilmesi d���n�lmelidir. Di�er Artroplasti dahil cerrahi prosed�rler uygulanan hastalarda infliximab tedavisinin g�venlilik deneyimi s�n�rl�d�r. Cerrahi bir prosed�r planlan�rken infliximab�n uzun yar�lanma �mr� dikkate al�nmal�d�r. �nfliximab alan bir hasta cerrahi operasyona ihtiya� duyarsa, hasta enfeksiyonlar y�n�nden yak�ndan izlenmeli ve uygun �nlemler al�nmal�d�r. Crohn hastal��� tedavisine yan�t al�namamas�; cerrahi tedavi gerektiren, fikse fibrotik bir strikt�r varl���na i�aret ediyor olabilir. �nfliximab�n fibrotik strikt�rlere neden oldu�una veya mevcut strikt�rleri k�t�le�tirdi�ine dair kan�t bulunmamaktad�r. �zel pop�lasyonlar Geriyatrik pop�lasyon Ya�l� hastalar (≥65 ya�) 65 ya� alt�ndaki hastalara k�yasla, infliximab ile tedavi edilen 65 ya� ve �zeri hastalarda ciddi enfeksiyonlar�n insidans� daha y�ksek bulunmu�tur. Bu enfeksiyonlar�n baz�lar� �l�mle sonu�lanm��t�r. Ya�l� hastalar tedavi edilirken enfeksiyon riskine �zellikle dikkat edilmelidir (bkz. B�l�m 4.8). Pediyatrik pop�lasyon Enfeksiyonlar Klinik �al��malarda pediyatrik hastalarda enfeksiyonlar yeti�kin hastalara k�yasla daha y�ksek oranda bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). A��lamalar Pediyatrik hastalar�n m�mk�nse infliximab tedavisi ba�lanmadan �nce t�m a��lar�n�n g�ncel a��lama k�lavuzlar�na uygun �ekilde tamamlanmas� tavsiye edilmektedir. �nfliximab kullanan pediyatrik hastalara, e�zamanl� olarak canl� a��lar haricindeki di�er a��lar yap�labilir (bkz. B�l�m 4.5 ve B�l�m 4.6). Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar Pazarlama sonras� d�nemde infliximab dahil TNF-blok�r ajanlarla tedavi edilen (tedavi ba�lang�c�nda ya� ≤18) �ocuklar, adolesanlar ve gen� yeti�kinlerde (22 ya��na kadar), �l�mc�l olan maligniteler bildirilmi�tir. Bu vakalar�n yakla��k yar�s�n� lenfomalar olu�turmu�tur. Di�er vakalar farkl� malignitelerin �e�itli tiplerini temsil etmi� ve genellikle ba����kl���n bask�lanmas�yla ili�kili seyrek g�r�len maligniteleri i�ermi�tir. TNF-blok�rler ile tedavi edilen �ocuk ve adolesanlarda malignite geli�imi riski d��lanamaz. �nfliximab dahil TNF-blok�r ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonras� d�nemde seyrek hepatosplenik T-h�creli lenfoma vakalar� bildirilmi�tir. Bu seyrek g�r�len T-h�creli lenfoma tipi �ok agresif bir seyre sahip olup �o�unlukla �l�mc�ld�r. Bu hastalar�n neredeyse t�m� infliximabdan hemen �nce veya infliximab ile e� zamanl� olarak AZA veya 6-MP tedavisi alm��t�r. �nfliximab ile g�r�len vakalar�n b�y�k k�sm� Crohn hastal��� veya �lseratif koliti olan hastalarda ortaya ��km�� ve �o�unlukla adolesan veya gen� yeti�kin erkeklerde bildirilmi�tir. AZA veya 6-MP ile infliximab kombinasyonunun potansiyel riski dikkatle de�erlendirilmelidir. �nfliximab ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-h�creli lenfoma geli�me riski d��lanamaz (bkz. B�l�m 4.8). Bu t�bbi �r�n her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esas�nda “sodyum i�ermedi�i” kabul edilebilir. Ancak REMS�MA sodyum klor�r 9 mg/ml (%0,9) i�inde seyreltilir. Bu durum kontroll� sodyum diyetinde olan hastalar i�in g�z �n�nde bulundurulmal�d�r (bkz. B�l�m 6.6). 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Hi�bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. Romatoid artrit, ps�riyatik artrit ve Crohn hastalar�nda infliximab�n metotreksat ve di�er imm�nomod�lat�rler ile birlikte kullan�m�n�n, infliximaba kar�� antikor geli�mesini azaltt��� ve infliximab�n plazma konsantrasyonunu artt�rd���na dair kan�tlar vard�r. Fakat serum infliximab ve infliximab antikoru analiz metodundaki baz� s�n�rlamalar nedeniyle sonu�lar kesin de�ildir. Kortikosteroidler infliximab�n farmakokineti�ine klinik olarak anlaml� derecede etki etmiyor g�z�kmektedir. �nfliximab ile ayn� hastal�klar�n tedavisinde kullan�lan di�er biyolojik tedavi ajanlar�yla (anakinra ve abatasept dahil) infliximab�n kombine edilmesi �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.4). Canl� a��lar�n, infliximab tedavisiyle ayn� zamanda uygulanmas� �nerilmez. �nfliximaba rahim i�erisindeyken maruz kalan bebeklere canl� a��lar�n do�umdan en az alt� ay sonra uygulanmas� tavsiye edilir. (bkz. B�l�m 4.4). Terap�tik enfeksiy�z ajanlar�n� infliximab ile e� zamanl� verilmesi �nerilmez (bkz. B�l�m 4.4). 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: B �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/do�um kontrol� (kontrasepsiyon) �ocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kad�nlar tedavi s�resince ve infliximab tedavisinin son dozundan sonra en az 6 ay s�reyle yeterli do�um kontrol� uygulamal�d�r. Gebelik d�nemi �nfliximaba maruz kalan, ileriye d�n�k izlenmi�, sonu�lar� bilinen ve canl� do�um ile sonu�lanan makul say�daki gebeli�in, ilk trimesterde ilaca maruz kalanlar� yakla��k 1100 ki�idir ve yenido�anda malformasyon oran�n�n artt���na i�aret etmemektedir. Kuzey Avrupa'da yap�lan bir g�zlem �al��mas�na g�re, gebelik esnas�nda infliximaba (imm�nomod�lat�rler / kortikosteroidler ile beraber veya olmaks�z�n, 270 gebelik) maruz kalan kad�nlarda, sadece imm�nomod�lat�rler/kortikosteroidlere maruz kalan kad�nlar (6,460 gebelik) ile k�yasland���nda sezaryen riskinde art�� (Olas�l�k Oran�, %95 GA; p-de�eri) (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), erken do�um (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), gebelik haftas�na g�re k���k bebek (2,7,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) ve d���k do�um a��rl��� (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) g�zlenmi�tir. �nfliximaba maruz kalman�n ve/veya altta yatan hastal���n �iddetinin bu sonu�lar�n ortaya ��kmas�ndaki potansiyel etkisi tam olarak bilinmemektedir. TNFα'y� inhibe etmesi nedeniyle, gebelik d�neminde uygulanan infliximab yenido�anda normal imm�n yan�tlar� etkileyebilir. Fare TNFα's�n�n fonksiyonel aktivitesini se�ici olarak inhibe eden bir analog antikor kullan�larak farelerde y�r�t�len bir geli�im toksisitesi �al��mas�nda, anneye y�nelik toksisite, embriyotoksisite veya teratojeniteye dair bir bulgu saptanmam��t�r (bkz. B�l�m 5.3). Mevcut klinik deneyim s�n�rl�d�r. Gebelik d�neminde infliximab yaln�zca �ok gerekli oldu�u hallerde uygulanmal�d�r. �nfliximab plasentadan ge�er ve bebeklerin serumunda do�umdan sonra 6 aya kadar tespit edilmi�tir. �nfliximaba rahim i�erisinde maruz kald�ktan sonra bebekler, �l�mc�l olabilen ciddi dissemine enfeksiyon dahil, artm�� enfeksiyon riski ta��yabilirler. Rahimdeyken infliximaba maruz kalan bebeklere canl� a��lar�n (�rn., BCG a��s�) uygulanmas�, do�umdan en az 6 ay sonras�na kadar �nerilmez (bkz. B�l�m 4.4 ve B�l�m 4.5). Agran�lositoz vakalar� da raporlanm��t�r (bkz. B�l�m 4.8). Laktasyon d�nemi �nfliximab�n anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i ya da bebek emdikten sonra sistemik olarak emilip emilmedi�i bilinmemektedir. �nsan imm�noglobulinlerinin s�te ge�mesi nedeniyle, kad�nlar infliximab tedavisinden sonra en az alt� ay emzirmemelidir. �reme yetene�i/Fertilite �nfliximab�n fertilite ve genel �reme fonksiyonu �zerindeki etkilerine dair sonu�lara ula�mak i�in yeterli klinik �ncesi veriler yoktur (bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler REMS�MA'n�n ara� ve makine kullan�m yetene�i �zerinde hafif bir etkisi olabilir. �nfliximab al�m�n� takiben ba� d�nmesi g�r�lebilir (bkz. B�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti Klinik ara�t�rmalarda en yayg�n rapor edilen istenmeyen ila� reaksiyonu, kontrol hastalar�ndaki %16,5'e k�yasla infliximab ile tedavi edilen hastalar�n %25,3'�nde g�r�len �st solunum yolu enfeksiyonu olmu�tur. �nfliximab i�in rapor edilen TNF-blok�rleri kullan�m�yla ili�kili en ciddi istenmeyen etkiler hepatit B vir�s� reaktivasyonu, konjestif kalp yetmezli�i (KKY), ciddi enfeksiyonlar (sepsis, f�rsat�� enfeksiyonlar ve t�berk�loz dahil), serum hastal��� (gecikmi� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�), hematolojik reaksiyonlar, sistemik lupus eritematozus/lupus benzeri sendrom, demiyelinizan bozukluklar, hepatobiliyer olaylar, lenfoma, hepatosplenik T- h�creli lenfoma, l�semi, Merkel h�cre karsinomu, melanom, pediyatrik malignite, sarkoidoz/sarkoid-benzeri reaksiyon, intestinal veya perianal apse (Crohn hastal���nda) ve ciddi inf�zyon reaksiyonlar�n� i�erir (bkz. B�l�m 4.4). Tablo 1'de klinik �al��malarda ayr�ca pazarlama sonras� deneyimlerde bildirilen ve baz�lar� �l�mle sonu�lanm�� olan advers reaksiyonlar listelenmektedir. Sistem organ s�n�flar� alt�nda advers ila� reaksiyonlar�, s�kl�k ba�l�klar�na g�re ��yle g�sterilmektedir: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (1/100 ile 1/10 aras�nda); yayg�n olmayan (1/1,000 ile 1/100 aras�nda), seyrek (1/10,000 ile 1/1,000 aras�nda); �ok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her s�kl�k grubunda yer alan istenmeyen etkiler; ciddiyet derecesi en fazla olandan en az olana do�ru s�ralanm��t�r. Tablo 1 Klinik �al��malarda ve Pazarlama Sonras� Deneyimlerde �stenmeyen Etkiler Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar �ok yayg�n: Viral enfeksiyon (�rn. influenza, herpes vir�s enfeksiyonu) Yayg�n: Bakteriyel enfeksiyonlar (�rn. sepsis, sel�lit, apse) Yayg�n olmayan: T�berk�loz, fungal enfeksiyon (�rn. kandidiyaz, onikomikoz) Seyrek: Menenjit, f�rsat�� enfeksiyonlar (�rn. invazif fungal enfeksiyonlar [pn�mositoz, histoplazmoz, aspergilloz, koksidioidomikoz, kriptokokkoz, blastomikoz], bakteriyel enfeksiyonlar [atipik mikobakteriyel, listeriyoz, salmonelloz] ve viral enfeksiyonlar [sitomegalovir�s]), parazitik enfeksiyonlar, hepatit B reaktivasyonu Bilinmiyor A��ya ba�l� yeni geli�en enfeksiyon (infliximaba rahim i�inde maruz kal�mdan sonra)* �yi huylu, k�t� huylu ve tan�mlanmam�� neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak �zere) Seyrek: Lenfoma, non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin hastal���, l�semi, melanom, servikal kanser Bilinmiyor: Hepatosplenik T-h�creli lenfoma (esasen Crohn hastal��� ve �lseratif koliti olan adolesanlarda ve gen� yeti�kin erkeklerde), Merkel h�creli karsinom, Kaposi sarkomu Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n: N�tropeni, l�kopeni, anemi, lenfadenopati Yayg�n olmayan: Trombositopeni, lenfopeni, lenfositoz Seyrek: Agran�lositoz (infliximaba rahim i�indeyken maruz kalan bebekler dahil), trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, hemolitik anemi, idiyopatik trombositopenik purpura Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n: Alerjik respiratuvar semptom Yayg�n olmayan: Anafilaktik reaksiyonlar, lupus benzeri sendrom, serum hastal��� veya serum hastal��� benzeri reaksiyon Seyrek: Anafilaktik �ok, vask�lit, sarkoid-benzeri reaksiyon Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n: Depresyon, uykusuzluk Yayg�n olmayan: Amnezi, ajitasyon, konf�zyon, uyku hali, sinirlilik Seyrek: Apati Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Ba� a�r�s� Yayg�n: Vertigo, ba� d�nmesi, hipoestezi, parestezi Yayg�n olmayan: N�bet, n�ropati Seyrek: Transvers miyelit, merkezi sinir sistemi demiyelinizan bozukluklar� (multipl skleroz benzeri hastal�k ve optik n�rit), periferik demiyelinizan bozukluklar (�rn. Guillain-Barré sendromu, kronik enflamatuvar demiyelinizan polin�ropati ve multifokal motor n�ropati) G�z hastal�klar� Yayg�n: Konjunktivit Yayg�n olmayan: Keratit, periorbital �dem, arpac�k Seyrek: Endoftalmit Bilinmiyor: �nf�zyon s�ras�nda veya inf�zyonu izleyen iki saat i�erisinde ortaya ��kan, ge�ici g�rme kayb� Kardiyak hastal�klar Yayg�n: Ta�ikardi, �arp�nt� Yayg�n olmayan: Kalp yetmezli�inin yeni ba�lamas� veya �iddetlenmesi, aritmi, senkop, bradikardi Seyrek: Siyanoz, perikardiyal ef�zyon Bilinmiyor: Miyokard iskemisi/miyokard enfarkt�s� Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Hipotansiyon, hipertansiyon, ekimoz, s�cak basmas�, y�zde k�zarma Yayg�n olmayan: Periferik iskemi, tromboflebit, hematom Seyrek: Dola��m yetmezli�i, pete�i, vazospazm Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar �ok yayg�n: �st solunum yolu enfeksiyonu, sin�zit Yayg�n: Alt solunum yolu enfeksiyonu (�rn. bron�it, pn�moni), dispne, burun kanamas� Yayg�n olmayan: Pulmoner �dem, bronkospazm, pl�rezi, pl�ral ef�zyon Seyrek: �nterstisyel akci�er hastal��� (h�zla ilerleyen hastal�k, akci�er fibrosisi ve pn�monit dahil) Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Kar�n a�r�s�, bulant� Yayg�n: Gastrointestinal kanama, diyare, dispepsi, gastro�zofageal refl�, kab�zl�k Yayg�n olmayan: Ba��rsak delinmesi, ba��rsak stenozu, divertik�lit, pankreatit, �eilit Hepato-bilier hastal�klar� Yayg�n: Anormal hepatik fonksiyon, transaminazlarda y�kselme Yayg�n olmayan: Hepatit, hepatosell�ler hasar, kolesistit Seyrek: Otoimm�n hepatit, sar�l�k Bilinmiyor: Karaci�er yetmezli�i Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n: P�st�ler ps�riyazis (esasen avu� i�i ve ayak tabanlar�) dahil yeni ba�layan veya k�t�le�en ps�riyazis, �rtiker, d�k�nt�, ka��nt�, hiperhidroz, deri kurulu�u, fungal dermatit, egzema, alopesi Yayg�n olmayan: B�ll�z er�psiyon, sebore, rozasea, deri papillomu, hiperkeratoz, anormal deri pigmentasyonu Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu, eritem multiforme, f�ronk�loz, lineer IgA b�ll�z dermatozu (LABD), likenoid reaksiyonlar, Akut generalize ekzantemat�z p�st�lozis (AGEP) Bilinmiyor: Dermatomiyozit semptomlar�nda k�t�le�me Kas iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n: Artralji, miyalji, s�rt a�r�s� B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: �drar yolu enfeksiyonu Yayg�n olmayan: Piyelonefrit �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n olmayan: Vajinit Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n: �nf�zyona ba�l� reaksiyon, a�r� Yayg�n: G���s a�r�s�, yorgunluk, ate�, enjeksiyon yerinde reaksiyon, ���me, �dem Yayg�n olmayan: �yile�me bozuklu�u Seyrek: Gran�lomat�z lezyon Laboratuvar bulgular� Yayg�n olmayan: Otoantikor pozitifli�i Seyrek: Anormal kompleman fakt�r� * bovin t�berk�lozu (dissemine BCG enfeksiyonu) dahil, bkz. B�l�m 4.4 �nf�zyona ba�l� reaksiyonlar Klinik �al��malarda inf�zyona ba�l� reaksiyon; inf�zyon s�ras�nda veya inf�zyondan sonraki 1saat i�inde meydana gelen herhangi bir istenmeyen olay olarak tan�mlanm��t�r. Faz 3 klinik �al��malarda, plasebo verilen hastalarda %5 olmak �zere; infliximab verilen hastalar�n %18'inde inf�zyona ba�l� reaksiyon meydana gelmi�tir. Genel olarak, e� zamanl� imm�nomod�lat�rlerle birlikte infliximab alan hastalara k�yasla, infliximab monoterapisi uygulanan hastalarda daha y�ksek oranda hasta inf�zyonla ilgili bir reaksiyon ya�am��t�r. Hastalar�n yakla��k %3'�nde inf�zyona ba�l� reaksiyonlar nedeniyle tedaviye devam edilmemi� ve b�t�n hastalar, ila� tedavisi ile ya da ila� tedavisi uygulanmadan iyile�mi�lerdir. 6. haftaya kadar s�ren ind�ksiyon d�neminde inf�zyon reaksiyonu ya�ayan, infliximab ile tedavi edilen hastalar�n %27'si, 7. hafta ile 54. hafta aras�ndaki idame d�neminde bir inf�zyon reaksiyonu ya�am��t�r. �nd�ksiyon d�neminde inf�zyon reaksiyonu ya�amayan hastalar�n %9'u idame d�neminde bir inf�zyon reaksiyonu ya�am��t�r. Romatoid artritli hastalarda y�r�t�len bir �al��mada (ASPIRE), ilk 3 inf�zyon i�in inf�zyonlar 2 saat boyunca uygulanm��t�r. Ciddi inf�zyon reaksiyonlar� ya�amayan hastalarda sonraki inf�zyonlar�n s�resi en az 40 dakikaya d���r�lm��t�r. Bu �al��mada hastalar�n %66's� (686/1040) en az bir kez 90 dakika ya da daha k�sa s�ren inf�zyon alm�� ve %44'� (454/1040) en az bir kez 60 dakika veya daha k�sa s�ren bir inf�zyon alm��t�r. En az bir kez k�salt�lm�� inf�zyon uygulanan infliximab grubunda, ciddi inf�zyon reaksiyonlar� hastalar�n %0,4'�nde, inf�zyona ba�l� reaksiyonlar ise hastalar�n %15'inde olu�mu�tur. Crohn hastal��� olan hastalarda y�r�t�len bir �al��mada (SONIC), infliximab monoterapisi alan hastalar�n %16,6's�nda (27/163), AZA ile kombinasyon halinde infliximab alan hastalar�n %5'inde (9/179) ve AZA monoterapisi alan hastalar�n %5,6's�nda (9/161) inf�zyonla ili�kili reaksiyonlar ortaya ��km��t�r. �nfliximab monoterapisi uygulanan bir hastada bir ciddi inf�zyon reaksiyonu (<%1) ortaya ��km��t�r. Pazarlama sonras� deneyimlerde, infliximab uygulanmas� ile ili�kili olarak; laringeal/ faringeal �dem ve ciddi bronkospazm gibi anafilaksi benzeri reaksiyonlar ve n�bet vakalar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). �nfliximab inf�zyonu s�ras�nda veya inf�zyonu izleyen iki saat i�erisinde geli�en ge�ici g�rme kayb� bildirilmi�tir. �nfliximab�n inf�zyonu ile, baz�lar� temporalle de ili�kili olan miyokard iskemisi/enfarkt�s� ve aritmi vakalar� da (baz�lar� �l�mle sonu�lanan) bildirilmi�tir. �nfliximab�n yeniden uygulamas�ndan sonra inf�zyon reaksiyonlar� Hastal�k alevlenmesinin ard�ndan infliximab ind�ksiyon rejimi (0., 2., 6. ve 14. haftalarda maksimum d�rt inf�zyon) ile yeniden tedaviye kar�� uzun s�reli idame tedavisinin etkilili�ini ve g�venlili�ini de�erlendirmek i�in, orta derecede veya �iddetli ps�riyazisli hastalarda y�r�t�lmek �zere bir klinik �al��ma tasarlanm��t�r. Hastalara e� zamanl� imm�nosupresan tedavi uygulanmam��t�r. �dame tedavisinde <%1'e (1/222) kar��, yeniden tedavi kolundaki hastalar�n %4'� (8/219) ciddi bir inf�zyon reaksiyonu ya�am��t�r. Ciddi inf�zyon reaksiyonlar�n�n �o�u 2. haftadaki ikinci inf�zyon s�ras�nda ortaya ��km��t�r. Son idame dozu ile ilk yeniden ind�ksiyon dozu aras�ndaki s�re 35-231 g�n aras�nda de�i�mi�tir. Semptomlar dispne, �rtiker, y�zde �dem ve hipotansiyonu i�erir, ancak bunlarla s�n�rl� de�ildir. T�m vakalarda infliximab tedavisi kesilmi� ve/veya ba�ka tedaviler uygulanm��t�r; sonu�ta belirti ve semptomlar tamamen d�zelmi�tir. Gecikmi� a��r� duyarl�l�k Klinik �al��malarda gecikmi� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� yayg�n de�ildir ve infliximab al�nmayan 1 y�ldan daha k�sa s�rede olu�mu�tur. Ps�riyazis �al��malar�nda, tedavinin erken d�neminde gecikmi� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� g�r�lm�� ve ate� ve/veya d�k�nt� ile birlikte miyalji ve/veya artralji, baz� hastalarda ise ka��nt�, y�zde, elde veya dilde �dem, disfaji, �rtiker, bo�az a�r�s� ve ba� a�r�s� g�zlenmi�tir. �nfliximaba bir y�ldan daha uzun s�re ara verilmesinden sonra gecikmi� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�n�n insidans�na dair veriler yetersizdir ancak klinik �al��malar�n s�n�rl� verileri infliximabs�z d�nemin uzamas�yla gecikmi� a��r� duyarl�l�k riskinde art��� ortaya koymaktad�r (bkz. B�l�m 4.4). Crohn hastal��� olan hastalarda tekrarl� inf�zyonlar� i�eren 1 y�ll�k bir klinik �al��mada (ACCENT I �al��mas�) serum hastal���na benzer reaksiyonlar�n insidans� %2,4 bulunmu�tur. �mm�nojenite �nfliximaba kar�� antikor geli�tiren hastalarda, inf�zyona ba�l� reaksiyonlar�n geli�me olas�l��� daha fazlayd� (yakla��k 2-3 kat). Birlikte imm�nosupresan ila�lar�n kullan�m� ile inf�zyona ba�l� reaksiyon s�kl��� azalm��t�r. 1-20 mg/kg aral���nda de�i�en tekli ve �oklu infliximab dozlar�n�n kullan�ld��� klinik �al��malarda, herhangi bir imm�nosupresan tedavi alan hastalar�n %14'�nde ve imm�nosupresan tedavi almayan hastalar�n %24'�nde infliximaba kar�� antikorlar saptanm��t�r. Metotreksat ile birlikte �nerilen tekrarl� tedavi doz rejimlerini alan romatoid artrit hastalar�ndan %8'inde infliximaba kar�� antikor geli�tirmi�tir. Metotreksat ile birlikte veya metotreksats�z 5 mg/kg alan ps�riyatik artrit hastalar�n�n toplam %15'inde antikorlar g�r�lm��t�r (ba�lang��ta metotreksat alan hastalar�n %4'�nde ve ba�lang��ta metotreksat almayan hastalar�n %26's�nda antikorlar geli�mi�tir). �dame tedavisi alan Crohn hastalar�nda, infliximaba kar�� antikorlar imm�nosupresan ila�lar alan hastalar�n toplam %3,3'�nde ve bu tip ila�lar almayanlar�n %13,3'�nde geli�mi�tir. Antikor insidans� epizodik tedavi uygulanan hastalarda 2-3 kat daha y�ksek bulunmu�tur. Metodlar�n s�n�rlamalar� nedeniyle, negatif bir test, infliximaba kar�� antikorlar�n varl���n� d��layamam��t�r. �nfliximaba kar�� y�ksek titrelerde antikorlar geli�en baz� hastalarda etkinlik azalmas�na dair bulgular saptanm��t�r. E� zamanl� imm�n mod�lat�rlerin yoklu�unda idame tedavisi olarak infliximab ile tedavi edilen ps�riyatik hastalar�n yakla��k %28'inde infliximaba kar�� antikorlar geli�tirmi�tir (bkz. B�l�m 4.4 – “�nf�zyon reaksiyonlar� ve hipersensitivite”). Enfeksiyonlar �nfliximab alan hastalarda, t�berk�loz, sepsis ve pn�moni dahil olmak �zere bakteriyel enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar ve di�er f�rsat�� enfeksiyonlar g�zlenmi�tir. Bu enfeksiyonlardan baz�lar� �l�mle sonu�lanm��t�r. %5'den y�ksek mortalite oran�yla en s�k rapor edilen f�rsat�� enfeksiyonlar aras�nda pn�mosistoz, kandidiyaz, listeriyoz ve aspergilloz yer alm��t�r (bkz. B�l�m 4.4). Klinik �al��malarda plaseboyla tedavi edilen hastalar�n %25'ine k�yasla, infliximab verilen hastalar�n %36's� enfeksiyonlar i�in tedavi alm��t�r. Romatoid artrit klinik �al��malar�nda, pn�moni dahil olmak �zere a��r enfeksiyonlar�n insidans�, �zellikle 6 mg/kg ve �zeri dozlarda, infliximab ve metotreksat alan hastalarda yaln�zca metotreksat alan hastalarla k�yasland���nda daha y�ksektir (bkz. B�l�m 4.4). Pazarlama sonras� bildirilen spontan raporlarda enfeksiyonlar en yayg�n ciddi advers reaksiyondur. Bu vakalardan baz�lar� �l�mle sonu�lanm��t�r. Bildirilen �l�mlerin yakla��k %50'si enfeksiyona ba�l�d�r. Baz�lar� �l�mc�l olmak �zere, miliyer t�berk�loz ve ekstrapulmoner lokasyonlu t�berk�loz dahil, t�berk�loz vakalar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar 5780 hastan�n tedavi edildi�i (5494 hasta y�l�n� temsil eder) infliximab klinik �al��malar�nda 5 lenfoma vakas� ve 26 lenfoma d��� malignite vakas� saptanm��t�r; buna kar��l�k 941 hasta y�l�n� temsil eden, plaseboyla tedavi edilen 1600 hastada hi� lenfoma vakas� bildirilmemi� ve 1 lenfoma d��� malignite bildirilmi�tir. �nfliximab ile y�r�t�len klinik �al��malar�n 5 y�la kadar uzun s�reli g�venlilik takibinde (6234 hasta y�l�n� (3210 hasta) temsil eder) 5 lenfoma vakas� ve 38 lenfoma d��� malignite bildirilmi�tir. Pazarlama sonras� d�nemde de lenfoma dahil olmak �zere malignite vakalar� rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Orta derecede veya �iddetli KOAH'� olan, �nceden veya halen sigara kullanan hastalarda yap�lan klinik bir ara�t�rmada, 157 yeti�kin hasta romatoid artrit ve Crohn hastal���nda kullan�lan dozlara benzer dozlarda infliximab ile tedavi edilmi�tir. Bu hastalar�n 9'unda (1 lenfoma dahil) maligniteler geli�mi�tir. Medyan takip s�resi 0,8 y�ld�r (insidans %5,7 [%95 GA %2,65-%10,6]. 77 kontrol hastas�nda bir malignite bildirilmi�tir (medyan takip s�resi 0,8 y�l; insidans %1,3 [%95 GA %0,03-%7,0]. Malignitelerin b�y�k k�sm� akci�erde veya ba� ve boyunda geli�mi�tir. Topluma dayal� bir geriye d�n�k kohort �al��mas�, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kad�nlarda servikal kanser insidans�nda, daha �nce biyolojik ajanlar kullanmam�� hastalara veya 60 ya� �zeri ki�iler dahil genel pop�lasyona g�re art�� saptam��t�r (bkz. B�l�m 4.4). Ayr�ca, infliximab ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonras� d�nemde hepatosplenik T h�creli lenfoma vakalar� bildirilmi� ve bu vakalar�n b�y�k k�sm� Crohn ve �lseratif kolit hastalar�nda g�r�lm��t�r. Bu hastalar�n �o�u adolesan veya gen� yeti�kin erkeklerdir (bkz. B�l�m 4.4). KalpYetmezli�i �nfliximab� konjestif kalp yetmezli�inde (KKY) de�erlendirmeyi ama�layan bir Faz II �al��mada, infliximab ile tedavi edilen hastalarda, �zellikle 10 mg/kg gibi (yani onayl� maksimum dozun iki kat�) y�ksek dozla tedavi edilenlerde kalp yetmezli�inin k�t�le�mesine ba�l� daha y�ksek mortalite insidans� g�zlenmi�tir. Bu �al��mada NYHA S�n�f III-IV KKY (sol ejeksiyon fraksiyonu %35 veya daha d���k) olan 150 hasta 6 hafta s�reyle infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg veya plasebonun 3 inf�zyonuyla tedavi edilmi�tir. 38. haftada plasebo verilen 49 hastadan 1'i ve infliximab verilen 101 hastadan 9'u (2'si 5 mg/kg kullanan ve 7'si 10 mg/kg kullanan) �lm��t�r. Pazarlama sonras� d�nemde infliximab alan hastalarda tespit edilebilir a��rla�t�r�c� fakt�rler yoklu�unda ve varl���nda kalp yetmezli�inde k�t�le�me raporlar� al�nm��t�r. Ayr�ca, �nceden bilinen kardiyovask�ler hastal��� bulunmayan hastalardaki kalp yetmezli�i dahil yeni te�his edilen kalp yetmezli�i raporlar� pazarlama sonras� d�nemde bildirilmi�tir. Bu hastalar�n baz�lar� 50 ya��n alt�ndad�r. Hepatobiliyer Olaylar Klinik �al��malarda infliximab alan hastalarda a��r karaci�er hasar�na progresyon olmaks�z�n ALT ve AST d�zeylerinde hafif veya orta d�zeyde y�kselmeler g�zlenmi�tir. ALT‘de ≥ 5 x ULN (normalin �st limiti) art��� g�zlenmi�tir (bkz. Tablo 2). Hem monoterapi �eklinde hem de di�er imm�nosupresif ajanlarla kombine olarak infliximab verilen hastalarda aminotransferazlar�n d�zeylerinde y�kselmeler (AST'ye g�re ALT'de daha s�k) kontrollere g�re daha y�ksek oranda g�r�lm��t�r. Aminotransferaz anormalliklerinin �o�u ge�ici olmu� ancak az say�da hastada uzun s�reli y�kselmeler g�r�lm��t�r. Genel olarak, ALT ve AST d�zeylerinde y�kselme g�r�len hastalar asemptomatikti ve anormallikler, infliximab tedavisine devam edildi�inde, tedaviye ara verildi�inde veya birlikte uygulanan tedavi de�i�tirildi�inde azalm�� veya d�zelmi�tir. Pazarlama sonras� takipte, infliximab alan hastalarda, baz�lar� otoimm�n hepatit karakteri sergileyen sar�l�k ve hepatit vakalar� rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Tablo 2: Klinik �al��malarda artm�� ALT aktivitesi g�steren hastalar�n oran� Endikasyon Hasta say�s� Medyan takip s�resi (hafta) ≥3 x ULN ≥5 x ULN plasebo infliximab plasebo infliximab plasebo infliximab plasebo infliximab Romatoid artrit 375 1,087 58,1 58,3 %3,2 %3,9 %0,8 %0,9 Crohn hastal��� 324 1,034 53,7 54,0 %2,2 %4,9 %0,0 %1,5 Pediyatrik Crohn hastal��� Mevcut de�il 139 Mevcut de�il 53,0 Mevcut de�il %4,4 Mevcut de�il %1,5 �lseratif kolit 242 482 30,1 30,8 %1,2 %2,5 %0,4 %0,6 Pediyatrik �lseratif kolit Mevcut de�il 60 Mevcut de�il 49,4 Mevcut de�il %6,7 Mevcut de�il %1,7 Ankilozan spondilit 76 275 24,1 101,9 %0,0 %9,5 %0,0 %3,6 Ps�riyatik artrit 98 191 18,1 39,1 %0,0 %6,8 %0,0 %2,1 Plak ps�riyazis 281 1,175 16,1 50,1 %0,4 %7,7 %0,0 %3,4 Plasebo hastalar� metotreksat alm��, infliximab hastalar� ise hem infliximab hem de metotreksat alm��t�r. Medyan takip s�resi tedavi edilen hastalar baz�nda de�erlendirilir. 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Doz a��m� vakas� bildirilmemi�tir. Toksik etkiler g�r�lmeksizin, 20 mg/kg'a kadar tekli dozlar uygulanm��t�r. �nf�zyon ��zeltisini spesifik endikasyonlar i�in tavsiye edilen inf�zyon zaman�ndan (bkz. B�l�m 4.2) az olmayan bir s�re boyunca uygulay�n�z. Sadece i�inde steril, non-pirojen, protein ba�lay�c� �zelli�i d���k bir filtresi bulunan (por �ap� 1,2 mikrometre ya da daha k���k) inf�zyon setlerini kullan�n�z. ��erisinde koruyucu madde bulunmad��� i�in, inf�zyon ��zeltisi uygulamas� m�mk�n oldu�unca �abuk ve haz�rlama ve seyreltme i�leminden sonraki 3 saat i�erisinde yap�lmal�d�r. Hemen kullan�lmazsa, kullan�mdaki saklama s�releri ve kullan�m �ncesi �artlar kullan�c�n�n sorumlulu�undad�r ve e�er suland�rma/seyreltme kontroll� ve valide edilmi� aseptik �artlarda ger�ekle�mediyse, normal �artlarda 2ºC - 8ºC'de 24 saatten uzun olmamal�d�r (bkz. B�l�m 6.3). �nf�zyon ��zeltisinin kullan�lmadan kalan herhangi bir b�l�m�n� tekrar kullan�lmak �zere saklamay�n�z. Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada ba�lar. Erken safhalarda bu tabakada s�n�rl� kal�r ve h�cre i�indeki karsinom olarak nitelendirilir. A��r� Alkol Kullan�m�, Alkolizm Alkol ba��ml�l���, alkol kullan�m� ve alkol sorunlar� aras�ndaki fark� a��klamak g��t�r. �rne�in, ge�mi�te alkol kullanm�� olan bir kimsenin mutlaka alkol ba��ml�s� olmas� gerekmez.